Capítulo 47 Farmacoterapia de las Enfermedades Inflamatorias del Intestino PDF

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Universidad Mariano Galvez de Guatemala Access Provided by: Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica, 2e Capítulo 47: Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino INTRODUCCIÓN Las enteropatías inflamatorias (IBD, inflamatory bowel disease) son una gama de padecimientos intestinales inflamatorios crónicos idiopáticos. Las IBD causan síntomas gastrointestinales (GI) importantes que incluyen diarrea, dolor abdominal, hemorragia, anemia y pérdida de peso. Las IBD convencionalmente se dividen en dos subtipos principales: colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. La colitis ulcerosa se caracteriza por inflamación confluente de la mucosa del colon que se inicia en el borde anal y se extiende en sentido proximal en un grado variable (p. ej., proctitis, colitis del lado izquierdo o pancolitis). En contraste, la enfermedad de Crohn se manifiesta con inflamación transmural de cualquier parte del tubo digestivo, pero con mayor frecuencia el área adyacente a la válvula ileocecal. En este padecimiento, la inflamación no es confluente y con frecuencia hay “áreas respetadas” de mucosa normal. La naturaleza transmural de la inflamación puede originar fibrosis y estrecheces o formación de fístulas. PATOGÉNESIS DE LAS IBD. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son trastornos inflamatorios idiopáticos crónicos del tubo digestivo; la figura 47­1 muestra un resumen de los fenómenos patógenos propuestos y los sitios potenciales para intervención terapéutica. La enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son resultado de distintos mecanismos patógenos. Desde el punto de vista histológico, las lesiones transmurales en la enfermedad de Crohn muestran infiltración notable de linfocitos y macrófagos, formación de granuloma y fibrosis submucosa, en tanto que las lesiones superficiales en la colitis ulcerosa tienen infiltrados linfocíticos y neutrofílicos. En la enfermedad de Crohn, en el intestino afectado el perfil de citocinas incluye un incremento de las concentraciones de interleucina­12 (IL­12), IL­23, interferón γ y factor de necrosis tumoral α (TNF­α) que son hallazgos característicos de procesos inflamatorios mediados por linfocitos T cooperadores 1 (TH1). La respuesta inflamatoria en la colitis ulcerosa es más similar a la mediada por la vía de TH2. El conocimiento de los procesos inflamatorios ha evolucionado con la descripción de las células T reguladoras y las células TH17 proinflamatorias, una nueva población de células T que expresa receptor para IL­23 como marcador de superficie y produce las citocinas proinflamatorias IL­17, IL­21, IL­22 e IL­26, entre otras. Las células TH17 parecen tener un papel prominente en la inflamación intestinal, sobre todo en la enfermedad de Crohn. Figura 47­1 Patogenia propuesta de la enteropatía inflamatoria y sitios de acción para la intervención farmacológica. Se muestran las interacciones entre los antígenos bacterianos en la luz intestinal y las células inmunitarias en la pared intestinal. Si la barrera epitelial está afectada, los antígenos bacterianos pueden tener acceso a las células presentadoras de antígeno (APC), como las células dendríticas de la lámina propia. Estas células presentan el (los) antígeno(s) a los linfocitos CD4+ y también secretan citocinas como la interleucina (IL)­23 e IL­18, lo que induce la diferenciación de las células TH1 en la enfermedad de Crohn (o bajo el control de IL­4, células T cooperadoras tipo 2 [TH2] en la colitis ulcerosa). El balance entre fenómenos proinflamatorios y antiinflamatorios también está regulado por las células TH17 y las células Treg, las cuales sirven para limitar las respuestas inmunitarias e inflamatorias en el tubo digestivo. El factor de crecimiento transformador (TGF)β e IL­6 sin citocinas importantes que impulsan la expansión de los subgrupos de células T reguladoras. Las células TH1 producen un conjunto característico de citocinas, incluidos interferón (IFN)γ y TNFα que a su vez activan los macrófagos. Los macrófagos estimulan las células TH1 mediante la secreción de citocinas adicionales, incluidos IFNγ y TNFα. La atracción de diversos leucocitos está mediada por la activación de las células inmunitarias residentes, incluidos los neutrófilos. Las moléculas de adhesión celular, como las integrinas, son importantes en la infiltración de leucocitos, y las nuevas estrategias terapéuticas biológicas enfocadas en el bloqueo de la atracción de leucocitos son efectivas para disminuir la inflamación. Los inmunodepresores generales (p. ej., glucocorticoides, derivados de la tioguanina, metotrexato y ciclosporina) afectan muchos sitios de inflamación. La intervención en sitios más específicos incluye bacterias intestinales (antibióticos, prebióticos y probióticos) y tratamiento dirigido contra TNFa o IL­12. Downloaded 2023­7­16 5:45 P Your IP is 200.119.180.37 Capítulo 47: Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino, Page 1 / 11 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility moléculas de adhesión celular, como las integrinas, son importantes en la infiltración de leucocitos, y las nuevas estrategias terapéuticas biológicas Universidad Mariano Galvez de Guatemala enfocadas en el bloqueo de la atracción de leucocitos son efectivas para disminuir la inflamación. Los inmunodepresores generales (p. ej., Access Provided by: glucocorticoides, derivados de la tioguanina, metotrexato y ciclosporina) afectan muchos sitios de inflamación. La intervención en sitios más específicos incluye bacterias intestinales (antibióticos, prebióticos y probióticos) y tratamiento dirigido contra TNFa o IL­12. FARMACOTERAPIA PARA LA IBD. El tratamiento médico para la IBD es problemático. Como no se ha identificado una alteración única, el tratamiento busca amortiguar la respuesta inflamatoria generalizada. Lo lamentable es que ningún fármaco es confiable para lograr esto y la respuesta de un individuo a un fármaco puede ser limitada e impredecible. Los objetivos específicos del tratamiento