Drivers oncogéniques dans le cancer du poumon PDF

Drivers oncogéniques dans le cancer du poumon Jean-Baptiste Assié CCA Pneumologie – CHU Mondor UE biologie moléculaire 27/02/2023 Déroulement présentation Généralités Les plus communes : ◻ EGFR ◻ ALK ◻...

Drivers oncogéniques dans le cancer du poumon Jean-Baptiste Assié CCA Pneumologie – CHU Mondor UE biologie moléculaire 27/02/2023 Déroulement présentation Généralités Les plus communes : ◻ EGFR ◻ ALK ◻ ROS1 ◻ BRAF Les plus rares : ◻ MET exon 14 ◻ NTRK ◻ NRG1 ◻ RET ◻ HER2 ◻ KRAS Déroulement présentation Généralités Les plus communes : ◻ EGFR ◻ ALK ◻ ROS1 ◻ BRAF Les plus rares : ◻ MET exon 14 ◻ NTRK ◻ NRG1 ◻ RET ◻ HER2 ◻ KRAS CBNPC non épidermoide Mutation EGFR del19, 15% L858R, T790M, G719X, S768I, L861Q (15%) Mutation BRAF V600E 2% ESCAT I Mutation MET ex14 3% Fusion ALK 5% Fusion ROS1 1,5% Fusion RET 1,5% Fusion NTRK 20%) Liquides (pleural, péricardique, LCR…) Cytoblocs Liquide à l’état frais (traité comme plasma) Sang (biopsie liquide) : contraintes pré-analytiques Sur EDTA (si centrifugation < 6h) Sur tube spécifique cfDNA En absence de tissu disponible pour analyse moléculaire Médecine de précision et survie Epidermoïde Grandes cellules 25% 15% Adénocarcinome 60% Thérapie ciblée remboursée Thérapie ciblée accès précoce NRG1 0.3% NTRK 0.3% Wang et al. Nature Med 2021 Déroulement présentation Généralités Les plus communes : ◻ EGFR ◻ ALK ◻ ROS1 ◻ BRAF Les plus rares : ◻ MET exon 14 ◻ NTRK ◻ NRG1 ◻ RET ◻ HER2 ◻ KRAS EGFR Chimiothérapie EGFR EGFR T790M Hétérodimères sauvage muté EGFR ErbB acquise K Domaine kinase K K K K K K K K Anti-angiogénique Erlotinib/Gefitinib Afatinib/Dacomitinib Bevacizumab Osimertinib Osimertinib Anti-VEGFA Spectre d’activité ITK 1ère G Erlotinib Liaison réversible à EGFR de type sauvage et muté Ramucirumab Gefitinib Inactive sur le mutant T790M Anti-VEGFR2 ITK 2ème G Liaison covalente irréversible à EGFR sauvage et muté, ErbB2 et ErB4 Afatinib pour inhiber toute la signalisation de la famille ErbB Dacomitinib Inhibe efficacement la mutation de résistance T790M en pré-clinique ITK 3eme G Osimertinib Liaison covalente irréversible à EGFR mutant Girard N, Future Oncol, 2018 Options thérapeutiques en première ligne de traitement Strategy Trial Treatment Median PFS, PFS Median OS, OS months HR (95%CI) months HR (95%CI) CTONG 091 Erlotinib vs. gefitinib 13.0 vs. 10.4 0.81 (0.62-1.05) - - 2nd or 1st generation LUX-Lung 7 Afatinib vs. gefitinib 11.0 vs. 10.9 0.73 (0.57-0.95) 27.9 vs. 24.5 0.86 (0.66-1.12) EGFR TKI Archer 1050 Dacomitinib vs. gefitinib 14.7 vs. 9.2 0.59 (0.47-0.74) 34.1 vs. 26.8 0.76 (0.58-0.99) JO25567 Erlotinib + bevacizumab vs. erlotinib 16.4 vs. 9.8 0.52 (0.36-0.76) 47.0 vs. 47.4 0.81 (0.53-1.23) NEJ026 Erlotinib + bevacizumab vs. erlotinib 16.9 vs. 13.3 0.61 (0.42-0.88) 50.7 vs. 46.2 1.01 (0.68-1.49) EGFR TKI + Erlotinib + ramucirumab vs. erlotinib + 0.83 (0.53-1.30) Anti-angiogenic agents RELAY 19.4 vs. 12.4 0.59 (0.46-0.76) NR vs. NR placebo Not mature ARTEMIS Erlotinib + bevacizumab vs. erlotinib 18.0 vs. 11.3 0.55 (0.41-0.75) - - EGFR TKI + EGFR IFCT 1503 Afatinib + cetuximab vs. afatinib Stopped for futility mAb NEJ009 Gefinib + carbo-pemetrexed vs. gefitinib 20.9 vs. 11.9 0.49 (0.39-0.62) 49.0 vs. 38.5 0.82 (0.64-1.06) EGFR TKI + chemotherapy Noronha Gefinib + carbo-pemetrexed vs. gefitinib 16.0 vs. 8.0 0.51 (0.39, 0.66) NR vs. 17.0 0.45 (0.31-0.65) 3rd generation EGFR 0.799 (0.641- FLAURA Osimertinib vs. gefitinib or erlotinib 18.9 vs. 10.2 0.46 (0.37-0.57) 38.6 vs. 31.8 TKI 0.997) Yang JC et al., BJC 2017; Paz-Ares et al., Ann Oncol 2017; Mok et al., JCO 2018; Seto et al., ASCO 2018; Saito et al., Lancet Oncol 2019; Nakagawa et al., ASCO 2019; Nakamura et al., ASCO 2018; Noronha et al., ASCO 2019; Soria et al., NEJM 2018 Ramalingam, ESMO 2019; Zhou, ESMO 2019; Yamamoto et al. Lung Cancer 2020; Kawashima et al. Lancet Resp Med 2022; Miyauchi et al. ASCO 2022 Adapté avec l’aimable autorisation du Dr Maurice Pérol EGFR-TKI 1ère Generation vs 3ème Generation : FLAURA Phase III erlotinib/gefitinib vs osimertinib Stratification: Del19 vs L858R Asiatique vs autres Soria et al., NEJM 2017  EGFR-TKI 1ère Generation vs 3ème Generation : FLAURA Phase III erlotinib/gefitinib vs osimertinib 1.0 PF OS S 1.0 0.8 Median OS, months (95% CI) 89% 0.9 – Osimertinib 38.6 (34.5, 41.8) – Comparator EGFR- 31.8 (26.6, 36.0) 0.8 83% TKI Probability of PFS 0.6 74% HR (95.05% CI) 0.799 (0.641, 0.997); p=0.0462 0.7 Probability of overall survival 321 deaths in 556 patients at data cut-off: 58% 0.6 maturity 0.4 59% 54% 0.5 44% 0.2 0.4 Osimertinib 0.3 Comparator EGFR-TKI 0.0 0.2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 Time from randomisation (months) 0.1 No. at risk Osimertinib 279 262 233 210 178 139 71 26 4 0 Comparator EGFR-TKI 277 239 197 152 107 78 37 10 2 0 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 Median PFS, months (95% Time from randomisation (months) HR (95% CI) No. at risk CI) Osimertinib 279 276 270 254 245 236 217 204 193 180 166 153 138 123 86 50 17 2 0 Comparator EGFR-TKI 277 263 252 239 219 205 182 165 148 138 131 121 110 101 72 40 17 2 0 Osimertinib 18.9 (15.2, 21.4) 0.46 (0.37, 0.57); Comparator EGFR-TKI 10.2 (9.6, 11.1) p