Embarazos Molares PDF

257 CAPÍTULO 11 Enfermedad trofoblástica gestacional MOLA HIDATIFORME (EMBARAZO MOLAR).......... 257 embrionarios se usan para describir la mola como completa o par- cial (cuadro 11-2). NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIO...

257 CAPÍTULO 11 Enfermedad trofoblástica gestacional MOLA HIDATIFORME (EMBARAZO MOLAR).......... 257 embrionarios se usan para describir la mola como completa o par- cial (cuadro 11-2). NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL......... 261 Mola hidatiforme completa Las características de la mola hidatiforme completa se muestran en el cuadro 11-2. A simple vista, las vellosidades coriónicas se ven como El término enfermedad trofoblástica gestacional se refiere a un es- una masa de vesículas claras (fig. 11-1). Éstas varían en tamaño y pectro de tumores placentarios relacionados con el embarazo. La pueden ser apenas visibles o medir hasta algunos centímetros y a enfermedad trofoblástica gestacional se divide en tumores molares menudo cuelgan en grupos con pedículos delgados. En el estudio y no molares. Los tumores no molares se agrupan como neoplasia histológico, casi siempre muestran degeneración hidrópica y edema trofoblástica gestacional. El American College of Obstetricians and velloso; ausencia de vasos sanguíneos vellosos; grados variables de Gynecologists (ACOG) (2004) denomina a éstos como enferme- proliferación del epitelio trofoblástico, y ausencia de elementos em- dad trofoblástica gestacional maligna. Aunque estos tumores tienen brionarios, como un feto y amnios. características histológicas distintivas y grados variados de pro- pensión a invadir y causar metástasis, durante la década de 1970 Ploidía quedó claro que no era necesaria la confirmación histológica para Por lo general, la composición cromosómica de las molas completas brindar un tratamiento eficaz. En lugar de eso se adoptó un sis- suele ser diploide y de origen paterno. Cerca del 85% son 46,XX tema basado sobre todo en hallazgos clínicos y mediciones séricas y ambos conjuntos de cromosomas son de origen paterno (Wolf repetidas de gonadotropina coriónica humana (hCG-b). En los y Lange, 1995). En un proceso llamado androgénesis, el huevo se últimos 30 años se han usado varios esquemas para clasificar estos fecunda con un espermatozoide haploide, que duplica sus propios tumores con base en su potencial maligno, así como para dirigir cromosomas después de la meiosis. Los cromosomas del huevo están la estadificación clínica y el tratamiento óptimo. Con frecuencia ausentes o se desactivan. En otras molas completas, el patrón cromo- se usa el esquema de clasificación de la International Federation sómico puede ser 46,XY por la fecundación con dos espermatozoides of Gynecology and Obstetrics (FIGO) (cuadro 11-1). Cuando se (Bagshawe y Lawler, 1982). siguen estos algoritmos terapéuticos, la mayor parte de los tumo- Lawler et al. (1991) describieron 200 embarazos molares. De las res gestacionales, benignos y malignos, son curables (Berkowitz y 151 molas completas, 128 (85%) eran diploides, tres eran triploides Goldstein, 2009). y una era haploide. De las 49 molas parciales, 86% era triploide. Niemann et al. (2006) abordaron este tema de otra forma. Clasifica- ron 162 molas como diploides y 105 como triploides sin considerar MOLA HIDATIFORME (EMBARAZO MOLAR) otros criterios de molas completas o parciales. En este estudio, todas las secuelas persistentes o malignas se produjeron en mujeres con Las características histológicas del embarazo molar son anomalías molas diploides. de las vellosidades coriónicas consistentes en proliferación trofo- blástica y edema del estroma velloso. Aunque las molas casi siempre ocupan la cavidad uterina, a veces se desarrollan como embarazos Potencial maligno ectópicos (Abdul et al., 2008; Chauhan et al., 2004). El grado de El embarazo molar completo tiene una mayor incidencia de secuelas cambios hísticos y la ausencia o presencia de un feto o elementos malignas que las molas parciales. En la mayor parte de los estudios,  258 Preparto CUADRO 11-1. Clasificación de la enfermedad trofoblástica gestacional Mola hidatiforme SECCIÓN 3 Completa Parcial Neoplasia trofoblástica gestacionala Mola invasiva Coriocarcinoma Tumor trofoblástico del sitio placentario Tumor trofoblástico epitelioide a También llamada enfermedad trofoblástica gestacional maligna. Modificado de International Federation of Gynecology and FIGURA 11-1 Una mola hidatiforme completa o clásica. (Por Obstetrics (FIGO Oncology Committee, 2002). cortesía del Dr. Michael G. O’Connor.) 15 a 20% de las molas completas tenía datos de enfermedad trofo- completo (cuadro 11-2). Además, la enfermedad persistente pocas blástica persistente (Kerkmeijer et al., 2006; Soper, 2006). Un hecho veces representa un coriocarcinoma. Seckl et al. (2000) documen- interesante es que la evacuación más temprana de la mola no reduce taron sólo tres de 3 000 molas parciales complicadas por coriocar- este riesgo (Schorge et al., 2000). cinoma. Growdon et al. (2006) observaron que las concentraciones más altas de hCG-b después de la evacuación se relacionaban con mayor riesgo de enfermedad persistente. En particular, los niveles Mola hidatiforme parcial $200 mIU/ml entre la tercera y hasta la octava semanas después Las características del embarazo molar parcial o incompleto incluyen de la evacuación se relacionaron con un riesgo de al menos 35% de ciertos elementos de tejido fetal y cambios hidatiformes que son fo- enfermedad persistente. cales o menos avanzados. Hay hinchazón de progresión lenta dentro del estroma de vellosidades coriónicas caracterizadas por ser siempre avasculares, mientras se respetan las vellosidades vasculares que tienen Embarazo molar gemelar una circulación fetoplacentaria funcional (Shapter y McLellan, 2001). No es raro un embarazo gemelar compuesto por un embarazo mo- Como se muestra en el cuadro 11-2, el cariotipo casi siempre es lar diploide completo y un embarazo normal (fig. 11-2). Niemann triploide: 69,XXX, 69,XXY o con mucho menor frecuencia, 69,XYY. et al. (2006) publicaron que 5% de las molas diploides era parte de Se compone de un conjunto haploide materno y dos paternos de cro- un embarazo gemelar con un feto. La supervivencia del feto normal mosomas (Berkowitz et al., 1986, 1991; Wolf y Lage, 1995). Sólo coexistente es variable y depende del establecimiento del diagnósti- tres de 270 embarazos molares estudiados por Niemann et al. (2006) co y, en ese caso, de la aparición de problemas por el componente eran tetraploides. El feto no viable asociado a una mola parcial tri- molar, como preeclampsia o hemorragia. En su revisión, Vejerslev ploide casi siempre tiene múltiples malformaciones (Philipp et al., (1991) observó que de 113 de estos embarazos, 45% progresaba 2004). En la revisión de Jauniaux (1999), 82% de los fetos tenía hasta las 28 semanas, y de éstos 70% de los recién nacidos sobre- restricción simétrica de crecimiento. vivió. El riesgo de enfermedad trofoblástica persistente después de una En comparación con una mola parcial, las mujeres con este mola parcial es mucho menor que después de un embarazo molar tipo de embarazo gemelar tuvo un riesgo sustancial de desarrollar CUADRO 11-2. Características de molas hidatiformes parcial y completa Característica Mola parcial Mola completa Cariotipo Casi siempre 69,XXX o 69,XXY 46,XX o 46,XY Patología Embrión, feto A menudo presente Ausente Amnios, eritrocitos fetales A menudo presente Ausente Edema velloso Variable, focal Difuso Proliferación trofoblástica Variable, focal, leve a moderada Variable, leve a grave Cuadro clínico Diagnóstico Aborto fallido Embarazo molar Tamaño uterino Pequeño para la fecha 50% grande para la fecha Quistes de la teca luteínica Raros 25–30% Complicaciones