Farmacología Clínica - Tema 22: Farmacoterapia del Cáncer de Mama PDF

FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS TEMA 22 El cáncer de mama es el cáncer más común en términos generales, pero no ocupa la primera posición en número de muertes. En cuanto a su etiología, podemos distinguir como destacados los siguientes FACT...

FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS TEMA 22 El cáncer de mama es el cáncer más común en términos generales, pero no ocupa la primera posición en número de muertes. En cuanto a su etiología, podemos distinguir como destacados los siguientes FACTORES DE RIESGO: - El SEXO, es sin duda, el más determinante: una de cada 8 mujeres lo padecerá a lo largo de su vida, y menos del 1% de casos ocurren en hombres. - La EDAD, es también importante, con un riesgo de incidencia de 1,9% antes de los 50 años y del 6,7% por encima de los 70. La edad media ronda los 60 años. - Lo anterior imbrica con el GRADO DE EXPOSICIÓN HORMONAL: es más frecuente en menarquia temprana, menopausia tardía, mujeres nulíparas o en primeros partos a edad avanzada. Se ha llegado a relacionar con el uso de la terapia hormonal sustitutiva, pero no con el de anticonceptivos orales. - Pesan considerablemente los FACTORES GENÉTICOS: el padecer un tumor de mama incrementa el riesgo de desarrollar otro contralateral, y si existe historia familiar de primer grado el riesgo se triplica. Detrás de todo ello estarían genes como BRCA1, BRCA2, p53 o PTEN. - Ciertos FACTORES HIGIÉNICO-DIETÉTICOS como exceso de grasas y alcohol los cuales serían perjudiciales y los fitoestrógenos que serían beneficiosos (la supuesta “cara de la dieta”). El exceso de peso y falta de ejercicio también estarían relacionados. Los ESFUERZOS PREVENTIVOS se centran en dos tareas fundamentales: La identificación temprana de los casos mediante el autoexamen de mama a partir de los 25 años (aunque se aconseja adelantar la edad a los 18 años si hay muchos factores de riesgo) y mamografías anuales o bianuales a partir de los 40 años y hasta cumplir los 70. La corrección de los factores de riesgo modificables. El ofrecimiento de medidas drásticas como mastectomía bilateral en mujeres con factores de riesgo no modificables. 1 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Además de en los hallazgos casuales, el diagnóstico se asienta en el examen físico y el estudio radiológico de la paciente. Una vez establecido el diagnóstico, interesa conocer el tipo histológico (la mayoría son adenocarcinomas, el 75% ductales, 5-10% lobulares y 15-20% de otros tipos como mucinosos). La valoración molecular del tumor, además, permite orientar el tratamiento y obtener información sobre el pronóstico. EXAMEN SEGURO* La estadificación según el sistema TNM es el principal indicador situacional y determina el contexto de tratamiento a seguir. 2 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Los objetivos del tratamiento individualizado del BRC son: 1. La curación de la paciente en las fases tempranas de la enfermedad, algo a lo que principalmente contribuye la resección del tumor. 2. En fases avanzadas, se intenta la reversión al estadio I o II para que el objetivo continúe siendo la cura. 3. En pacientes metastásicas, la idea es la de cronificar la enfermedad, paliando los efectos de la patología y mejorando la calidad de vida. 4. En el peor de los casos, se garantizarán las medidas paliativas y de confort a la paciente. El abordaje terapéutico de los tumores en estadio I y II presenta las siguientes FACCIONES: TERAPIA LOCORREGIONAL QUIMIOTERAPIA TERAPIA ANTIHER2 TERAPIA ENDOCRINA ➔ TERAPIA LOCORREGIONAL Aunque la mastectomía se ha considerado durante el último medio siglo como el gold standard, actualmente se tiende a la lumpectomía, bultectomía o tumorectomía (escindir el tumor solamente), una opción más cosmética que conserva la mayor parte de la mama sin disminuir la supervivencia global. Al practicar la lumpectomía hay que tener en cuenta: - Si el tamaño del tumor fue muy grande (diámetro ≥ 5 cm), se han objetivado positividad en ≥ 4 nodos axilares ipsilaterales o cuando existen márgenes positivos o muy cerrados está indicada la radioterapia a renglón seguido de la cirugía y, si la hubiera, de la quimioterapia. - Si estando indicada la radioterapia no puede aplicarse, se puede valorar la disección nodal o la mastectomía. La disección nodal tiene muchos riesgos. 