farmacológico de la IBD incluyen control de las exacerbaciones agudas de la enfermedad, mantenimiento de la remisión y tratamiento de las complicaciones específicas, como las fístulas. A continuación se consideran las principales opciones terapéuticas y se resumen al final del capítulo, en el cuadro 47­1. Cuadro 47­1 Fármacos que suelen utilizarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. CLASE/FÁRMACO ENFERMEDAD DE CROHN COLITIS ULCEROSA ENFERMEDAD ACTIVA MANTENIMIENTO ENFERMEDAD ACTIVA MANTENIMIENTO LEVE A MODERADA FÍSTULA REMISIÓN REMISIÓN COLITIS LEVE A MODERADA MODERADA A GRAVE MÉDICA QUIRÚRGICA DISTAL MODERADA A GRAVE Mesalamina Enema +a − − − − + +a,b − + Oral + − − +/− +c + + − + Antimicrobianos (metronidazol, + + + ? +c − − − +c Downloaded 2023­7­16 5:45 P Your IP is 200.119.180.37 ciprofloxacina, otros) Capítulo 47: Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino, Page 2 / 11 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Corticoesteroides enfermedad, mantenimiento de la remisión y tratamiento de las complicaciones específicas, como las fístulas. A continuación se consideran las principales opciones terapéuticas y se resumen al final del capítulo, en el cuadro 47­1. Universidad Mariano Galvez de Guatemala Access Provided by: Cuadro 47­1 Fármacos que suelen utilizarse en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. CLASE/FÁRMACO ENFERMEDAD DE CROHN COLITIS ULCEROSA ENFERMEDAD ACTIVA MANTENIMIENTO ENFERMEDAD ACTIVA MANTENIMIENTO LEVE A MODERADA FÍSTULA REMISIÓN REMISIÓN COLITIS LEVE A MODERADA MODERADA A GRAVE MÉDICA QUIRÚRGICA DISTAL MODERADA A GRAVE Mesalamina Enema +a − − − − + +a,b − + Oral + − − +/− +c + + − + Antimicrobianos (metronidazol, + + + ? +c − − − +c ciprofloxacina, otros) Corticoesteroides Enema, espuma, +a − − − + +b − − − supositorio Orales + + − − − + + + − Intravenosos − + − − − +d − + − Inmunomoduladores 6­MP/AZA − + + + +c +d − +d +d Metotrexato − ? ? ? ? − − − − Ciclosporina − +d +d − − +d − +d − Modificadores de la respuesta biológica Infliximab +d + + +c ? + − + ? Adalimumab + + + + ? ? ? ? ? Certolizumab pegol + + ? + ? ? ? + ? Natalizumab − + ? + ? ? ? ? ? 6­MP, 6­mercaptopurina; AZA, azatioprina. a Sólo enfermedad distal del colon. Downloaded 2023­7­16 b Para tratamiento 5:45 P Your IP is 200.119.180.37 complementario. Capítulo 47: Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino, Page 3 / 11 ©2023 c McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Algunos datos apoyan su uso; aún hay controversias. d Pacientes seleccionados.  Universidad Mariano Galvez de Guatemala Access Provided by: 6­MP, 6­mercaptopurina; AZA, azatioprina. a Sólo enfermedad distal del colon. b Para tratamiento complementario. c Algunos datos apoyan su uso; aún hay controversias. d Pacientes seleccionados. Fuente: de Sands B.E. Therapy of inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2000;118(2 supl 1):S68­S82, cuadro 1, p. S71. Con autorización de Elsevier. Copyright © Elsevier. TRATAMIENTO BASADO EN MESALAMINA (5­ASA) El tratamiento de primera línea para la colitis ulcerativa moderada casi siempre incluye mesalamina (ácido 5­aminosalicílico o 5­ASA). El arquetipo para esta clase de medicamentos es la sulfasalazina, que consiste en 5­ASA unido con sulfapiridina mediante un enlace azo (figura 47­2). Figura 47­2 Generación de mesalamina a partir del profármaco sulfasalazina. Los átomos N rojos indican el enlace diazo que se divide en el colon para generar la fracción activa. MECANISMO DE ACCIÓN Y PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS. La sulfasalazina es un profármaco oral que libera de manera efectiva 5­ASA al tubo digestivo distal. El enlace azo de la sulfasalazina previene la absorción en el estómago y el intestino delgado, y los componentes individuales no se liberan para su absorción hasta que las bacterias colónicas rompen el enlace. El 5­ASA es la fracción terapéutica, con poca o ninguna contribución de la sulfapiridina. Aunque el 5­ASA es un salicilato, su efecto terapéutico no parece relacionarse con la inhibición de la ciclooxigenasa; en realidad, los antiinflamatorios no esteroideos habituales pueden exacerbar la IBD. Se han demostrado muchos sitios de acción potenciales (efectos en la función inmunitaria e inflamación) in vitro para la sulfasalazina o la mesalamina (inhibición de la síntesis de IL­1 y TNFa; inhibición de la vía de la lipooxigenasa; eliminación de radicales libres y oxidantes, e inhibición de NF­κB, un factor de transcripción central para la síntesis de mediadores inflamatorios). Sin embargo, no se han identificado mecanismos de acción específicos. Aunque no tiene actividad terapéutica, la sulfapiridina causa muchos de los efectos adversos en los pacientes que toman sulfasalazina. Para conservar el efecto terapéutico de 5­ASA sin los efectos adversos de la sulfapiridina, se han desarrollado varios compuestos 5­ASA de segunda generación (figuras 47­2, 47­3 y 47­4). Éstos se dividen en dos grupos: profármacos y fármacos con recubrimiento. Los profármacos contienen el mismo enlace azo que la sulfasalazina, pero con sustitución de la sulfapiridina enlazada por otro 5­ASA (olsalazina) o un compuesto inerte (balsalazida). En los métodos alternativos se usa una formulación de liberación retardada o un recubrimiento sensible al pH. La mesalamina de liberación retardada se libera en la totalidad del intestino delgado y el colon, en tanto que la mesalamina sensible al pH se libera en el íleon terminal y el colon. Estas distribuciones diferentes del aporte del medicamento tienen posibles implicaciones terapéuticas. Downloaded 2023­7­16 5:45 P Your IP is 200.119.180.37 Capítulo 47: Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino, Page 4 / 11 Figura 47­3 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Destinos metabólicos de distintas formulaciones orales de mesalamina (5­ASA). el efecto terapéutico de 5­ASA sin los efectos adversos de la sulfapiridina, se han desarrollado varios compuestos 5­ASA de segunda generación (figuras 47­2, 47­3 y 47­4). Éstos se dividen en dos grupos: profármacos y fármacos con recubrimiento. Los Universidad profármacosMariano