médicas Raras Frecuentes Enfermedad trofoblástica persistente 1–5% 15–20%  Enfermedad trofoblástica gestacional 259 Quistes de la teca luteínica En 25 a 60% de las mujeres con una mola com- CAPÍTULO 11 pleta, los ovarios contienen múltiples quistes de la teca luteínica. Éstos pueden ser desde microscó- picos hasta medir 10 cm o más de diámetro. Su superficie es lisa, a menudo amarillenta y recubier- ta con células luteínicas. Se cree que son resultado de la estimulación excesiva de elementos luteínicos por las grandes cantidades de hCG secretada por las células trofoblásticas en proliferación. Montz et al. (1988) publicaron que la enfermedad trofoblás- tica gestacional persistente era más probable en las mujeres con quistes de la teca luteínica, sobre todo si eran bilaterales. Esto es lógico porque los quistes son más probables en presencia de concentracio- nes séricas altas de hCG, lo cual conlleva un peor pronóstico (Niemann et al., 2006). Estos quistes Mola completa Placenta normal también se encuentran en caso de hidropesía fetal, hipertrofia placentaria y embarazo múltiple (cap. 5, pág. 110). Los quistes más grandes pueden su- frir torsión, infarto y hemorragia. Como involu- cionan, no se practica la ooforectomía, a menos que el ovario tenga infarto extenso. FIGURA 11-2 Fotografía de placentas de un embarazo gemelar con un gemelo normal y una mola completa. La mola completa (izquierda) muestra la estructura vesicular característica. La placenta a la derecha se ve normal a simple vista. Se muestra un corte transversal en el límite entre las dos Epidemiología y factores (inserto). (Por cortesía de los doctores April Bleich, Pamela Kothari y Brian de riesgo Levenson.) La incidencia de mola hidatiforme ha sido relati- vamente constante en Estados Unidos y Europa, de 1 a 2 por cada 1 000 embarazos (Drake et al., neoplasia trofoblástica gestacional posterior, aunque este riesgo no 2006; Loukovarra et al., 2005). Es más frecuente en mujeres de ori- parece mayor que después de un embarazo molar completo único gen hispano e indias estadounidenses (Smith et al., 2006). Hasta hace (Niemann et al., 2007b). En su revisión de 77 embarazos, Sebire et poco, se consideraba que era mucho más frecuente en algunos países al. (2002b) informaron que 21% de los embarazos no terminados asiáticos, pero estos datos provenían de estudios en hospitales y, por lo requería después quimioterapia por enfermedad persistente. Esta tanto, eran engañosos (Schorge et al., 2000). En un estudio coreano, incidencia no es muy distinta de la de 16% entre las mujeres que Kim et al. (2004) usaron la terminología y clasificación actuales y pu- terminan el embarazo. En la serie de Niemann et al. (2006), 25% blicaron una incidencia poblacional de 2 por cada 1 000 embarazos. de las mujeres con estos embarazos gemelares ameritó quimiotera- pia después. Edad La edad materna en cualquiera de los extremos del espectro repro- ductivo es un factor de riesgo para el embarazo molar. En particular, Diagnóstico histológico de molas las adolescentes y las mujeres de 36 a 40 años tienen un riesgo dos hidatiformes veces más alto; las mayores de 40 años tienen un riesgo casi 10 veces Los cambios histológicos de las molas parciales y completas se enu- mayor (Altman et al., 2008; Sebire et al., 2002a). meran en el cuadro 11-2. Los intentos de relacionar la estructura Embarazo molar previo histológica de las molas completas individuales con su potencial ma- ligno posterior han sido casi siempre decepcionantes (Fukunaga et El riesgo de enfermedad trofoblástica recurrente es muy alto. En una al., 2005; Novak y Seah, 1954; Paradinas et al., 1997). revisión de 12 series que incluían un total de 5 000 embarazos mo- lares, la frecuencia de molas recurrentes era 1.3% (Loret de Mola y Goldfarb, 1995). El riesgo es 1.5% para una mola completa y 2.7% Citometría para una parcial (Garrett et al., 2008). Berkowitz et al. (1998) publi- Es posible que las molas evacuadas temprano aún no hayan desarro- caron que con dos embarazos molares previos, ¡23% de las mujeres llado los datos histológicos característicos de su tipo. Por eso, puede tenía una tercera mola! Las molas hidatiformes repetitivas en mujeres usarse la citometría de flujo o la citometría de imagen automatizada con distintas parejas sugieren que un defecto en el oocito conduce al para conocer la ploidía celular (Crisp et al., 2003; Niemann et al., desarrollo de la mola. 2006). Las técnicas de inmunotinción también son útiles para re- saltar las células que son de origen paterno puro de las que tienen Otros factores de riesgo origen materno y paterno (Genest et al., 2002; Merchant et al., El uso de anticonceptivos orales y su duración, así como el antece- 2005). dente de un aborto aumentan la probabilidad de un embarazo molar  260 Preparto hasta el doble (Palmer et al., 1999). Otros estudios implican al tabaquis- mo, varias deficiencias vitamínicas ma- ternas y edad paterna avanzada. SECCIÓN 3 Evolución clínica La presentación clínica “típica” de las mujeres con un embarazo molar ha cambiado mucho en las últimas déca- das por el diagnóstico más oportuno. La mayoría de las mujeres acude a re- cibir atención del embarazo pronto y se someten a ecografía, por lo que los embarazos molares se detectan antes de alcanzar tamaños más grandes con más complicaciones (Kerkmeijer et al., 2009). De muchas maneras, esta for- ma de presentación cambiante es aná- loga a la del embarazo ectópico. En FIGURA 11-3 Imagen ecográfica sagital de un útero con tamaño de 20 semanas con una mola general, los síntomas tienden a ser más hidatiforme completa (flechas negras) y quistes ováricos de la teca luteínica relacionados pronunciados con las molas comple- (flechas blancas). tas que con las parciales (Drake et al., 2006; Niemann et al., 2007a). Cuadro clínico Por lo general, hay uno o dos meses de amenorrea. Es posible que foblástico sea infrecuente, hay casos descritos de muerte (Delmis et haya náusea y vómito considerables. Al final, la hemorragia uteri- al., 2000). na es casi universal y varía desde manchado hasta una hemorragia profusa. Es posible que comience justo antes del aborto molar es- pontáneo o, más a menudo, que tenga una evolución intermitente Diagnóstico durante semanas o meses. En las molas más avanzadas puede haber Algunas mujeres se presentan pronto con evacuación espontánea de hemorragia uterina oculta considerable con anemia ferropénica tejido molar. Sin embargo, en la mayoría de los casos hay ameno- moderada. rrea de duración variable, casi siempre seguida de hemorragia irre- Casi en la mitad de los casos, el crecimiento uterino es más rápido gular. Por lo general, estas manifestaciones conducen a la práctica de de lo esperado. El útero tiene una consistencia blanda. Los grandes prueba de embarazo y ecografía. Si no se trata, casi siempre ocurre quistes de la teca luteínica a veces son difíciles de distinguir del útero la expulsión espontánea alrededor de las 16 semanas. La apariencia crecido en la exploración bimanual. Aunque el útero está crecido, en ecográfica característica de una mola completa incluye una masa ute- general no se detecta movimiento cardiaco fetal. rina ecógena compleja con muchos espacios quísticos, sin feto ni saco Como resultado del efecto semejante a tirotropina de la hCG, amniótico (fig. 11-3). Las características ecográficas de la mola par- los niveles plasmáticos de tiroxina a menudo se incrementan y los de cial incluyen placenta engrosada e hidrópica con tejido fetal (Zhou TSH son bajos. A pesar de esto, la tirotoxicosis evidente es inusual, et al., 2005). Algo importante es que al comienzo del embarazo la aunque hay informes de tormenta tiroidea (Chiniwala et al., 2008). ecografía muestra la apariencia característica tan sólo en un tercio de En la experiencia