3 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS Si tenemos un tumor hormono-positivo, se analiza HER2: - Si HER2 es positivo tenemos como opciones de tratamiento quimioterapia, terapia antiHER2 y terapia endocrina. - Si HER2 es negativo se reducen las opciones de tratamiento a terapia endocrina con o sin quimioterapia. Si tenemos un tumor donde no hay positividad para receptores hormonales, analizamos también HER2: - Si HER2 es positivo podemos pautar quimioterapia y terapia antiHER2. - Si HER2 es negativo, estaríamos ante un tumor triple negativo y la única opción terapéutica es la quimioterapia. Este esquema dice cómo tratar en estadios precoces en función de los tamaños tumorales. HAY QUE APRENDÉRSELA DE MEMORIA, DICE QUE ES PREGUNTABLE* ➔ QUIMIOTERAPIA La quimioterapia adyuvante complementa la intención curativa de la terapia locorregional, erradicando las micrometástasis que pudieran existir. El beneficio es, no obstante, marginal (10-15% de beneficio). Se recomienda en pacientes a las que se ha extraído un tumor relativamente grande (diámetro ≥ 1 cm) y en positividad nodal. Se inicia en las primeras tres semanas tras las cirugía, y sus esquemas comprenden 4-6 ciclos en un promedio de 6 meses. En las fases más tempranas la opción neoadyuvante es opcional, y puede utilizarse para facilitar una tumorectomía y, de paso, estudiar la futura reacción del tumor a la adyuvancia. No hay más beneficios, no impacta en la supervivencia general ni en la supervivencia libre de progresión. 4 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS EN LAS DIAPOSITIVAS APARECE UN CÓDIGO DE COLORES, ANTRACICLINAS DE ROJO, ALQUILANTES DE AZUL, ANTIMETABOLITOS DE MORADO - ESE ES EL MOTIVO POR EL QUE APARECEN SUBRAYADOS, PARA RELACIONARLOS CON LOS COLORES QUE APARECEN EN EL TEMA 20. Las ANTRACICLINAS son el fármaco de preferencia en todos los estadios que se utilice quimioterapia, normalmente acompañadas de taxanos (inhibidores de microtúbulos) en regímenes dose dense que son intento de aplicar la máxima dosis dentro de los periodos de 3 semanas establecidos. Su principal efecto adverso es su CARDIOTOXICIDAD (IMPORTANTE) por ROS lesivos para el miocardio, inducen FEVI baja e insuficiencia cardiaca. Tan importante es este efecto que la dosis administrada no puede superar de por vida un umbral acumulado (de 550 mg/m2 para doxorrubicina). Además son vesicantes* y tiñen de rojo la orina. *NOTA. Un fármaco es vesicante cuando al escaparse de la vía de administración y repartirse por el tejido subcutáneo provoca ulceración y necrosis que puede llegar a pérdida de tejidos. Sin embargo, un fármaco es irritante si provoca molestias pero no ulceración ni necrosis. Existen formas liposomales, ligeramente menos cardiotóxicas y que solo resultan irritantes (ni ulceración ni necrosis). Otras van, además, pegiladas (mayor vida media → mayor AUC, es decir ayudan a conseguir mayor área bajo la curva, mayor exposición de la paciente al fármaco). Están indicadas en pacientes con otros factores de riesgo cardiovasculares. Ciertos alquilantes como la CICLOFOSFAMIDA forman parte de los esquemas principales por ejemplo AC-P que es adriamicina (A) que es doxorrubicina, ciclofosfamida (C) y paclitaxel (P) pero ya no constituyen el principal fármaco en ellos (CMF o TC → alternativas). Ocasionan los problemas clásicos de la quimioterapia (pérdida de cabello, mucositis), además de mielosupresión y su particular cistitis hemorrágica. NOTA: CMF es ciclofosfamida, metotrexato y 5-FU. TC es docetaxel y ciclofosfamida. Los ANTIMETABOLITOS como 5-FU son alternativas en contraindicación a taxanos (FAC, FEC). Capecitabina, su profármaco oral, y gemcitabina es útil para pacientes que han fracasado previamente a antraciclinas y taxanos. Y lo mismo podemos decir de vinorelbina. NOTA: FAC es fluorouracilo, adriamicina y ciclofosfamida y FEC es fluororacilo, epirrubicina y ciclofosfamida. 