Galvez contienen de Guatemala el mismo enlace azo que la sulfasalazina, pero con sustitución de la sulfapiridina enlazada por otro 5­ASA (olsalazina) o un compuesto inerte Access Provided by: (balsalazida). En los métodos alternativos se usa una formulación de liberación retardada o un recubrimiento sensible al pH. La mesalamina de liberación retardada se libera en la totalidad del intestino delgado y el colon, en tanto que la mesalamina sensible al pH se libera en el íleon terminal y el colon. Estas distribuciones diferentes del aporte del medicamento tienen posibles implicaciones terapéuticas. Figura 47­3 Destinos metabólicos de distintas formulaciones orales de mesalamina (5­ASA). Figura 47­4 Sitios de liberación de mesalamina (5­ASA) en el tubo digestivo de diferentes formulaciones orales. Se ha comprobado el valor de la sulfasalazina oral en pacientes con colitis ulcerosa leve o moderadamente activa con 60 a 80% de respuesta. La dosis usual es de 4 g/día dividida en cuatro tomas con los alimentos; a fin de evitar los efectos adversos, se aumenta la dosis de manera gradual desde la inicial de 500 mg dos veces al día. Es posible utilizar dosis tan altas como 6 g/diarios, pero se acompañan de mayor incidencia de efectos secundarios. En pacientes con colitis grave, la sulfasalazina tiene menos valor obvio, aunque suele añadirse como complemento a los glucocorticoides sistémicos. El fármaco es útil en la prevención de recaídas una vez que se alcanza la remisión. Debido a la ausencia de efectos secundarios de la sulfapiridina relacionados con la dosis, pueden utilizarse las formulaciones más recientes a fin de proporcionar dosis más altas de mesalamina con cierta mejoría en el control de la enfermedad. Las dosis usuales para el tratamiento de la enfermedad activa son 800 mg tres veces al día de la presentación de recubrimiento sensible al pH y 1 g cuatro veces al día de la presentación de liberación retardada. Para mantenimiento se utilizan dosis más bajas (p. ej., 800 mg de la presentación de recubrimiento sensible, dos veces al día). La eficacia de las preparaciones de 5­ASA (p. ej., sulfasalazina) en la enfermedad de Crohn es menos notoria, cuando mucho se obtiene un beneficio modesto en los estudios controlados. Los profármacos 5­ASA de segunda generación (p. ej., olsalazina y balsalazida) no tienen un efecto significativo en la enfermedad de Crohn del intestino delgado. La presentación tópica de mesalamina suspendida en un supositorio de matriz cérea es eficaz en la proctitis activa y la preparación en una suspensión de enema sirve para la colitis ulcerosa distal. Al parecer, en estos casos son superiores a la hidrocortisona tópica con respuestas de 75 a 90%. Los enemas de mesalamina (4 g/60 ml) deben utilizarse al acostarse y retenerse cuando menos 8 h; el supositorio (500 mg) se utiliza dos a tres veces al día con el objetivo de conservarlo cuando menos 3 h. La respuesta al tratamiento local con mesalamina puede observarse en el transcurso de tres a 21 días; sin embargo, el curso terapéutico usual es de tres a seis semanas. Una vez que ocurre la remisión, se utilizan dosis más bajas para sostén. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. Alrededor de 20 a 30% de la sulfasalazina administrada por vía oral se absorbe en el intestino delgado. Gran parte de ella es captada por el hígado y Downloaded excretada sin 2023­7­16 metabolizar5:45 en laPbilis; YourelIP is 200.119.180.37 resto (alrededor de 10%) se elimina sin modificar por la orina. El restante 70% llega al colon en donde, si se Capítulo 47: Farmacoterapia de las enfermedades segmenta por completo por enzimas bacterianas, produce inflamatorias 400 mg del intestino, por cada gramo del compuesto original. Después, los componentes de mesalamina Page 5 / 11 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility individuales de la sulfasalazina siguen diferentes vías metabólicas. La sulfapiridina se absorbe con rapidez en el colon. Se somete a un metabolismo hepático extenso, incluyendo acetilación e hidroxilación, conjugación con ácido glucurónico y excreción por la orina. El fenotipo de acetilación del con el objetivo de conservarlo cuando menos 3 h. La respuesta al tratamiento local con mesalamina puede observarse en el transcurso de tres a 21 Universidad Mariano Galvez de Guatemala días; sin embargo, el curso terapéutico usual es de tres a seis semanas. Una vez que ocurre la remisión, se utilizan dosis más bajas para sostén. Access Provided by: ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN. Alrededor de 20 a 30% de la sulfasalazina administrada por vía oral se absorbe en el intestino delgado. Gran parte de ella es captada por el hígado y excretada sin metabolizar en la bilis; el resto (alrededor de 10%) se elimina sin modificar por la orina. El restante 70% llega al colon en donde, si se segmenta por completo por enzimas bacterianas, produce 400 mg de mesalamina por cada gramo del compuesto original. Después, los componentes individuales de la sulfasalazina siguen diferentes vías metabólicas. La sulfapiridina se absorbe con rapidez en el colon. Se somete a un metabolismo hepático extenso, incluyendo acetilación e hidroxilación, conjugación con ácido glucurónico y excreción por la orina. El fenotipo de acetilación del paciente determina las concentraciones de sulfapiridina en plasma y la probabilidad de efectos adversos; los acetiladores rápidos tienen valores sistémicos más bajos del medicamento y menos efectos adversos. Sólo 25% de la mesalamina se absorbe en el colon y casi todo el fármaco se excreta por las heces. La pequeña cantidad que se absorbe se acetila en la pared mucosa intestinal y el hígado, luego se excreta en la orina. Por consiguiente, las concentraciones intraluminales de mesalamina son muy altas (~1 500 μg/ml). El recubrimiento sensible al pH de algunas de las preparaciones limita la absorción del 5­ASA en estómago e intestino delgado. La farmacocinética de la presentación de liberación retardada difiere un poco. Los microgránulos recubiertos con etilcelulosa se liberan en el tubo digestivo alto como unidades discretas de mesalamina de liberación