de los autores, los niveles séricos de T4 libre se las mujeres con una mola parcial (John et al., 2005). En ocasiones, normalizan pronto después de la evacuación uterina. En ocasiones, el embarazo molar puede confundirse con leiomiomas uterinos o un se desarrolla preeclampsia de inicio temprano en presencia de una embarazo con múltiples fetos. mola grande. Como la hipertensión gestacional es rara antes de las 24 semanas, la preeclampsia que aparece antes de este tiempo debe despertar preocupación por un embarazo molar. Un hecho intere- Tratamiento sante es que ninguna de las 24 mujeres con mola completa descritas Los índices de mortalidad actual por embarazos molares casi se re- por Coukos et al. (1999) presentó hiperemesis, tirotoxicosis clínica dujeron a cero con el diagnóstico oportuno y el tratamiento apro- ni preeclampsia. piado. Hay dos principios básicos para el tratamiento de todos los embarazos molares. El primero es la evacuación de la mola, el segun- Deportación o embolización trofoblástica do es el seguimiento regular para detectar enfermedad trofoblástica Cantidades variables de trofoblasto escapan hacia el sistema venoso persistente. La mayoría de los médicos clínicos obtiene una radio- pélvico al momento de evacuar la mola (Hankins et al., 1987). En grafía torácica preoperatoria, pero a menos que haya datos de en- algunas mujeres, este tejido invade luego el parénquima pulmonar y fermedad extrauterina, no se solicitan en forma habitual imágenes causa enfermedad trofoblástica persistente o metástasis manifiesta. por tomografía computadorizada (CT, computed tomography) ni por En la etapa aguda, el volumen de tejido puede ser suficiente para resonancia magnética (MRI, magnetic resonance imaging) del hígado producir embolia o edema pulmonar agudos manifiestos. Aunque o el cerebro. Las pruebas de laboratorio incluyen biometría hemática es probable que la deportación de cantidades masivas de tejido tro- para valorar la anemia, tipo sanguíneo y panel de anticuerpos, niveles  Enfermedad trofoblástica gestacional 261 séricos de transaminasa hepática para valorar el daño hepático y una 1 000 000 hCG- sérica (mIU/ml) concentración inicial de hCG-b (Soper, 2006). Con base en esto, 100 000 Knowles et al. (2007) analizaron la eficacia de la prueba antes de la 10 000 evacuación en caso de sospecha de embarazo molar. Concluyeron CAPÍTULO 11 1 000 que la biometría hemática y el tipo sanguíneo con panel de anti- Mola 100 Mola cuerpos eran suficientes en la mayoría de las pacientes que no tenían parcial completa signos o síntomas sospechosos. 10 La circunstancia poco común del embarazo gemelar con una mola 1 completa y un feto con placenta plantea cierta dificultades, sobre todo si no se encuentran anomalías fetales evidentes en la ecografía 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 ni alteraciones en el cariotipo. No se han establecido con exactitud Posterior a la evacuación de la mola (semanas) los riesgos maternos ni la probabilidad de un hijo sano en caso de continuar el embarazo (Vejerslev, 1991). FIGURA 11-4 Ilustración esquemática de las medianas compuestas de las curvas de regresión de hCG-b en mujeres con mola Quimioterapia profiláctica hidatiforme parcial o completa. (Compuesto construido con datos de la mediana publicados por Golfier et al., 2007; Schlaerth et al., El pronóstico a largo plazo para las mujeres con mola hidatiforme 1981; Wolfberg et al., 2004, 2005, 2006.) no mejora con la quimioterapia profiláctica (Goldstein y Berkowitz, 1995). Como la toxicidad (que incluye muerte) puede ser significa- tiva, no se recomienda como medida habitual (American College of 2. Después de medir el nivel inicial de hCG-b sérica en las 48 h des- Obstetricians and Gynecologists, 2004). pués de la evacuación, se vigilan las concentraciones cada una o dos semanas mientras permanezcan altos. Esto es importante para Legrado con succión detectar la enfermedad trofoblástica persistente. Es posible detectar Por lo general, la evacuación molar mediante succión es el tratamien- incluso cantidades pequeñas de tejido trofoblástico con el ensayo. to preferido, sin importar el tamaño del útero. En caso de molas La concentración debe disminuir en forma progresiva hasta alcan- grandes, es obligatoria la anestesia adecuada y el apoyo del banco de zar cifras indetectables, como se muestra en la figura 11-4. sangre. Si el cuello uterino está cerrado, puede ser útil la dilatación 3. La quimioterapia no está indicada, siempre que estos niveles sé- preoperatoria con un dilatador osmótico (cap. 9, pág. 229). Luego, el ricos continúen en regresión. Un incremento o los niveles persis- cuello uterino se dilata más para permitir la inserción de una cureta tentes obligan a buscar enfermedad trofoblástica gestacional per- de succión de 10 a 12 mm. Después de extraer la mayor parte del sistente y, casi siempre, a administrar tratamiento. Un aumento tejido molar, se administra oxitocina. Cuando el miometrio se con- indica proliferación trofoblástica, que por lo general es maligna, a trae, casi siempre se practica curetaje minucioso, pero suave con una menos que la mujer esté embarazada de nuevo. cureta cortante grande. Los autores han observado que la ecografía 4. Una vez que el nivel de hCG-b desciende a cifras normales, se transoperatoria ayuda a asegurar el vaciamiento de la cavidad uterina. mide su concentración cada mes durante seis meses más. Si no es detectable, la vigilancia puede suspenderse y se permite el emba- Otros métodos de terminación razo. En Estados Unidos, sólo rara vez se usan la inducción de trabajo Esta vigilancia tan intensiva conlleva un alto índice de incumpli- de parto o histerotomía para la evacuación molar. Es probable que miento. Por fortuna, observaciones recientes indican que tal vez sea ambas medidas aumenten la pérdida sanguínea y la incidencia de en- innecesaria la verificación de niveles indetectables de hCG-b por seis fermedad trofoblástica persistente (American College of Obstetricians meses. Varios investigadores publicaron que ninguna mujer con una and Gynecologists, 2004). mola parcial o completa cuyos niveles séricos de hCG-b se volvieran indetectables desarrollaba luego enfermedad persistente (Chan et al., Histerectomía 2006; Lavie et al., 2005; Wolfberg et al., 2004). Como se muestra en Si no se desean más embarazos, tal vez sea preferible la histerectomía la figura 11-4, la mediana de tiempo para llegar a las cifras indetecta- al curetaje con succión. Es un procedimiento lógico en mujeres de bles son siete semanas para la mola parcial y nueve para la completa. 40 años o más, ya que al menos un tercio de estas mujeres desarrollan Aunque no es parte habitual de la vigilancia, el examen ecográfico neoplasia trofoblástica gestacional persistente. Aunque la histerecto- uterino posterior a la evacuación a veces revela nódulos miometriales mía no elimina esta posibilidad, reduce mucho la probabilidad (So- o aumento de la vascularidad, los cuales podrían ser factores predic- per, 2006). Por último, la histerectomía es un auxiliar importante del tivos de neoplasia trofoblástica gestacional (GTN, gestational tropho- tratamiento de los tumores resistentes a la quimioterapia (Doumplis blastic neoplasia) subsiguiente (Garavaglia et al., 2009). et al., 2007; Lurain et al., 2008). NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL Vigilancia posterior a la evacuación Este grupo de tumores placentarios se caracteriza por su invasión El seguimiento constante es obligatorio para las mujeres en las que se agresiva al miometrio y la propensión a la metástasis. En conjunto, evacuó un embarazo molar. El objetivo a largo plazo es asegurar la re- el ACOG (2004) también lo denomina enfermedad trofoblástica ges- solución completa de la enfermedad trofoblástica, con quimioterapia tacional maligna. En el estudio histológico, estos tumores incluyen en caso necesario. Se recomiendan los pasos siguientes. mola invasiva, coriocarcinoma, tumor trofoblástico del sitio placen- 1. Prevenir el embarazo durante seis meses como mínimo con anti- tario y tumor trofoblástico epitelioide. Como en la mayoría de los conceptivo hormonal. casos se diagnostican sólo por la persistencia de concentraciones altas  262 Preparto CUADRO 11-3. Criterios para el diagnóstico de neoplasia trofo- blástica gestacional o enfermedad trofoblástica gestacional posterior a mola SECCIÓN 3 1. Meseta en el nivel sérico de hCG-b (610%) en 4 mediciones durante un periodo de 3 semanas o más; días 1, 7, 14, 21. 