5 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS ➔ TERAPIA ANTIHER2 En pacientes HER2+ (15-20%) con tumores de diámetro > 1 cm o en positividad nodal se emplea TRASTUZUMAB (anticuerpo monoclonal antiHER2), dosis de 8 mg/kg la primera vez y luego 6 mg/kg IV o 600 mg vía subcutánea cada 21 días durante un año y se garantiza que la exposición es suficiente. Por su cardiotoxicidad no debe utilizarse con antraciclinas: en este subgrupo de pacientes se emplea el esquema THC (taxol, herceptin que es marca comercial de trastuzumab y ciclofosfamida) con docetaxel (75 mg/m2) y carboplatino (dosis para AUC 5-6) durante 6 ciclos. El uso de dobles bloqueos HER2 con trastuzumab y pertuzumab es controvertido a esta altura y no tiene financiación. Se admite la prolongación con lapatinib o neratinib (+1 año tras trastuzumab). ➔ TERAPIA ENDOCRINA Los receptores de estrógenos (ER) y progesterona (PR) se expresan en el 50-70% de las pacientes. Las terapias hormonales son de gran ayuda con que uno de los dos resulte positivo. IMPORTANTE DIFERENCIAR ENTRE PREMENOPÁUSICA Y POSTMENOPÁUSICA En pacientes PREMENOPÁUSICAS procede la SUPRESIÓN OVÁRICA para evitar que la propia carga hormonal acabe estimulando el crecimiento del tumor o por provocar recaídas. Agonistas de LHRH (goserelina, leuprolida) causan, por exceso de activación, la retirada de estos receptores de la hipófisis, liberando ésta menos LH y por ende produciendo menos estrógenos en el ovario. Esta terapia es REVERSIBLE. SERM (Moduladores Selectivos de Receptores de Estrógenos): tamoxifeno 20 mg una vez al día vía oral durante 5 años. Reducen directamente la actividad de los estrógenos sobre el tejido tumoral. Son antagonistas de la función de estrógenos en la mama, PERO agonistas en: ○ Útero y ovarios: pueden inducir cáncer. Esto explica por qué no se utilizan tanto. ○ Hueso: se ha visto que causa fracturas de cadera aunque se ha visto también que puede ayudar a mejorar la osteoporosis. ○ Sistema cardiovascular creando un efecto de mejora del perfil lipídico. 6 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS SU DIAPOSITIVA: Antagonizan la acción de los estrógenos en la mama y la estimulan en útero (mayor riesgo de cáncer de ovario y útero), hueso (incrementan el riesgo de fracturas + tumoral flare al inicio, con hipercalcemia señal de buen pronóstico). Recordar que actúa a través de endoxifeno, al que se activa por el 2D6. Raloxifeno evita los efectos adversos a nivel uterino pero los resultados son mucho peores. Recordar que todos estos fármacos provocan los efectos habituales de la menopausia (pérdida de lívido, sofocos) Una opción irreversible (con todo lo que ello conlleva) es la ooforectomía. Probar primero la respuesta que da la supresión ovárica farmacológica y si vemos que va bien y la paciente consiente, se puede practicar ooforectomía. En pacientes POSTMENOPÁUSICAS son una alternativa adicional los inhibidores de la aromatasa: - Anastrozol 1 mg vía oral una vez al día - Letrozol 2,5 mg vía oral una vez al día - Exemestano 25 mg vía oral una vez al día ¡PREGUNTA EXAMEN! EL TAMOXIFENO SE PUEDE UTILIZAR EN PRE Y POSTMENOPÁUSICAS PERO LOS INHIBIDORES DE AROMATASA SOLO EN LAS POSTMENOPÁUSICAS Los inhibidores de aromatasa inhiben y atacan fuentes de estrógenos extraováricas localizadas a nivel de cerebro, tejido adiposo, riñón… SU DIAPOSITIVA: La incompatibilidad en ovario funcionante se debe a que la enzima está en tejidos periféricos y que el ovario seguiría produciendo incluso más por feedback negativo. 