prolongada. Es posible detectar mesalamina acetilada en el transcurso de una hora de consumirse, lo que indica cierta absorción rápida, pero también pueden detectarse en el colon algunos microgránulos intactos. Debido a su liberación en el intestino delgado, se absorbe en forma sistémica una fracción mayor de la presentación de liberación retardada comparada con los otros preparados de 5­ASA. EFECTOS SECUNDARIOS. En 10 a 45% de los pacientes con colitis ulcerosa ocurren efectos secundarios con la sulfasalazina y se relacionan con la fracción sulfa. Algunos dependen de la dosis, incluyendo cefaleas, náuseas y fatiga; estas reacciones pueden reducirse al mínimo administrando el medicamento con las comidas o disminuyendo la dosis. Las reacciones alérgicas comprenden exantema, fiebre, síndrome de Stevens­Johnson, hepatitis, neumonitis, anemia hemolítica y supresión de la médula ósea. La sulfasalazina disminuye de manera reversible el número y la motilidad de los espermatozoides, pero no deteriora la fertilidad femenina. La sulfasalazina inhibe la absorción intestinal de folato y casi siempre se administra con éste. Las nuevas formulaciones de mesalamina casi siempre son muy tolerables. Los más comunes son cefalea, dispepsia y exantema. Al parecer, con la olsalazina es común la diarrea (ocurre en 10 a 20% de los pacientes). Aunque la nefrotoxicidad es rara, es una preocupación importante. La mesalamina se ha acompañado de nefritis intersticial; en todos los pacientes que reciben estos medicamentos es necesario vigilar la función renal. Tanto la sulfasalazina como sus metabolitos cruzan la placenta, pero no se ha demostrado que sean perjudiciales para el feto. Las formulaciones más recientes, al parecer también son seguras en el embarazo. GLUCOCORTICOIDES Los efectos de los glucocorticoides en la respuesta inflamatoria son numerosos (capítulos 38 y 42). Los glucocorticoides están indicados para la IBD moderada a grave. Los pacientes con IBD se separan en tres grupos generales con base en su respuesta a los glucocorticoides. Los enfermos que responden a los glucocorticoides mejoran desde el punto de vista clínico en el transcurso de una a dos semanas, y permanecen en remisión a medida que se disminuyen de manera gradual estos medicamentos y a continuación se suspenden. Los pacientes dependientes de glucocorticoides también responden a ellos, pero después tienen una recaída de los síntomas a medida que se reducen las dosis de manera gradual. Los enfermos que no responden a los glucocorticoides no mejoran incluso con esteroides en dosis altas por tiempo prolongado. Alrededor de 40% de los pacientes responde a los esteroides, 30 a 40% sólo tiene una respuesta parcial o se torna dependiente de glucocorticoides y 15 a 20% no responde a la esteroidoterapia. En ocasiones se utilizan glucocorticoides por periodos prolongados a fin de controlar los síntomas en pacientes dependientes de esteroides. Sin embargo, la falta de respuesta a los esteroides con remisión prolongada (es decir, recidiva de la enfermedad) obliga a considerar tratamientos alternativos, incluidos inmunodepresores y fármacos anti­TNFa. Los glucocorticoides no son efectivos en el mantenimiento de la remisión en la colitis ulcerosa ni en la enfermedad de Crohn. Las dosis iniciales en la IBD son 40 a 60 mg de prednisona o su equivalente al día; por lo general, las dosis más altas no son más efectivas. La dosis de glucocorticoides en la IBD se reduce de manera gradual durante semanas a meses. Deben hacerse esfuerzos para minimizar la duración del tratamiento. Los glucocorticoides inducen la remisión en la mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. La mayoría de los pacientes mejora de manera sustancial en los cinco días siguientes al inicio del tratamiento; otros requieren varias semanas de tratamiento antes de alcanzar la remisión. Downloaded Para5:45 2023­7­16 los casos P Yourmás IPgraves se administran glucocorticoides intravenosos, como metilprednisolona o hidrocortisona. Algunos is 200.119.180.37 Capítulo creen expertos 47: Farmacoterapia que la ACTH es de las más enfermedades efectiva inflamatorias en pacientes del intestino, que no habían recibido esteroides antes. Page 6 / 11 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Los enemas de glucocorticoides son útiles en pacientes cuya enfermedad se limita al recto y el hemicolon izquierdo. Se dispone de hidrocortisona para enema de retención (100 mg en 60 ml) y la dosis usual es un enema de 60 ml por la noche durante dos a tres semanas. Los pacientes con  Universidad Las dosis iniciales en la IBD son 40 a 60 mg de prednisona o su equivalente al día; por lo general, las dosis más Mariano altas no son Galvez de más efectivas. LaGuatemala dosis de Access Provided by: glucocorticoides en la IBD se reduce de manera gradual durante semanas a meses. Deben hacerse esfuerzos para minimizar la duración del tratamiento. Los glucocorticoides inducen la remisión en la mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn. La mayoría de los pacientes mejora de manera sustancial en los cinco días siguientes al inicio del tratamiento; otros requieren varias semanas de tratamiento antes de alcanzar la remisión. Para los casos más graves se administran glucocorticoides intravenosos, como metilprednisolona o hidrocortisona. Algunos expertos creen que la ACTH es más efectiva en pacientes que no habían recibido esteroides antes. Los enemas de glucocorticoides son útiles en pacientes cuya enfermedad se limita al recto y el hemicolon izquierdo. Se dispone de hidrocortisona para enema de retención (100 mg en 60 ml) y la dosis usual es un enema de 60 ml por la noche durante dos a tres semanas. Los pacientes con enfermedad distal casi siempre responden en tres a siete días. Aunque la absorción es menor con las preparaciones orales, todavía es sustancial (hasta 50 a 75%). También puede administrarse hidrocortisona una o dos veces al día en suspensión espumosa al 10%, pero cada aplicación proporciona 80 mg de hidrocortisona; esta formulación puede ser útil en pacientes con áreas muy cortas de proctitis distal y dificultad para retener líquido. El budesónido