2. Incremento de hCG-b sérica. 10% durante tres mediciones semanales consecutivas o más, durante un periodo de dos semanas o más; días 1, 7, 14. 3. El nivel sérico de hCG-b permanece detectable por 6 meses o más. 4. Criterios histológicos de coriocarcinoma. Criterios de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO Oncology Committee, 2002). de hCG-b, no hay tejido disponible para estudio patológico. Los criterios para el diagnóstico de neoplasia trofoblástica gestacional posterior a mola se muestran en el cuadro 11-3. La neoplasia trofoblástica gestacional casi siempre se desarrolla junto o después de alguna forma de embarazo reconocido. La mayo- ría sigue a una mola hidatiforme, pero la neoplasia puede seguir a un aborto, embarazo normal e incluso a un embarazo ectópico (Cortés- Charry et al., 2006; Nugent et al., 2006). FIGURA 11-5 El coriocarcinoma es evidente en el fondo de la Clasificación histopatológica pieza de histerectomía. (Por cortesía de la Dra. Ona Faye-Petersen.) Como se explicó, el diagnóstico de neoplasia casi siempre se establece por el aumento persistente en la concentración de hCG-b sérica sin confirmación por estudio patológico. Es importante señalar que el pico, columnas y hojas de estas células trofoblásticas penetran en tratamiento no depende de los hallazgos histológicos. el músculo y los vasos sanguíneos. A veces crean un patrón plexi- forme y otras están desorganizados del todo, intercalados con san- Mola invasiva gre coagulada. En contraste con la mola hidatiforme o invasiva, no Esta manifestación frecuente de neoplasia se caracteriza por creci- existe un patrón velloso. Se desconocen los factores implicados en miento trofoblástico excesivo con invasión extensa del tejido con cé- la transformación coriónica maligna, pero la predisposición normal lulas trofoblásticas y vellosidades completas. Hay penetración hasta al crecimiento invasivo y la erosión de vasos sanguíneos están muy capas profundas del miometrio, a veces con daño del peritoneo, el intensificadas. parametrio o la cúpula vaginal. Estos tumores casi siempre provienen Las metástasis a menudo surgen temprano y casi siempre son de molas parciales o completas (Sebire et al., 2005). Producen inva- sanguíneas por la afinidad de las células trofoblásticas por los vasos sión local, pero por lo general carecen de la tendencia marcada a la sanguíneos. Los sitios más frecuentes son los pulmones, en más del metástasis amplia típica del coriocarcinoma. 75% de los casos, y la vagina en casi 50%. En general, Berry et al. (2008) publicaron metástasis vaginales en 4.5% de 806 mujeres con Coriocarcinoma gestacional neoplasia trofoblástica gestacional. También es posible que haya me- Este tumor en extremo maligno puede considerarse un carcinoma tástasis a la vulva, los riñones, el hígado, los ovarios y el intestino (fig. del epitelio coriónico. Tiene una incidencia aproximada de uno en 11-6). En más de un tercio de los casos se identifican quistes de la 30 000 embarazos, dos tercios se desarrollan después de un parto teca luteínica. normal y un tercio luego de embarazo molar. Debe considerarse este diagnóstico cuando hay hemorragia persistente después de cualquier Tumor trofoblástico del sitio placentario embarazo (Soper, 2006). La rara variante de la neoplasia trofoblástica surge del sitio de im- La imagen macroscópica típica de estos tumores es la de una masa plantación de la placenta después de un embarazo de término nor- de crecimiento rápido que invade tanto el miometrio como los vasos mal; aborto espontáneo o inducido; embarazo ectópico, o embarazo sanguíneos, lo que causa hemorragia y necrosis (fig. 11-5). El tumor molar (Feltmate et al., 2001; Moore-Maxwell y Robboy, 2004). En es rojo oscuro o púrpura, deshilachado o friable. Si afecta el endo- el estudio histológico se observan células trofoblásticas intermedias, metrio, casi siempre hay hemorragia, desprendimiento e infección de muchas de las cuales son productoras de prolactina (Miller et al., la superficie, por lo general en etapas tempranas. Las masas de tejido 1989). Por esta razón, los niveles séricos de hCG-b son relativamente incrustadas en el miometrio pueden extenderse hacia fuera, lo que bajos en comparación con la masa tumoral. Un porcentaje alto de da una apariencia al útero de nódulos oscuros irregulares que al final hCG-b libre (más del 30%) es exacto para el diagnóstico de este penetran el peritoneo. tumor (Cole et al., 2008). La hemorragia es el principal síntoma de Aunque existen elementos citotrofoblásticos y sincitiales, es pro- presentación. Los tumores con invasión local son resistentes a la qui- bable que predomine uno de los dos tipos. En el nivel microscó- mioterapia y la histerectomía es el mejor tratamiento (Baergen et al.,  Enfermedad trofoblástica gestacional 263 CAPÍTULO 11 A B FIGURA 11-6 Coriocarcinoma metastásico. A. La radiografía torácica muestra lesiones metastásicas diseminadas. (Por cortesía del Dr. Michael G. O’Connor.) B. Imagen por MRI craneal que muestra una metástasis grande en el hemisferio izquierdo (flechas negras). (Por cortesía de la Dra. Ilana Ariel.) C. Pieza de autopsia C que muestra múltiples metástasis hemorrágicas en el hígado. (Por cortesía del Dr. Michael G. O’Connor.) 2006). Hay informes de casos tratados sin histerectomía (Numnum súbito y a veces intensa. La perforación miometrial por crecimiento et al., 2006). trofoblástico puede causar hemorragia intraperitoneal (Hancock y Tidy, 2002). Algunas mujeres se presentan con lesiones metastásicas Tumor trofoblástico epitelioide en la vagina o vulva. En otras, el tumor uterino desapareció y sólo dejó metástasis distantes. Si no se administra tratamiento, el corio- Este raro tumor epitelioide es distinto al coriocarcinoma gestacio- carcinoma siempre es letal. nal y al tumor trofoblástico del sitio placentario (Macdonald et al., 2008). En su revisión reciente, Palmer et al. (2008) encontraron sólo 52 casos publicados. Es posible que el embarazo precedente sea re- Diagnóstico moto o, en algunos casos, no pueda confirmarse. El tumor trofoblás- La consideración de la posibilidad de neoplasia trofoblástica ges- tico epitelioide se desarrolla a partir de la transformación neoplásica tacional es el factor más importante para el diagnóstico. La hemo- del trofoblasto intermedio de tipo coriónico. En el estudio micros- rragia persistente inusual después de un embarazo de cualquier tipo cópico, se parece al tumor trofoblástico del sitio placentario, pero las obliga a medir los niveles séricos de hCG-b y a considerar un legrado células son más pequeñas y presentan menor pleomorfismo nuclear diagnóstico. La concentración persistente o ascendente de hCG-b (Allison et al., 2006). A simple vista, el tumor crece en forma no- sérica en ausencia de embarazo indica neoplasia trofoblástica. dular y no con el patrón infiltrativo del tumor del sitio placentario. Después de una valoración pélvica minuciosa, se obtiene una bio- La histerectomía es el principal método de tratamiento, pero casi la metría hemática; pruebas de función renal y hepática, y radiografía cuarta parte de estas mujeres se presentan con enfermedad metastá- torácica (Darby et al., 2009). Los nódulos pulmonares solitarios o sica. Hay muy pocos casos publicados para evaluar la eficacia de la múltiples sugieren metástasis y obligan a obtener imágenes adicio- quimioterapia. nales del cerebro, el abdomen y la pelvis (Garner et al., 2004). El umbral para solicitar imágenes además de la radiografía torácica debe mantenerse bajo. Moodley y Moodley (2004) describieron a tres mu- Evolución clínica jeres con radiografías torácicas normales, pero que tenían metástasis El hallazgo más frecuente en las neoplasias trofoblásticas gestaciona- pulmonares identificadas con CT. La exploración con tomografía les es la hemorragia irregular relacionada con la subinvolución ute- por emisión de positrones (PET/CT) también puede ser útil (Nie- rina. La hemorragia puede ser continua o intermitente, con inicio mann et al., 2006).  