7 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS El ESTADÍO III recoge tumores con importante carga tumoral (diámetro ≥ 5 cm) y nodal pero SIN METÁSTASIS DESCUBIERTAS. En un buen porcentaje de casos, mediante la neoadyuvancia es posible reducir el tamaño del tumor y revertir a un estadio II, extirpándolo después y siguiendo un abordaje intensivo según se ha expuesto. - Los cánceres de mama metastásicos ESTADIO IV se consideran incurables, aunque la supervivencia en muchos casos es tal que se habla de ENFERMEDAD CRÓNICA. - Llegados a este punto se van empleando, según algoritmo, diversos tratamientos, que se van modificando o suspendiendo si la enfermedad progresa. - Cuál se emplea dependerá del perfil de marcadores, de las características del tumor, localización de metástasis y del estado funcional de la paciente. En primer lugar vamos a centrarnos en TUMORES HORMONOPOSITIVOS Y HER2 NEGATIVOS: 8 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS En tumores hormonoposotivos HER2 negativos, la primera línea la ocupan los CDK4/6i (inhibidores de la ciclina CDK) que son PALBOCICLIB, RIBOCICLIB y ABEMACICLIB junto a inhibidor de aromatasa o fulvestrant, en pacientes sin tratamiento hormonal previo. Si tras progresar se objetiva mutación PIK3CA se optan por alpelisib y fulvestrant (es primo hermano de tamoxifeno pero al ser más selectivo, no produce tantos efectos adversos y no produce cánceres adicionales). Literalmente ni sabe lo que es xd Si esta opción no es posible porque el PIK3CA es negativo se opta por combinaciones hormonales con otros tratamientos como: - Inhibidores de mTOR como EVEROLIMUS con inhibidores de aromatasa (EXEMESTANO) - EVEROLIMUS/ SERM (TAMOXIFENO) - EVEROLIMUS / SERDs (FULVESTRANT) - FULVESTRANT en solitario. Si vemos que la cosa no funciona recurrimos a ensayos clínicos, quimioterapia clásica… otras opciones menos ortodoxas y menos prometedoras. Hay otras opciones que todavía no están en el algoritmo terapéutico que son buscar la positividad de la mutación BRCA1 o BRCA2. En el caso de que sea positiva, utilizamos inhibidores del PARP que es otra diana terapéutica. En pacientes con TUMORES HER2 POSITIVO: La primera línea emplea un doble bloqueo antiHER2 con trastuzumab y pertuzumab. Se sigue el esquema THP que es docetaxel, trastuzumab y pertuzumab. En este estadio sí se financia la doble terapia antiHER2. Ante una progresión se emplea adotrastuzumab-emtansina. Es una combinación de variante de trastuzumab con inhibidor de microtúbulos (emtansina). Al ser un anticuerpo selectivo, lleva a la emtansina de manera selectiva por lo que aparecen menos efectos secundarios. Las siguientes líneas emplean estrategias parecidas, como trastuzumab-deruxtecan. 9 FARMACOLOGÍA CLÍNICA APUNTANDO GALLINAS IMPORTANTE. Si vemos que no obtenemos resultados, regímenes con lapatinib, neratinib o tucatinib son muy útiles en metástasis cerebrales. Cuando utilizamos un tratamiento antiHER2, los anticuerpos monoclonales no pasan la barrera hematoencefálica bien, entonces se supone que a nivel cerebral no están dando la cobertura necesaria. El cerebro en un cáncer de mama no es el principal punto de metástasis pero el 50% de las pacientes con cáncer de mama HER2+ en estadio IV, la metástasis es cerebral y esto es causado por el tratamiento con HER2+ ya que no se está cubriendo el cerebro con los anticuerpos monoclonales. En los tumores TRIPLE NEGATIVOS: IMPORTANTE. En triples negativos, la única opción más allá de la quimioterapia es buscar la positividad de PDL1 y emplear pembrolizumab o atezolizumab unido a paclitaxel albuminado, siendo esta la primera línea con PDL1+. Buscar la positividad de BRCA1/2 y emplear olaparib. En pacientes donde no hay ninguna otra opción terapéutica, buscar ensayos clínicos o quimioterapia clásica. Incluso se puede buscar positividad de BRCA1/2 y emplear olaparib. Recuerdas las tablas en inglés que te he obligado a aprenderte? Esas en las que había un asterisco? Pues ERA FAKE jajajaja, de verdad te pensaste que con mirarse eso te valía? Venga, ahora a estudiarte el tema como corresponde YOU HAVE BEEN STROLLED 10