es un esteroide sintético de liberación entérica que se utiliza en la enfermedad de Crohn ileocecal. Está diseñado para llevar el esteroide a una porción específica del intestino inflamado en tanto se reducen al mínimo los efectos secundarios sistémicos debidos al metabolismo hepático de primer paso extenso a derivados inactivos. La terapéutica tópica (p. ej., enemas y supositorios) también es eficaz para el tratamiento de la colitis limitada al lado izquierdo del colon. El budesónido (9 mg/día incluso por ocho semanas, seguidos de 6 mg/día para mantener la remisión hasta por tres meses) es efectivo en el tratamiento agudo de las exacerbaciones leves a moderadas de la enfermedad de Crohn. INMUNODEPRESORES Varios fármacos desarrollados para quimioterapia contra el cáncer o como inmunodepresores en trasplantes de órganos se adaptaron para el tratamiento de la IBD. La experiencia clínica ha definido papeles específicos para cada uno de estos agentes como bases para la farmacoterapia de la IBD. Sin embargo, la posibilidad de efectos adversos obliga a realizar una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios de cada paciente. DERIVADOS DE LA TIOPURINA Los derivados citotóxicos de la tiopurina, mercaptopurina (6­MP) y azatioprina (capítulos 35 y 61) se utilizan para el tratamiento de pacientes con IBD grave o de enfermos resistentes a los esteroides o que dependen de ellos. Estas tiopurinas deterioran la biosíntesis de la purina e inhiben la proliferación celular. Ambos son profármacos: la azatioprina se convierte en mercaptopurina, que después se metaboliza en nucleótidos 6­tioguanina que se supone que son las moléculas activas (figura 47­5). Figura 47­5 Metabolismo de azatioprina y 6­mercaptopurina. HGPRT, hipoxantina­guanina fosforribosil transferasa; TPMT, tiopurina metiltransferasa; XO, xantina oxidasa. Las actividades de estas enzimas varían entre los seres humanos debido a la expresión de polimorfismos genéticos, explican las respuestas y efectos colaterales cuando se usa el tratamiento con azatioprina­mercaptopurina. Estos fármacos suelen utilizarse de manera intercambiable con ajustes apropiados de las dosis, de manera característica azatioprina (2 a 2.5 mg/kg) o mercaptopurina (1.5 mg/kg). Debido a las preocupaciones por los efectos colaterales, estos fármacos se usaron al principio sólo en la enfermedad de Crohn, que carece de una opción quirúrgica curativa. Ahora se consideran igual de efectivos en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Estos medicamentos pueden mantener la remisión de manera eficaz en ambas enfermedades; asimismo, suelen prevenir o retardar la recurrencia de la Downloaded enfermedad de 2023­7­16 5:45 PdeYour Crohn después una IP is 200.119.180.37 resección quirúrgica. Por último, se utilizan con éxito en el tratamiento de fístulas en la enfermedad de Crohn. Capítulo 47: Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino, Page 7 / 11 Es posible que la respuesta clínica a la azatioprina o la mercaptopurina requiera semanas a meses, de tal manera que en casos agudos es preferible ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility utilizar otros medicamentos con un inicio de acción más rápido (p. ej., mesalamina, glucocorticoides o infliximab). En general, los médicos que tratan la IBD creen que los riesgos a largo plazo de la azatioprina­mercaptopurina son menores que los de los esteroides.  Universidad Mariano Galvez de Guatemala Estos fármacos suelen utilizarse de manera intercambiable con ajustes apropiados de las dosis, de maneraAccess característica Provided by: azatioprina (2 a 2.5 mg/kg) o mercaptopurina (1.5 mg/kg). Debido a las preocupaciones por los efectos colaterales, estos fármacos se usaron al principio sólo en la enfermedad de Crohn, que carece de una opción quirúrgica curativa. Ahora se consideran igual de efectivos en la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. Estos medicamentos pueden mantener la remisión de manera eficaz en ambas enfermedades; asimismo, suelen prevenir o retardar la recurrencia de la enfermedad de Crohn después de una resección quirúrgica. Por último, se utilizan con éxito en el tratamiento de fístulas en la enfermedad de Crohn. Es posible que la respuesta clínica a la azatioprina o la mercaptopurina requiera semanas a meses, de tal manera que en casos agudos es preferible utilizar otros medicamentos con un inicio de acción más rápido (p. ej., mesalamina, glucocorticoides o infliximab). En general, los médicos que tratan la IBD creen que los riesgos a largo plazo de la azatioprina­mercaptopurina son menores que los de los esteroides. Por tanto, estas purinas se usan en la enfermedad que no responde a los glucocorticoides o que depende de éstos, así como en pacientes que tuvieron exacerbaciones recurrentes de la enfermedad que ameritaron cursos repetidos de esteroides. Además, los pacientes que no tuvieron una respuesta adecuada a la mesalamina y que no tienen enfermedad aguda pueden beneficiarse por el cambio de glucocorticoides a inmunosupresores. Por tanto, los inmunosupresores pueden considerarse fármacos ahorradores de esteroides. Los efectos adversos de la azatioprina­mercaptopurina se dividen en tres categorías generales: idiosincrásicos, relacionados con la dosis y posibles. Los efectos adversos aparecen en cualquier momento después de iniciar el tratamiento y pueden afectar hasta 10% de los pacientes. La reacción idiosincrática más grave es la pancreatitis, que afecta a ~ 5% de los pacientes tratados con estos fármacos. En ocasiones se desarrollan fiebre, exantema y artralgias, mientras que la náusea y el vómito son un poco más frecuentes. El principal efecto adverso relacionado con la dosis es la supresión de la médula ósea; es preciso vigilar con más frecuencia la biometría hemática cuando se inicia el tratamiento y con menor frecuencia durante el régimen de mantenimiento. La elevación de las pruebas de función hepática también puede estar vinculada con la dosis. El efecto adverso de hepatitis colestásica es relativamente raro. Los regímenes inmunosupresores administrados en presencia de quimioterapia para cáncer o trasplantes de órganos