264 Preparto Estadificación y calificación pronóstica BIBLIOGRAFÍA La estadificación clínica es similar a la del cáncer ovárico, excepto Abdul MA, Randawa AJ, Shehu SM: Ectopic (tubal) molar gestation: report of que la etapa III comprende daño pulmonar. La valoración del riesgo two cases. Niger J Clin Pract 11(4):392, 2008 se hace con el Prognostic Scoring System de la Organización Mundial Abrão RA, de Andrade JM, Tiezzi DG, et al: Treatment for low-risk gestational SECCIÓN 3 de la Salud (OMS) (FIGO Oncology Committee, 2002). Se asignan trophoblastic disease: Comparison of single-agent methotrexate, dactinomycin and combination regimens. Gynecol Oncol 108:149, 2008 calificaciones de 0 a 4 para cada categoría, que incluye edad; tipo de Allison KH, Love JE, Garcia RL: Epithelioid trophoblastic tumor: Review of a embarazo antecedente e intervalo desde el mismo; concentración sé- rare neoplasm of the chorionic-type intermediate trophoblast. Arch Pathol Lab rica de hCG-b; tamaño del tumor, su sitio y el número de metástasis, Med 130:1875, 2006 y quimioterapia previa. Cuando se hace la suma, la neoplasia de bajo Altman AD, Bently B, Murray S, et al: Maternal age-related rate of gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 112:244, 2008 riesgo casi siempre incluye calificaciones totales de 0 a 6. Kohorn American College of Obstetricians and Gynecologists: Bulletin #53. Diagno- (2007) propuso un sistema dinámico de calificación que incluye la sis and treatment of gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 103: respuesta tumoral. 1365, 2004 Baergen RN, Rutgers JL, Young RH, et al: Placental site trophoblastic tumor: A study of 55 cases and review of the literature emphasizing factors of prognostic Tratamiento significance. Gynecol Oncol 100:511, 2006 Bagshawe KD, Lawler SD: Commentary: Unmasking moles. Br J Obstet En general, es preferible la referencia a un oncólogo. Se administra Gynaecol 89:255, 1982 quimioterapia con un solo fármaco para neoplasia no metastásica o Berkowitz RS, Goldstein DP: Current management of gestational trophoblastic diseases. Gynecol Oncol 112(3):654, 2009 con metástasis de bajo riesgo (Horowitz et al., 2009). Abrão et al. Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR: Advances in management of partial (2008) revisaron 108 casos de bajo riesgo y observaron que el meto- molar pregnancy. Contemp Obstet Gynecol 36:33, 1991 trexato y la actinomicina D solos son tan eficaces como la combina- Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR: Management of partial molar preg- ción de ambos. El metotrexato es menos tóxico que la actinomicina nancy. Contemp Obstet Gynecol 27:77, 1986 Berkowitz RS, Im SS, Bernstein MR, et al: Gestational trophoblastic disease. Sub- D, pero ambos suelen ser curativos (Chan et al., 2006; Schorge et sequent pregnancy outcome, including repeat molar pregnancy. J Reprod Med al., 2008). No hay necesidad de hospitalización para iniciar el tra- 43:81, 1998 tamiento (Carter et al., 2008). Todas las mujeres con tumores no Berry E, Hagopian GS, Lurain JR: Vaginal metastases in gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 53:487, 2008 metastásicos o con neoplasia trofoblástica gestacional de bajo riesgo Carlini L, Villa A, Busci L, et al: Selective uterine artery embolization: A new se curan si reciben tratamiento oportuno. En 150 mujeres con GTN therapeutic approach in a patient with low-risk gestational trophoblastic dis- de bajo riesgo, Growden et al. (2009) observaron que la enfermedad ease. Am J Obstet Gynecol 195:314, 2006 metastásica, la infusión de metotrexato en un solo día y los rasgos Carter LD, Hancock BW, Everard JE: Low-risk gestational trophoblastic neopla- sia. Evaluating the need for initial inpatient treatment during low-dose metho- histológicos de mola completa eran factores de riesgo para quimiote- trexate chemotherapy. J Reprod Med 53:525, 2008 rapia adicional después de un primer curso. Chan KK, Huang Y, Tam KF, et al: Single-dose methotrexate regiment in the La repetición del legrado puede causar perforación, y se evita a treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol 195:1282, 2006 menos que haya hemorragia o una cantidad importante de tejido Chauhan S, Diamond MP, Johns DA: A case of molar ectopic pregnancy. Fertil molar retenido. Por otro lado, la “reducción de volumen” manual Steril 81:1140, 2004 mediante legrado acelera la respuesta (van Trommel et al., 2005). Chiniwala NU, Woolf PD, Bruno CP, et al: Thyroid storm caused by a partial Para mujeres que concluyeron la reproducción, la histerectomía es hydatidiform mole. Thyroid 18:479, 2008 Cole LA, Khanlian SA, Muller CY: Blood test for placental site trophoblastic tumor una opción. Carlini et al. (2006) publicaron el caso de una mujer que and nontrophoblastic malignancy for evaluating patients with low positive human respondió a la quimioterapia después de la embolización selectiva de chorionic gonadotropin results. J Reprod Med 53: 457, 2008 la arteria uterina por hemorragia vaginal profusa. Cortés-Charry R, Figueira LM, García-Barriola V, et al: Gestational trophoblastic La quimioterapia después de la dosis inicial depende de la con- disease in ectopic pregnancy. A case series. J Reprod Med 51:760, 2006 Coukos G, Makrigiannakis A, Chung J, et al: Complete hydatidiform mole. A centración sérica secuencial de hCG-b. Es importante señalar que disease with a changing profile. J Reprod Med 44:698, 1999 a veces se asume en forma errónea el fracaso terapéutico cuando Crisp H, Burton JL, Stewart R, et al: Refining the diagnosis of hydatidiform la hCG fantasma, causada por anticuerpos heterófilos, interfiere en la mole: Image ploidy analysis and p57KIP2 immunohistochemistry. Histopa- thology 43:363, 2003 prueba para hCG (American College of Obstetricians and Gynecolo- Darby S, Jolley I, Pennington S, et al: Does chest CT matter in the staging of gists, 2004). GTN? Gynecol Oncol 112:155, 2009 Las mujeres se clasifican como de alto riesgo cuando la califica- Delmis J, Pfeifer D, Ivanisecvic M, et al: Sudden death from trophoblastic ción pronóstica de la OMS es de 7 o más. En estas mujeres, la qui- embolism in pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 92:225, 2000 Doumplis D, Al-Khatib K, Sieunarine K, et al: A review of the management by mioterapia combinada (con su mayor toxicidad) ha logrado índices hysterectomy of 25 cases of gestational trophoblastic tumors from March 1993 de curación entre 67 y 85% (Lurain et al., 2006a; Soper, 2006). to January 2006. BJOG 114:1168, 2007 Uno es el régimen EMA-CO (etopósido, metotrexato, actinomicina Drake RD, Rao GG, McIntire DD, et al: Gestational trophoblastic disease among Hispanic women: A 21-year hospital-based study. Gynecol Oncol 103:81, D, ciclofosfamida y vincristina). La cirugía y la radioterapia también 2006 se usan con frecuencia (Lurain et al., 2006b). Feltmate CM, Genest DR, Wise L, et al: Placental site trophoblastic tumor: A 17- year experience at the New England Trophoblastic Disease Center. Gynecol Oncol 82:415, 2001 FIGO Oncology Committee: FIGO staging for gestational trophoblastic neopla- Embarazo subsiguiente sia 2000. Int J Gynecol Obstet 77:285, 2002 La vigilancia mínima es de seis meses para el embarazo molar, un año Fukunaga M, Katabuchi H, Nagasaka T, et al: Interobserver and intraobserver variability in the diagnosis of hydatidiform mole. Am J Surg Pathol 29:942, para la neoplasia trofoblástica gestacional y hasta dos años si hay me- 2005 tástasis. La fecundidad no se afecta y los resultados de los embarazos Garavaglia E, Gentile C, Cavoretto P, et al: Ultrasound imaging after evacuation casi siempre son normales después del tratamiento exitoso (Schorge as an adjunct to beta-hCG monitoring in posthydatidiform molar gestational trophoblastic neoplasia. Am J Obstet Gynecol 200(4):417.e1, 2009 et al., 2000). La principal preocupación es el riesgo de 2% de sufrir Garner EI, Garrett A, Goldstein DP, et al: Significance of chest computed to- enfermedad trofoblástica en un embarazo subsiguiente (Garrett et mography findings in the evaluation and treatment of persistent gestational al., 2008). trophoblastic neoplasia. J Reprod Med 49:411, 2004  Enfermedad trofoblástica gestacional 265 Garrett LA, Garner EIO, Feltmate CM, et al: Subsequent pregnancy outcomes in Moore-Maxwell CA, Robboy SJ: Placental site trophoblastic tumor arising from patients with molar pregnancy and persistent gestational trophoblastic neopla- antecedent molar pregnancy. Gynecol Oncol 92:708, 2004 sia. J Reprod Med 53:481, 2008 Niemann I, Petersen LK, Hansen ES, et al: Differences in current clinical features Genest DR, Ruiz RE, Weremowicz S, et al: Do nontriploid partial hydatidiform of diploid and triploid hydatidiform mole. BJOG 114:1273, 2007a CAPÍTULO 11 moles exist? J Reprod Med 47:363, 2002 Niemann I, Petersen LK, Hansen ES, et al: Predictors of low risk of persis- Goldstein DP, Berkowitz RS: Prophylactic chemotherapy of complete molar tent trophoblastic disease in molar pregnancies. Obstet Gynecol 107:1006, pregnancy. Semin Oncol 22:157, 1995 2006 Golfier F, Raudrant D, Frappart L, et al: First epidemiologic data from the French Niemann I, Sunde L, Petersen LK: Evaluation of the risk of persistent trophoblas- Trophoblastic Disease Reference Center. Am J Obstet Gynecol 196:172.e1, 2007 tic disease after twin pregnancy with diploid hydatidiform mole and coexisting Growdon WB, Wolfberg AJ, Feltmate CM, et al: Postevacuation hCG levels and normal fetus. Am J Obstet Gynecol 197:45.e1, 2007b risk of gestational trophoblastic neoplasia among women with partial molar Novak E, Seah CS: Choriocarcinoma of the uterus. Am J Obstet Gynecol 67:933, pregnancies. J Reprod Med 51:871, 2006 1954 Growdon WB, Wolfberg AJ, Goldstein DP, et al: Evaluating methotrexate treat- Nugent D, Hassadia A, Everard J, et al: Postpartum choriocarcinoma. Presenta- ment in patients with low-risk postmolar gestational trophoblastic neoplasia. tion, management and survival. J Reprod Med 51:819, 2006 Gynecol Oncol 112:353, 2009 Numnum MT, Kilgore LC, Conner MG, et al: Fertility sparing therapy in a Hancock BW, Tidy JA: Current management of molar pregnancy. J Reprod Med patient with placental site trophoblastic tumor: A case report. Gynecol Oncol 47:347, 2002 103:1141, 2006 Hankins GD, Wendel GD, Snyder RR, et al: Trophoblastic embolization dur- Palmer JE, Macdonald M, Wells M, et al: Epithelioid trophoblastic tumor. ing molar evacuation: Central hemodynamic observations. 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De éstos, más de 12 000 son autosómicos dominantes MODOS DE HERENCIA........................... 275 o recesivos, más de 600 son ligados al cromosoma X o Y y 37 son PRUEBAS GENÉTICAS........................... 282 mitocondriales. El OMIM también ha catalogado más de 2 800 trastornos mendelianos que tienen una base molecular conocida o tienen un gen causante cuya secuencia ya se conoce. Por último, el catálogo tiene más de 1 500 trastornos para los cuales todavía se desconoce la base molecular. En el futuro, es probable que las bases genéticas de cada individuo, así como los rasgos y susceptibilidades La genética es la rama de la ciencia que estudia los genes, la herencia específicos, mejoren la atención médica habitual. Por lo anterior, es y la variación de las características heredables. La genética médica es evidente que el conocimiento de los principios genéticos es indis- el estudio de la etiología, patogenia y evolución natural de las enfer- pensable para todos los médicos. medades humanas que tienen un origen genético, al menos en parte. El diagnóstico, tratamiento y prevención de tales enfermedades tam- bién forman parte de este campo. Las enfermedades genéticas son frecuentes. Entre 2 y 3% de los ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS recién nacidos tiene un defecto estructural reconocido, 3% más tie- ne un defecto diagnosticado para los cinco años de edad, y para los Los 22 pares de autosomas y un par de cromosomas sexuales pue- 18 años de edad, se descubre que 8 a 10% tiene una o más anomalías den verse afectados por una gran variedad de anomalías numéricas funcionales o congénitas. Además de éstas, está la susceptibilidad a y estructurales que modifican de manera profunda la expresión gé- muchas enfermedades frecuentes que tienen una base genética, así nica. como la mayor parte de los cánceres, que se desarrollan como resul- tado de mutaciones acumuladas. En total, una cifra sorprendente de dos tercios de la población experimentará alguna enfermedad con Nomenclatura estándar un componente genético en algún momento de su vida. En el ca- Los cariotipos se indican con nomenclatura acordada por la comu- pítulo 13 se describen las pruebas disponibles para el diagnóstico nidad de especialistas en genética y codificada como International prenatal de algunas enfermedades genéticas y la justificación para System for Human Cytogenetic Nomenclature (ISCN, 2009). Las su uso. anomalías cariotípicas se dividen en dos categorías generales: las ano- El Proyecto del Genoma Humano, respaldado principalmente por malías en el número de cromosomas, como la trisomía, y las que afectan el National Human Genome Research Institute, logró identificar la la estructura del cromosoma, como la translocación o deleción. Cada secuencia completa del genoma humano en 2003. Desde entonces, cromosoma tiene un brazo corto, el brazo “p” o petit, y un brazo lar- los esfuerzos se han centrado en la genómica, el estudio de las fun- go, el brazo “q” nombrado así por la siguiente letra en el alfabeto. Los ciones e interacciones de todos los genes, para comprender mejor dos brazos están separados por el centrómero. Cuando se informa la biología de la enfermedad (Burke, 2003; McKusick y Ruddle, un cariotipo, se indica primero el número total de cromosomas, co- 2003). En 1985, la National Library of Medicine, junto con la Jo- rrespondiente al número de centrómeros presentes. Luego siguen los hns Hopkins University, desarrolló Online Mendelian Inheritance cromosomas sexuales, XX o XY, y luego una descripción de cualquier in Man (OMIM). En 1995, el National Center for Biotechnology In- variación estructural o anomalía. Las anomalías específicas se indican formation lo preparó para la World Wide Web. Se trata de un com- con abreviaturas estándar, como dup (duplicación), del (deleción) y t pendio actualizado de genes y fenotipos humanos. Hasta abril de (translocación). Después se designa en forma específica la región o  Genética 267 CUADRO 12-1. Ejemplos de designaciones de cariotipo con el International System for Human Cytogenetic Nomenclature (2009). Cariotipo Descripción 46,XY Constitución cromosómica masculina normal CAPÍTULO 12 47,XX,121 Mujer con trisomía 21 47,XY,121/46,XY Varón mosaico con células de trisomía 21 y células de constitución normal 46,XY,del(4)(p14) Varón con deleción terminal del brazo corto del cromosoma 4 en la banda p14 46,XX,dup(5)(p14p15.3) Mujer con duplicación del brazo corto del cromosoma 5 desde la banda p14 hasta la banda p15.3 45,XY,der(13;14)(q10;q10) Varón con una translocación de Robertson “balanceada” del brazo largo de los cromosomas 13 y 14; ahora el cariotipo tiene un cromosoma 13 normal, uno 14 normal y el cromosoma de la translocación, lo que reduce el número de cromosomas en 1 (a 45) 46,XY,t(11;22)(q23;q11.2) Varón con una translocación recíproca balanceada entre los cromosomas 11 y 22; los puntos de rotura son 11q23 y 22q11.2 46,XX,inv(3)(p21q13) Inversión del cromosoma 3 que se extiende desde p21 hasta q13; porque incluye el centrómero, es una inversión pericéntrica 46,X,r(X)(p22.1q27) Mujer con un cromosoma X normal y un cromosoma X anular; los puntos de rotura indican que las regiones distales a p22.1 y q27 se eliminaron del anillo 46,X,i(X)(q10) Mujer con un cromosoma X normal y un isocromosoma del brazo largo del cromosoma X Adaptado de Jorde et al. (2006), por cortesía del Dr. Fred Elder. bandas de los brazos p o q afectados. El cuadro 12-1 muestra algunos mantienen suspendidos en la mitad de la profase de la meiosis I desde ejemplos de nomenclatura estándar. el nacimiento hasta la ovulación, en algunos casos durante 50 años. Las anomalías cromosómicas tienen una función cuando se valora Se cree que el envejecimiento rompe los quiasmas que mantienen el impacto de la enfermedad genética y representan 50% de las muer- alineados a los cromosomas emparejados. Cuando concluye la meio- tes embrionarias; 5 a 7% de las pérdidas fetales; 6 a 11% de los óbitos sis al momento de la ovulación, la falta de disyunción hace que un y muertes neonatales, y 0.9% de los nacimientos vivos (Hook, 1992; gameto tenga dos copias del cromosoma afectado y si se fecunda, se Jacobs et al., 1992; Tolmie, 1995). produce la trisomía. El otro gameto no recibe copias y es monosó- mico si se fecunda. Los gametos masculinos y femeninos se afectan con frecuencias Anomalías del número de cromosomas distintas, 3 a 4% de los espermatozoides y 10 a 20% de los oocitos Las anomalías cromosómicas más fáciles de reconocer son las nu- son aneuploides a causa de errores en la meiosis. Aunque cada par méricas. La aneuploidía es la herencia de un cromosoma adicional de cromosomas tiene la misma probabilidad de sufrir un error en (trisomía) o la pérdida de un cromosoma (monosomía). Difiere de la la separación, sólo las trisomías 21, 18 y 13 permiten un embarazo poliploidía, que se caracteriza por un número anormal de un conjun- a término, y muchos fetos con estas trisomías frecuentes se pierden to haploide completo de cromosomas; por ejemplo, la triploidía, que antes del término. Snijders et al. (1999) publicaron que con la tri- se describe más adelante. La incidencia calculada de aneuploidía y somía 21, el índice de muerte fetal era de 30% entre las 12 y las otras anomalías cromosómicas se muestra en el cuadro 12-2. 40 semanas, y cercano al 20% entre las 16 y las 40 semanas. Otras trisomías producen anomalías graves que conllevan índices todavía más altos de pérdida del embarazo (fig. 12-2). Por ejemplo, no hay Trisomías autosómicas informes de la trisomía 1. La trisomía 16 representa 16% de todas las En la mayor parte de los casos, la trisomía se debe a la falta de disyun- pérdidas en el primer trimestre, pero nunca se ha visto en embarazos ción meiótica, en la que los cromosomas: (1) no se emparejan, (2) se más avanzados. emparejan en forma apropiada, pero se separan en forma prematura, o (3) no se separan. El riesgo de trisomía autosómica aumenta con Trisomía 21. En 1866, J. L. H. Down describió a un grupo de ni- la edad materna, como se muestra en la figura 12-1. Los oocitos se ños con retraso mental y rasgos físicos característicos. Casi 100 años  268 Preparto CUADRO 12-2. Frecuencia y distribución de anomalías cromosómicas Frecuencia (porcentaje) SECCIÓN 3 Anomalía Aborto Óbito Nacido vivo Trisomía, todos los tipos 25 4 0.3 Monosomía de cromosoma sexual 8.7 0.1 0.05 Triploidía 6.4 0.2 — Tetraploidía 2.4 — — Estructural 2 0.8 0.5 Total ,50 ,5 ,0.9 Adaptado con autorización de Hassold y Schwartz (2008). después, Lejeune et al. (1959) descubrieron que el síndrome de Down tos en el cojinete endocárdico, y anomalías gastrointestinales como se debe a la trisomía 21. El cariotipo de la trisomía 21, mostrado en atresia duodenal (fig. 16-19, pág. 359). la figura 12-3, ocurre en uno de cada 800 a 1 000 recién nacidos. Los niños con síndrome de Down tienen mayor incidencia de Como es la trisomía no letal más frecuente, es el centro de la mayo- leucemia y enfermedad tiroidea. Su cociente intelectual (IQ, intelli- ría de los protocolos de detección y pruebas genéticas (cap. 13, pág. gence quotient) varía entre 25 y 50; unos cuantos individuos tienen 292). Cerca del 95% de los casos de síndrome de Down se debe a calificaciones más altas. La mayoría de los niños afectados tiene habi- la falta de disyunción materna del cromosoma 21, 75% durante la lidades sociales tres o cuatro años superiores a su edad mental. meiosis I y 25% en la meiosis II. El 5% de los casos de síndrome de Down resulta del mosaicismo o una translocación, que se explica Riesgo de recurrencia. Con un embarazo complicado por tri- más adelante. somía 21 por falta de disyunción, la mujer tiene un riesgo cercano a La figura 12-4 muestra algunas de las características típicas del 1% de cualquier trisomía en un embarazo ulterior. Esto se mantiene síndrome de Down. Estos lactantes tienen epicanto, con fisuras pal- hasta que queda rebasado por el riesgo asociado a su edad, después pebrales inclinadas hacia arriba, puente nasal aplanado, cabeza pe- de lo cual predomina este último. Debido a este riesgo, se ofrece el queña con occipucio aplanado e hipotonía marcada con protrusión diagnóstico prenatal con penetración corporal, como se explica en el de la lengua. Con frecuencia, la piel es laxa en la nuca; además, los capítulo 13 (pág. 299). Los estudios cromosómicos del padre no son dedos son cortos, hay un solo pliegue palmar transversal, hipoplasia necesarios, a menos que la trisomía se debiera a una translocación de la falange media del quinto dedo y un espacio prominente o “hue- desbalanceada. Las mujeres con síndrome de Down son fecundas, co de sandalia en los pies” entre el primero y segundo dedos de los y cerca de un tercio de sus descendientes tiene síndrome de Down pies. Las anomalías mayores relacionadas que pueden visualizarse en (Scharrer et al., 1975). Los varones con síndrome de Down tienen el estudio ecográfico incluyen anomalías cardiacas, en especial defec- disminución marcada de la espermatogénesis y casi siempre son es- Riesgo % Riesgo, % 10 100 Trisomía 21 XXX/XXY/XYY 1 XXX/XXY/XYY 80 Trisomía 18 Trisomía 21 0.1 Trisomía 13 60 45,X 0.01 40 0.001 20 45, X Trisomía 18 Triploidía Trisomía 13 0.0001 0 Triploidía 20 25 30 35 40 44 10 15 20 25 30 35 40 Edad materna (años) Gestación (semanas) FIGURA 12-1 Riesgo de algunas aneuploidías relacionado FIGURA 12-2 Riesgo de algunas anomalías cromosómicas asociado con la edad materna. (Copiada con autorización de Nicolaides, a la edad gestacional, en relación con el riesgo a las 10 semanas 2004.) de gestación. (Copiada con autorización de Nicolaides, 2004.)  