se acompañan de una mayor incidencia de neoplasias malignas, sobre todo linfoma no Hodgkin. METABOLISMO Y FARMACOGENÉTICA. Hasta en dos tercios de los pacientes se observa respuesta favorable a la azatioprina y mercaptopurina. Esta última tiene tres destinos metabólicos (figura 47­5): Conversión por xantina oxidasa en ácido 6­tioúrico. Metabolismo por la tiopurina metiltransferasa (TPMT) en 6­metil­mercaptopurina (6­MMP). Conversión por la hipoxantina­guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) en nucleótidos 6­tioguanina y otros metabolitos. Las actividades relativas de estas diferentes vías explicarían, en parte, las variaciones individuales y la eficacia y los efectos secundarios de estos inmunosupresores. La t1/2 plasmática de la mercaptopurina se limita por su captación relativamente rápida (es decir, en el transcurso de 1 a 2 h) por los eritrocitos y otros tejidos. Después de esta captación, las diferencias en la actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT) determinarán el destino del medicamento. Alrededor de 80% de la población estadounidense tiene lo que se considera un metabolismo “normal”, en tanto que en uno de cada tres individuos la actividad de TPMT es mínima. En el último caso se desvía el metabolismo de la mercaptopurina alejándolo de la 6­metil­mercaptopurina e impulsándolo hacia nucleótidos 6­tioguanina, que pueden causar supresión grave de la médula ósea. Alrededor de 10% de las personas tiene una actividad de TPMT intermedia; con la administración de una dosis similar tendrán la tendencia a presentar valores más altos de 6­tioguanina que los metabolizadores normales. Por último, alrededor de 10% de la población metaboliza con rapidez. En estos individuos se desvía la mercaptopurina de los nucleótidos 6­tioguanina hacia 6­MMP, que se ha acompañado de pruebas de función hepática anormales. Además, en relación con los metabolizadores normales, las concentraciones de 6­tioguanina de estos metabolizadores rápidos son más bajas con una dosis oral equivalente, disminuyendo la respuesta terapéutica. La tipificación farmacogenética puede guiar el tratamiento (capítulo 7). La xantina oxidasa en el intestino delgado y el hígado convierte la mercaptopurina en ácido tioúrico, que es inactivo como inmunodepresor. La inhibición de la xantina oxidasa por el alopurinol deriva la mercaptopurina en metabolitos más activos como 6­tioguanina y aumenta tanto los efectos inmunodepresores como los potencialmente tóxicos. En consecuencia, es necesario advertir a los pacientes que reciben mercaptopurina la posibilidad de interacciones importantes con los medicamentos que se utilizan para el tratamiento de la gota o la hiperuricemia y en quienes ya toman alopurinol debe disminuirse 25% la dosis estándar. METOTREXATO Downloaded 2023­7­16 El metotrexato 5:45 P está reservado Your para IP is 200.119.180.37 pacientes cuya enfermedad inflamatoria del intestino es resistente a esteroides o dependiente de los mismos. En la Capítulo enfermedad de Crohn, induce y conserva la remisión.inflamatorias 47: Farmacoterapia de las enfermedades del El tratamiento deintestino, Page 8 / 11 las IBD con metotrexato difiere un poco de su uso en otras enfermedades ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility autoinmunitarias. Más importante aún, las dosis más altas (p. ej., 15 a 25 mg/semana) se administran por vía parenteral. La mayor eficacia con la administración parenteral tal vez indica la absorción intestinal impredecible con dosis más altas de metotrexato. inmunodepresores como los potencialmente tóxicos. En consecuencia, es necesario advertir a los pacientes que reciben mercaptopurina la posibilidad de interacciones importantes con los medicamentos que se utilizan para el tratamiento de la gota o la hiperuricemia Universidad Mariano yGalvez en quienes ya toman de Guatemala alopurinol debe disminuirse 25% la dosis estándar. Access Provided by: METOTREXATO El metotrexato está reservado para pacientes cuya enfermedad inflamatoria del intestino es resistente a esteroides o dependiente de los mismos. En la enfermedad de Crohn, induce y conserva la remisión. El tratamiento de las IBD con metotrexato difiere un poco de su uso en otras enfermedades autoinmunitarias. Más importante aún, las dosis más altas (p. ej., 15 a 25 mg/semana) se administran por vía parenteral. La mayor eficacia con la administración parenteral tal vez indica la absorción intestinal impredecible con dosis más altas de metotrexato. El metotrexato inhibe la dihidrofolato reductasa, lo que bloquea la síntesis de DNA y conduce a la muerte celular (figura 61­4). Los efectos antiinflamatorios del metotrexato pueden incluir mecanismos adicionales a la inhibición de la dihidrofolato reductasa. CICLOSPORINA La ciclosporina es un inhibidor de la calcineurona y es inmunomodulador potente usado con mayor frecuencia después del trasplante de órganos (figura 35­1 y texto). Es efectiva en situaciones clínicas específicas de la IBD, pero la elevada frecuencia de efectos adversos limita su empleo como fármaco de primera línea. La ciclosporina es eficaz en la colitis ulcerosa grave que no responde de manera adecuada a la corticoterapia. De los pacientes muy graves mejora de manera significativa entre 50 y 80% (por lo general en el transcurso de siete días) en respuesta a la ciclosporina intravenosa (2 a 4 mg/kg/día), evitando en ocasiones una colectomía urgente. Es necesario vigilar de manera cuidadosa las concentraciones de ciclosporina a fin de conservar un valor terapéutico en sangre entera de 300 a 400 ng/ml. La ciclosporina oral es menos eficaz para el tratamiento de sostén en la enfermedad de Crohn, tal vez por su absorción intestinal limitada. En estos pacientes puede ser más eficaz la terapéutica prolongada con las formulaciones de ciclosporina de mayor biodisponibilidad oral. La ciclosporina puede utilizarse para el tratamiento de las complicaciones fistulosas de la enfermedad de Crohn. Se ha observado una respuesta rápida importante a la ciclosporina intravenosa; sin embargo, la terapéutica oral con ciclosporina se acompaña de recaídas frecuentes y se requieren otras estrategias medicamentosas a fin de conservar el cierre de la fístula. En consecuencia, suelen usarse inhibidores de la calcineurina para el tratamiento de problemas específicos durante un tiempo corto en tanto proporcionan un enlace para el tratamiento más prolongado. Otros inmunomoduladores en evaluación para IBD incluyen el inhibidor de calcineurina tacrolimús (FK 506), mofetilo de micofenolato y micofenolato; inhibidores de la monofosfato de inosina deshidrogenasa, a la cual los linfocitos tienen una susceptibilidad particular (capítulo 35). TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS ENFERMEDAD DE CROHN El infliximab es una inmunoglobulina quimérica (ratón 25%, humano 75%) que se une y neutraliza TNFα, una de las principales citocinas que median la respuesta inmunitaria TH1 característica de la enfermedad de Crohn (figura 47­1). Aunque el infliximab se diseñó de manera específica para dirigirse contra el TNFa, puede tener acciones más complejas. El infliximab se une con el TNFa unido a la memnbrana y puede causar lisis de estas células por citotoxicidad dependiente de anticuerpos o mediada por células. Por tanto, el infliximab puede agotar las poblaciones específicas de células inflamatorias subepiteliales. Estos efectos, junto con su semivida plasmática terminal media de ocho a 10 días, pueden explicar los efectos clínicos prolongados del infliximab. Éste (5 mg/kg en infusión intravenosa a intervalos de varias semanas a meses) disminuye la frecuencia de las exacerbaciones agudas en casi dos tercios de los pacientes con enfermedad de Crohn moderada a grave y también facilita el cierre de las fístulas enterocutáneas causadas por la enfermedad. Cada vez hay más evidencia que apoya también su eficacia en el mantenimiento de la remisión y en la prevención de la recurrencia de fístulas. La combinación de infliximab y azatioprina es más efectiva que el infliximab sólo para inducir la remisión y la cicatrización de la mucosa en pacientes que no responden a los esteroides. El infliximab también ha sido un tratamiento efectivo para la colitis ulcerosa resistente a la terapéutica. Después de la infusión intravenosa de infliximab pueden presentarse reacciones agudas (fiebre, escalofrío, urticaria o incluso anafilaxia) y subagudas (parecidas a la enfermedad del suero). Los anticuerpos a infliximab pueden disminuir su eficacia clínica. Suelen ser críticas las estrategias para reducir al mínimo la formación de estos anticuerpos (p. ej., tratamiento con glucocorticoides u otros inmunodepresores) a fin de preservar la eficacia del infliximab. La terapéutica con infliximab se acompaña de una incidencia mayor de infecciones respiratorias; preocupa en particular la posible reactivación de tuberculosis u otras infecciones granulomatosas con diseminación subsecuente. La FDA recomienda estudiar a los candidatos a tratamiento con infliximab en busca de tuberculosis latente mediante el derivado proteínico purificado, y los enfermos positivos a la prueba deben tratarse de manera profiláctica con isoniacida. El infliximab está contraindicado en enfermos con insuficiencia cardiaca congestiva grave. Existe preocupación sobre un posible aumento en la incidencia del linfoma no Hodgkin, pero no se ha establecido una relación causal. El costo sustancial del Downloaded 2023­7­16 5:45 P Your IP is 200.119.180.37 infliximab es una Capítulo 47: consideración Farmacoterapia deimportante para algunos las enfermedades pacientes. inflamatorias del intestino, Page 9 / 11 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility El adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano recombinante humanizado dirigido contra el TNFa. Es eficaz para inducir remisión en la enfermedad de Crohn leve a moderada, grave y con fístulas. al mínimo la formación de estos anticuerpos (p. ej., tratamiento con glucocorticoides u otros inmunodepresores) a fin de preservar la eficacia del infliximab. La terapéutica con infliximab se acompaña de una incidencia mayor de infecciones respiratorias;Universidad preocupa en Mariano Galvez particular de Guatemala la posible reactivación de tuberculosis u otras infecciones granulomatosas con diseminación subsecuente. La FDA recomienda estudiar a los candidatos a Access Provided by: tratamiento con infliximab en busca de tuberculosis latente mediante el derivado proteínico purificado, y los enfermos positivos a la prueba deben tratarse de manera profiláctica con isoniacida. El infliximab está contraindicado en enfermos con insuficiencia cardiaca congestiva grave. Existe preocupación sobre un posible aumento en la incidencia del linfoma no Hodgkin, pero no se ha establecido una relación causal. El costo sustancial del infliximab es una consideración importante para algunos pacientes. El adalimumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humano recombinante humanizado dirigido contra el TNFa. Es eficaz para inducir remisión en la enfermedad de Crohn leve a moderada, grave y con fístulas. El certolizumab pegol es un fragmento de unión con el antígeno (Fab) humanizado pegilado que se une con el TNFa. Está aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. Parece que con adalimumab y certolizumab pegol, la inmunogenicidad es un problema menor que con infliximab. El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra la integrina a4 (también conocido como VLA­4). La unión del anticuerpo con esta molécula de adhesión reducirá la extravasación de ciertos leucocitos (p. ej., linfocitos), lo que impide su migración a sitios de inflamación en los que pueden exacerbar la lesión del tejido. El natalizumab está aprobado en Estados Unidos para la inducción y mantenimiento de la remisión de la enfermedad de Crohn moderada a grave. Está contraindicado su empleo junto con otros inmunomoduladores; los pacientes que lo toman para la enfermedad de Crohn deben reducir las dosis de corticoesteroides antes de iniciar el natalizumab. El etanercept es un fármaco anti­TNFa, una proteína de fusión de la porción para unión con ligando del receptor para TNFa y la porción Fc de la IgG1 humana. Este constructo se une con TNFa y bloquea sus efectos biológicos, pero es ineficaz