Genética 269 CAPÍTULO 12 FIGURA 12-3 Cariotipo masculino anormal con trisomía 21, consistente con síndrome de Down (47,XY, 121). (Usada con autorización del Dr. Frederick Elder.) tériles. Por eso, hay informes de muy pocos casos de reproducción Los rasgos físicos llamativos son: occipucio prominente, orejas (Pradhan et al., 2006; Zuhlke et al., 1994). rotadas y malformadas, fisuras palpebrales cortas y boca chica. Las manos a menudo están apretadas, con el segundo y quinto dedos Trisomía 18. También conocido como síndrome de Edwards, la tri- superpuestos al tercero y cuarto (Jones, 1997). Casi cualquier sis- somía 18 tiene una frecuencia general de 1 en 8 000 recién nacidos tema orgánico puede estar afectado por la trisomía 18. Cerca del y es tres a cuatro veces más frecuente en mujeres. Como con otras 95% tiene defectos cardiacos, por lo general comunicaciones inter- aneuploidías, su incidencia es mucho mayor en el primer trimestre ventriculares o interauriculares, o persistencia de conducto arterio- y 85% de los fetos muere entre las 10 semanas y el término (fig. so. Otras anomalías incluyen riñón en herradura, aplasia del hueso 12-2). Por lo general, los fetos con trisomía 18 tienen restricción de radial, hemivértebras, hernias, diastasis y ano imperforado. Por lo crecimiento, con peso medio al nacer de 2 340 g, según Snijders et general, estos lactantes son frágiles y tienen episodios frecuentes de al. (1995). apnea. En un informe del National Center on Birth Defects and De- A B C FIGURA 12-4 Trisomía 12, síndrome de Down. A. Apariencia facial característica. B. Tejido redundante en la nuca. C. Un solo pliegue palmar transversal (fotografías por cortesía del Dr. Charles P. Read y Dr. Lewis Weber).  270 Preparto velopmental Disabilities, Rasmussen et al. (2003) describieron una el fenotipo. Si los cromosomas adicionales son paternos (diándrico), supervivencia media de 14 días. Hasta 10% sobrevivió al primer año casi siempre el resultado es una mola hidatiforme parcial con estruc- e informes escasos describen sobrevivientes mayores de 10 años con turas fetales anormales (cap. 11, pág. 258). Si el conjunto adicional retraso profundo. de cromosómicos es materno (digínico), se desarrollan un feto y pla- SECCIÓN 3 Si se continúa el embarazo, el modo de parto debe analizarse con centa, pero el feto sufre restricción grave del crecimiento. Los fetos anticipación porque estos fetos a menudo tienen anomalías en la fre- triploides de cualquier clase a menudo son dismórficos. cuencia cardiaca durante el trabajo de parto. De hecho, en los años Si la mujer tiene un feto triploide que sobrevivió al primer trimes- pasados más de la mitad de los casos no diagnosticados nacieron por tre, el riesgo de recurrencia es de 1 a 1.5% (Gardner y Sutherland, cesárea por “sufrimiento fetal” (Schneider et al., 1981). 1996). Por lo tanto, se ofrece diagnóstico prenatal en los embarazos posteriores (cap. 13, pág. 296). Trisomía 13. Conocido como síndrome de Patau, la trisomía 13 La tetraploidía siempre produce cariotipo 92,XXXX o 92,XXYY, tiene una incidencia aproximada de 1 en 20 000 nacimientos. Las lo que sugiere una falla poscigótica para completar la división tem- alteraciones frecuentes incluyen defectos cardiacos en 80 a 90% y prana (Nussbaum et al., 2007). El producto de la concepción siem- holoprosencefalia en 70%. Esta última puede acompañarse de micro- pre muere y el riesgo de recurrencia de tetraploidía es mínimo. cefalia, hipotelorismo y anomalías marcadas en las órbitas, la nariz y el paladar. También algunos fetos afectados tienen orejas anormales, onfalocele, riñones poliquísticos, aplasia del hueso radial, áreas de Anomalías en los cromosomas sexuales aplasia cutánea y polidactilia. En una revisión de 70 lactantes con 45,X trisomía 13, Rasmussen et al. (2003) observaron una mediana de supervivencia de siete días y hasta 10% sobrevivió un año. La asesoría También llamado síndrome de Turner, esta es la única monosomía sobre el diagnóstico prenatal y el parto se realizan como se describe compatible con la vida. Es la aneuploidía más frecuente en abortos y para la trisomía 18. representa el 20% de las pérdidas en el primer trimestre. Su prevalen- La trisomía 13 es la única aneuploidía que se relaciona con un cia es cercana a 1 por cada 5 000 nacidos vivos (Sybert y McCauley, riesgo más alto de preeclampsia. Acompañada de hiperplasia pla- 2004). centaria, la preeclampsia surge hasta en la mitad de los embarazos Hay tres fenotipos distintos con 45,X. Al menos 98% de los pro- con trisomía 13 que se prolongan hasta el segundo trimestre (Tuo- ductos de la concepción son tan anormales que se abortan pronto. El hy y James, 1992). Un hecho interesante es que el cromosoma 13 segundo fenotipo a menudo se identifica por hallazgos ecográficos contiene un gen para la proteína angiogénica relacionada con la anormales que incluyen higromas quísticos (fig. 16-12, pág. 356). A preeclampsia, la cinasa de tirosina-1 semejante a fms soluble (sFlt-1) menudo, este último se acompaña de hidropesía que progresa hasta (cap. 34, pág. 714). Bdolah et al. (2006) observaron que las ma- la muerte fetal. El tercer fenotipo, y el menos frecuente, se encuentra dres que portan fetos con trisomía 13 tenían niveles altos de sFlt-1 en los que nacen vivos. Las características incluyen talla baja, pecho al comienzo del embarazo, lo cual podría explicarse por la copia amplio con pezones muy separados, linfedema congénito con dedos adicional del cromosoma 13. Estos investigadores formularon la de manos y pies abultados, línea de implantación del pelo baja, mem- hipótesis de que ésta podría ser la causa de la preeclampsia en estos branas en la parte posterior del cuello, además de anomalías menores casos. en huesos y cartílagos. Entre 30 y 50% tiene alguna malformación cardiaca mayor, casi siempre coartación aórtica o válvula aórtica bi- cúspide. La inteligencia casi siempre es normal, aunque estas perso- Otras trisomías. Es raro encontrar recién nacidos vivos con otras nas a menudo tienen deficiencias en la organización visuoespacial, así trisomías autosómicas, aunque hay informes de mosaicismo que afec- como dificultad para resolver problemas no verbales y para interpre- ta unos cuantos autosomas más. tar señales sociales sutiles (Jones, 2006). Más del 90% también tiene disgenesia ovárica y requiere sustitución hormonal toda la vida desde Monosomía poco antes de la adolescencia. La falta de disyunción crea un número igual de gametos nulisómi- La razón de esta amplia variedad de fenotipos es que casi la mitad cos y disómicos. Sin embargo, no hay relación entre la edad materna de los lactantes nacidos vivos con síndrome de Turner tiene mosaicis- y la monosomía. Es probable que esto se deba a que la monosomía mo. En tales casos, hay dos o más poblaciones de células; por ejem- autosómica casi siempre es incompatible con la vida y, por lo tanto, plo, 45,X/46,XX o 45,X/46,XY (Saenger, 1996; Sybert y McCauley, los productos de la concepción monosómicos mueren antes de la 2004). A veces, el mosaicismo se detecta en las células sanguíneas implantación (Garber et al., 1996). Como regla, la falta de material periféricas y otras veces sólo se expresa en tejidos que no se estudian cromosómico es más devastador que la presencia de material cromo- de manera habitual (Fernandez et al., 1996; Kim et al., 1999; Naza- sómico extra. La única excepción es la monosomía X, o síndrome de renko et al., 1999). Por razones que se desconocen, el cromosoma X Turner, que se describe más adelante. faltante proviene del padre en el 80% de los casos (Cockwell et al., 1991; Hassold et al., 1991). Poliploidía La poliploidía es un número anormal de conjuntos cromosómicos 47,XXX haploides completos. La poliploidía representa cerca del 20% de los Alrededor de uno de cada 1 000 lactantes femeninos tiene un cro- abortos y rara vez se encuentra en embarazos avanzados. Dos tercios mosoma X adicional, 47,XXX. El X adicional es de origen materno de los casos de triploidía se deben a la fecundación de un óvulo co