en la enfermedad de Crohn. COLITIS ULCEROSA La participación de los tratamientos anti­TNF para la colitis ulcerosa resistente a esteroides y dependiente de esteroides es menos clara. Grandes estudios clínicos controlados demostraron que los compuestos anti­TNF reducen de manera significativa la gravedad de la inflamación. A diferencia de la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa se cura mediante una intervención quirúrgica; por tanto, el costo y los efectos adversos relacionados con el tratamiento anti­TNF deben balancearse con la efectividad del fármaco para prevenir la necesidad de colectomía. ANTIBIÓTICOS Y PROBIÓTICOS En condiciones normales existe un balance en el tubo digestivo entre el epitelio mucoso, la flora intestinal normal y la respuesta inmunitaria. Las bacterias colónicas pueden iniciar o perpetuar la inflamación de la IBD, y estudios recientes implicaron a antígenos bacterianos específicos en la patogenia de la enfermedad de Crohn. En consecuencia, ciertas cepas bacterianas pueden ser proinflamatorias (p. ej., Bacteroides) o antiinflamatorias (como Lactobacillus), y ello condujo a intentos para manipular la flora del colon en pacientes con enteropatía inflamatoria (IBD). De manera tradicional se han utilizado antibióticos, en especial en la enfermedad de Crohn. Los antibióticos pueden utilizarse: Como tratamiento complementario aunados a otros medicamentos para IBD activa. En la terapéutica de una complicación específica de la enfermedad de Crohn. Para profilaxis de recurrencias en la enfermedad de Crohn posoperatoria. Los antimicrobianos que se utilizan con mayor frecuencia incluyen metronidazol, ciprofloxacina y claritromicina. Las complicaciones relacionadas con la enfermedad de Crohn que se benefician con la antibioticoterapia incluyen abscesos y masas inflamatorias intraabdominales, enfermedad perianal (incluyendo fístulas y abscesos perirrectales), crecimiento bacteriano excesivo en el intestino delgado secundario a obstrucción parcial del mismo, infecciones secundarias con microorganismos como Clostridium difficile y complicaciones posoperatorias. En fecha más reciente se han usado los probióticos para tratar situaciones clínicas específicas en la IBD. Los probióticos son mezclas de bacterias liofilizadas supuestamente provechosas que se administran por vía oral. Varios estudios aportan evidencia de los efectos beneficiosos de los probióticos en la colitis ulcerosa y la inflamación del reservorio ileal. Sin embargo, aún no se confirma la utilidad de los probióticos como tratamiento primario para la IBD. TRATAMIENTO DE APOYO EN LA IBD Downloaded 2023­7­16 5:45 P Your IP is 200.119.180.37 Los analgésicos, Capítulo anticolinérgicos 47: Farmacoterapia de ylas antidiarreicos enfermedades apoyan la disminución inflamatorias de los síntomas y mejoran la calidad de vida. Deben administrarse del intestino, por 10 Page vía/ oral 11 ©2023 McGraw hierro, folato Hill. All B y vitamina Rights Reserved. 12 según Terms esté indicado. of Useutilizarse Pueden Privacyloperamida Policy Notice Accessibility o difenoxilato (capítulo 46) a fin de reducir la frecuencia de las evacuaciones y aliviar la urgencia rectal en pacientes con enfermedad leve; estos fármacos están contraindicados en la enfermedad grave porque suelen predisponer al desarrollo de megacolon tóxico. En pacientes que se sometieron a resecciones ileocólicas limitadas puede utilizarse probióticos para tratar situaciones clínicas específicas en la IBD. Los probióticos son mezclas de bacterias liofilizadas supuestamente provechosas que Universidad Mariano Galvez de Guatemala se administran por vía oral. Varios estudios aportan evidencia de los efectos beneficiosos de los probióticos en la colitis ulcerosa y la inflamación del Access Provided by: reservorio ileal. Sin embargo, aún no se confirma la utilidad de los probióticos como tratamiento primario para la IBD. TRATAMIENTO DE APOYO EN LA IBD Los analgésicos, anticolinérgicos y antidiarreicos apoyan la disminución de los síntomas y mejoran la calidad de vida. Deben administrarse por vía oral hierro, folato y vitamina B12 según esté indicado. Pueden utilizarse loperamida o difenoxilato (capítulo 46) a fin de reducir la frecuencia de las evacuaciones y aliviar la urgencia rectal en pacientes con enfermedad leve; estos fármacos están contraindicados en la enfermedad grave porque suelen predisponer al desarrollo de megacolon tóxico. En pacientes que se sometieron a resecciones ileocólicas limitadas puede utilizarse colestiramina a fin de evitar la secreción colónica inducida por sales biliares. Se utilizan anticolinérgicos (clorhidrato de diciclomina, etc.; capítulo 9) a fin de reducir cólicos abdominales, dolor y la urgencia rectal. Igual que los antidiarreicos, están contraindicados en la enfermedad grave o cuando se sospecha una obstrucción. TERAPÉUTICA DE LA IBD DURANTE EL EMBARAZO Las IBD son enfermedades crónicas que afectan a mujeres en sus años de reproducción. En general, la disminución de la actividad de la enfermedad aumenta la fertilidad y mejora los resultados finales de la gestación. Al mismo tiempo, siempre es aconsejable limitar los medicamentos durante el embarazo pero en ocasiones se contrapone con los objetivos de control de la enfermedad. La mesalamina y los glucocorticoides son medicamentos categoría B de la FDA que se utilizan con frecuencia en el embarazo y suelen considerarse seguros, en tanto que el metotrexato está contraindicado en pacientes embarazadas. Al parecer no aumentan los resultados finales adversos en pacientes embarazadas que se conservan con inmunosupresores basados en tiopurina. RESUMEN DE LOS TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS DISPONIBLES El cuadro 47­1 resume los fármacos de uso frecuente en la IBD. NOTA Véase Goodman & Gilman: Las bases farmacológicas de la terapéutica, 12a. edición, para revisión bibliográfica o Goodman & Gilman Online en www.AccessMedicine.com. Downloaded 2023­7­16 5:45 P Your IP is 200.119.180.37 Capítulo 47: Farmacoterapia de las enfermedades inflamatorias del intestino, Page 11 / 11 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility