Bases de thérapeutique du cancer PDF CM4

Bases de thérapeutique du cancer Licence 3 santé _UE Bases moléculaires en oncologie Emmanuelle Kempf [email protected] Plan  Histoire naturelle du cancer  Stades d’évolution  Thérapeutiques  Conclusion  CARCIN...

Bases de thérapeutique du cancer Licence 3 santé _UE Bases moléculaires en oncologie Emmanuelle Kempf [email protected] Plan  Histoire naturelle du cancer  Stades d’évolution  Thérapeutiques  Conclusion  CARCINOGENESE Facteurs de Néoangiogénèse croissance Environnement Mode de vie Inhibition du Iatrogénie - système immunitaire + EO EO Vieillissement Interaction avec Hérédité le stroma M Evènements G2 G1 oncogéniques (EO) Transition épithélio- Mutations sur l’ADN au mésenchymateuse : niveau de : S Multiplication cellulaire - Invasion locale - oncogènes +++ - Dissémination Résistance à l’apoptose - gènes suppresseurs de Résistance à la sénescence systémique tumeurs --- Résistance à l’immunité  HISTOIRE NATURELLE : EVOLUTION en 3 STADES  Local : tumeur développée au sein d’un organe « primitif »  Régional : envahissement, de proche en proche, des ganglions et organes de voisinage  Métastatique : maladie systémique, syndromes paranéoplasiques 3 voies de dissémination : sanguine lymphatique (ganglion) intracavitaire (abdomen, cavité pleurale,...) CLASSIFICATION des STADES : le TNM - T = tumeur, détermine la taille de la tumeur primitive ◦ T0 : tumeur indécelable ◦ T1 : petite tumeur, ◦ T2, T3, T4 dont les critères varient en fonction de l’organe atteint - N = « node » (ganglion en anglais), présence de ganglions atteints ◦ N0 : absence de ganglion ◦ N1 : ganglion satellite de la tumeur ◦ N2 : ganglion à distance du 1er site de drainage - M = métastase ◦ M0 : absence de métastases ◦ M1 : présence de métastases ◦ Mx : pas d’info sur les métastases, bilan incomplet Valeur pronostique TYPES DE TRAITEMENTS selon l’HISTOIRE NATURELLE DU CANCER AEG : altération de l’état général  TRAITEMENTS  Objectifs cliniques distincts en fonction du stade d’évolution du cancer : 1) Stade localisé = phase curative  rémission complète (guérison) 2) Stade métastatique = phase palliative  augmentation de la survie, amélioration de la qualité de vie   phase terminale : amélioration de la qualité de vie  Décision multidisciplinaire en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP)  Modalités : - traitements locaux : chirurgie, radiothérapie - traitements systémiques : chimiothérapie, thérapies ciblées, immunothérapie  Inhibition des mécanismes de prolifération et de dissémination cellulaire MOYENS THERAPEUTIQUES  Traitements localisés ciblant la tumeur en place : - Chirurgie - Radiothérapie  Traitements systémiques ciblant la maladie micro- ou macro- métastatique : - Chimiothérapie - Thérapies ciblées - Immunothérapie - Radiothérapie métabolique BILAN DE L’ETAT GENERAL ET FONCTIONNEL Score « OMS », « Perfomance status », échelles d’autonomie universelles Grade Description 0 Activité normale sans restriction 1 Restreint pour des activités physiques importantes, mais patient ambulant et capable de fournir un travail léger 2 Ambulant et capable de se prendre en charge, mais incapable de fournir un travail et alité pendant moins de 50 % de son temps 3 Capacité de prise en charge propre beaucoup plus limitée. Passe plus de 50 % de son temps au lit ou dans une chaise 4 Complètement grabataire. Incapable de se prendre en charge. Le patient reste totalement confiné au lit ou dans une chaise  1. PHASE CURATIVE  Objectif - Rémission complète à 5 ans ou à 10 ans  Moyens - Destruction tumorale locale - Destruction de la maladie micro-métastatique  Traitements proposés - Localisés : - Chirurgie curative dite « CARCINOLOGIQUE » - Radiothérapie curative ou péri-opératoire - Systémiques : - Chimiothérapie péri-opératoire (néo- ou adjuvante) - Chimiothérapie séquentielle ou concomitante de la radiothérapie  2. PHASE PALLIATIVE  Objectif - augmentation de la survie, amélioration de la qualité de vie  Moyens - diminuer ou stabiliser la maladie, soins de confort  Contexte - Soit stade localement avancé non accessible à traitement curatif - soit présence de métastases  Ne pas confondre phase palliative et terminale ! +++ 2. PHASE PALLIATIVE  Traitements - Chirurgie : dérivation, cytoréduction, traitement des complications - Radiothérapie : décompression, antalgique, hémostatique - Chimiothérapie  Toujours se demander si les métastases sont éligibles à un traitement « pseudo- » curatif (chirurgie ou radiothérapie) Conclusion  Histoire naturelle du cancer  Objectifs thérapeutiques en fonction du stade  Diversité des moyens thérapeutiques Traitements locaux (1) : chirurgie CHIRURGIE  Rôle thérapeutique: - pilier du traitement curatif du cancer : une tumeur solide inopérable = le plus souvent incurable - palliatif  Autres rôles - diagnostic - stadification - reconstruction CHIRURGIE  COMPLICATIONS DE LA CHIRURGIE - Spécifiques de chaque intervention - Infections, hémorragies, cicatrisation - Désunion de cicatrice, reprise chirurgicale - Douleurs aigües, douleurs chroniques - Modification de la fonctionnalité de l’organe opéré - Préjudice esthétique, psychologique - Complications liées à l’anesthésie et au décubitus CHIRURGIE  AMÉLIORATION DES TECHNIQUES CHIRURGICALES - Voies d’abord (cœlioscopie) - Diminution des curages ganglionnaires Ex : ganglion sentinelle pour le cancer du sein (éviter le lymphoedème) ◦ Traceur radioactif ou colorant ◦ Repérage du ganglion de drainage ◦ Si envahissement tumoral, curage dans un second temps - Préservation de l’organe atteint - Reconstruction esthétique (oncoplastie) Chirurgie : cancer du colon Chirurgie : cancer du poumon Chirurgie : cancer du sein Traitements locaux (2) : radiothérapie  Définitions  Radioactivité :  Emission par un corps radioactif de particules (photons, électrons, protons)  Naturelle/artificielle  Radiothérapie :  Traitement par des particules (photons, électrons, protons, ions légers)  Emis par un accélérateur ou par une source radioactive (curiethérapie) 22 Irradiation en fonction des stades tumoraux  50% des patients atteints de cancer seront irradiés  A titre curatif (le plus souvent en association avec la chirurgie)  A titre palliatif : cancer non-opérable ou métastatique  Dans un service de radiothérapie, 30% des traitements sont palliatifs. 23 Types de tumeurs les plus souvent traitées par irradiation Cancers du sein Cancers de la tête et du cou (ORL) Cancers du poumon Cancers prostatiques Cancers gynécologiques 24  La radiothérapie curative  Objectif : détruire toutes les cellules cancéreuses contenues dans le volume irradié (rémission)  Condition nécessaire : absence de lésions à distance (métastases)  Modalités : traitements longs, précision des techniques d'irradiation 25 La radiothérapie palliative  Objectif : freiner l'évolution de cancers trop évolués localement ou métastatiques  Modalités : Le traitement doit être court et peu agressif Ex : métastase douloureuse 26 Etapes d’un traitement par radiothérapie - Consultation avec le radiothérapeute : indication retenue, information du patient - Séance de repérage /simulation virtuelle au scanner en radiothérapie - Dosimétrie (calcul physique des faisceaux) - Séance de contrôle sous l’appareil - Séances de traitement Contourage médical Dosimétrie:Physique Traitement: manipulateurs Surveillance vidéo 28  Etude dosimétrique Plan coronal Plan sagittal 29 Stations de dosimétrie 30 MODALITES DE RADIOTHÉRAPIE  Radiothérapie externe - Conventionnelle - Conformationnelle= 3D - Tomothérapie  Curiethérapie: source de rayonnement dans la tumeur  Radiothérapie métabolique (iode radioactif): -Irradier des cibles tumorales de petite taille et disséminées dans l’organisme au moyen de médicaments radioactifs (radio- pharmaceutiques) - Produits injectés par voie intraveineuse et marqués par des radionucléides émetteurs de rayonnement ß, et dont les propriétés biologiques conduisent à un ciblage sélectif des cellules tumorales La radiothérapie conformationnelle Table Appareil Collimateur d’imagerie multilame - Permet de délivrer la dose souhaitée dans un volume défini avec précision tout en épargnant le plus possible les tissus sains et les organes à risque environnant - Amélioration de la destruction tumorale, diminution des effets indésirables 32 PRÉPARATION DU TRAITEMENT  Position de traitement  Contention personnalisée  TDM dosimétrique injecté  Fusion/recalage d’images  Contourage 3D  Volume cible 33  ACCELERATEURS LINEAIRES Varian Elekta Siemens CURIETHERAPIE - Mise en place de sources radioactives au contact de la tumeur ou dans un organe - Différentes techniques  Haut débit, implants permanents de grains  Sources : généralement Iridium 192, césium 137 ou Iode 125 - Importance de la radioprotection et des règles à respecter 37 Curiethérapie par implants permanents - Mise en place au niveau de la prostate de grains Iode 125 - Irradiation localisée à la prostate - Mise en place sous anesthésie générale - Contrôle du positionnement au moment de l’implantation - Faible énergie des grains permet le retour du patient à domicile - Respecter les règles de radioprotection 39 CURIETHÉRAPIE  Radiothérapie métabolique - Injection dans par une perfusion d’un corps radioactif qui se fixe spécifiquement - Les indications:  Cancer de la thyroïde : Iode131  Métastases osseuses : Samarium® ou Quadramet ® - Précautions  Radioprotection : l’Iode s’élimine principalement dans les urines et les selles mais aussi dans la sueur, la salive  Patient isolé  Attention à l’élimination des déchets et des draps…. 41 Neurologiques Complications de la œdème cérébral (corticoïdes) myélite radique radiothérapie ORL mucite, xérostomie, radiodermite, ostéoradionécrose (soins dentaires initiaux, gouttière fluorées) Cardiaques péricardite, ischémie Fibrose pulmonaire Digestives oesophagite, grêle radique (diarrhées, occlusions…) Urinaire cystite Stérilité TOXICITES DE LA RADIOTHÉRAPIE - Fonction de l’organe irradié, de la dose, du fractionnement et des volumes irradiés - Sur les tissus sains inclus dans la région irradiée - Complications aiguës ◦ Dans les 6 mois ◦ Transitoires et réversibles ◦ Attendues et inévitables ◦ Liées à la dose totale - Complications chroniques ◦ Après 6 mois ◦ Définitives ◦ Doivent être évitées ◦ Liées à la dose délivrée par fraction Effets indésirables aigus  Ils dépendent de la dose et de chaque tissu  Du volume/région traité/e  Des traitements associés : chimiothérapie  Ils peuvent nécessiter une prise en charge spécifique  Les effets de l’irradiation sont régressifs spontanément dans la plupart des cas 44 Ex. de la peau et des muqueuses  Peau  Érythème ou rougeur cutanée  Réactions inflammatoires suintantes  Muqueuses  Énanthème ou rougeur des muqueuses  Mucite +/- intense  Prise en charge: soins locaux de peau ou de la mucite 45 Toxicité cutanéo-muqueuse trismus xérostomie caries jabot 46  Irradiation ORL  Importance des réactions muqueuses et cutanées, parfois douloureuses et infectées  Modification de la salive  Prévention :  soins dentaires, RT+Erbitux  soins spécifiques: muqueuse, peau, alimentation liquide…  Hygiène : arrêt tabac, alcool  Curatif : antalgiques, bains de bouche, laser... 47 Irradiation abdominale et toxicités aiguës  Risque de diarrhée, nausées, douleurs abdominales  Prévention : régime adapté sans résidu  À éviter : pain complet, au son, céréales, laitage, légumes, fruits, jus de pruneau, café….  Autorisé : pain blanc, fromages cuit, viandes poissons, jus de fruit sans pulpe….  Traitement préventif ou non des nausées 48  Irradiation pelvienne  Cancer du rectum, utérus, prostate  Risque de :  Diarrhée, selles plus fréquentes, cystite,  Irritation vaginale  Nausées  Prévention :  Régime sans résidu  Hygiène locale  Education du patient (alimentaire, activité sexuelle) 49 Toxicités hématologiques  Modification de la formule sanguine  Leucopénie, lymphopénie, thrombopénie, anémie  Importance variable  selon le volume irradié,  des ATCD/ou de l’association simultanée de chimiothérapie 50 Toxicités cardiaques : exemple des coronaires Toxicités pulmonaires Lymphœdème Traitements systémiques : chimiothérapie (1) HISTOIRE NATURELLE DU CANCER CHIMIOTHÉRAPIES INTRA-VEINEUSES CHIMIOTHÉRAPIES INTRA-VEINEUSES PROTOCOLE de CHIMIOTHERAPIE PRINCIPALES INDICATIONS  CHIMIOTHÉRAPIE À VISÉE CURATIVE  Etape majeure qui peut guérir le malade  Utilisation du meilleur protocole  But: obtenir une rémission complète durable  Pathologies - leucémies - lymphomes - cancer du testicule - sarcomes osseux - neuroblastomes - cancers de l’ovaire  PRINCIPALES INDICATIONS  CHIMIOTHÉRAPIE NÉO-ADJUVANTE  CHIMIOTHÉRAPIE ADJUVANTE  Prescription AVANT la chirurgie ou la  Prescription APRES la chirurgie ou la radiothérapie radiothérapie  But : réduire la tumeur primaire et la  Objectif : destruction de la maladie micro-métastatique, chirurgie d’exérèse diminution du risque de rechute tumorale et de décès  Pathologies :  Pathologies : - sein - sein - Vessie - Estomac - vessie - Rectum - colo-rectal - ORL - prostate - pancréas … PRINCIPALES INDICATIONS  CHIMIOTHÉRAPIE PALLIATIVE  Notion de ligne thérapeutique: 1ère ligne, 2ème etc  But : mise en rémission, prolonger la survie des patients et améliorer leur confort  Pathologies : - sein métastatique - colo-rectal métastatique - tissus mous - … CLASSIFICATION DES MÉDICAMENTS  SELON LE MODE D’ACTION ◦ - Action sur la prolifération cellulaire (= « chimiothérapies ») ◦ - Réponse biologique (thérapies ciblées, immunothérapie) ◦ - Hormonothérapie  PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES ET MÉCANISMES D’ACTION  Cycle cellulaire G0 : phase de quiescence Mort Différenciation M Mitose Synthèse des constituants cellulaires nécessaires à G2 G1 Synthèse des constituants la mitose cellulaires nécessaires à la synthèse de l’ADN S Synthèse ADN PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES ET MÉCANISMES D’ACTION MODE D’ACTION PRINCIPAUX TRAITEMENTS  ANTAGONISTES PYRIMIDIQUES ◦ Analogie structurale (leurre) avec - 5-Fluorouracile (capecitabine) - Gemcitabine les bases puriques et pyrimidiques ou acide folique  ANTAGONISTES PURIQUES ◦ Inhibition des systèmes  ANTAGONISTES FOLIQUES enzymatiques intervenant dans la - Méthotrexate synthèse de l’ADN - Raltitrexed - Pémétrexed ANTI METABOLITES ANTI METABOLITES MODE D’ACTION PRINCIPAUX TRAITEMENTS  Formation de liaisons  MOUTARDES AZOTÉES covalentes avec l’ADN - Cyclophosphamide cellulaire, inhibition de la transcription et de la - Ifosfamide réplication de l’ADN  ORGANOPLATINES  Induction de la libération de - Carboplatine radicaux libres : cassures - Cisplatine des brins d’ADN - Oxaliplatine ALKYLANTS ALKYLANTS MODE D’ACTION PRINCIPAUX TRAITEMENTS  Inhibition des  Topoisomérases I topoisomérases - Irinotécan  Cassure définitive du - Topotécan double brin d’ADN  Topoisomérases II - Etoposide - Anthracyclines INHIBITEURS DES TOPOISOMERASES MODE D’ACTION PRINCIPAUX TRAITEMENTS  VINCA-ALCALOÏDES  Interaction avec la tubuline qui intervient -Vincristine dans la mitose cellulaire - Vinorelbine - Vinblastine - Vindésine  TAXANES - Paclitaxel - Docetaxel POISONS DU FUSEAU POISONS DU FUSEAU TOXICITES des CHIMIOTHERAPIES  Absence de spécificité d’action  Marge thérapeutique étroite  Toxicité cumulative  Toxicité aiguë  Toxicité chronique  Traitements associés  TOXICITES des CHIMIOTHERAPIES NON SPÉCIFIQUES -Asthénie -Allergies - Infertilité, stérilité, troubles sexuels - Extravasation +++ - Nausées/vomissements - Hématologiques - Alopécie - Mucite, troubles digestifs - Leucémies secondaires, seconds cancers - Troubles cognitifs à long terme  TOXICITES AIGUES TOXICITÉ HÉMATOLOGIQUE  Anémie (Hb < 11 à 12 g/L) : baisse des globules rouges et de l’hémoglobine ◦ - La plus fréquente, la plus -> correction : transfusions, EPO précoce  Neutropénie (< 2G/L, PN < 0,5) : risque infections ◦ - Destruction des cellules -> prévention facteurs de croissance : NADIR souches en voie de différenciation si infection : antibiotiques, antifongiques, antiviraux ◦ - Le plus souvent réversible,  Lymphopénie : risque très important d’infections non cumulative, dose -> si infection : antibiotiques, antifongiques, antiviraux dépendante  Thrombopénie (< 30 G/L) : risque hémorragique majeur -> correction : transfusion de concentrés plaquettaires TOXICITES AIGUES TOXICITÉ CUTANÉO-MUQUEUSE - Syndrome main pied - Toxicité unguéale / onycholyse - Mucite - Troubles de la pigmentation  MUCITE Grade Grade 1 3 Grade Grade 2 4 Site afsos.org 78  Syndrome mains- pieds  Délai: 2 à 4 semaines  Hyperkératose des points de pression  PEC : - Kératolytiques - Dermocorticoïdes si inflammatoire - Semelles de décharge - Soins de podologie Bibliothèque du service de dermatologie CHU Mondor 80 Toxicité unguéale Onycholyse aux taxanes 82 82 Troubles de la pigmentation 83 TOXICITES AIGUES  TOXICITÉ GASTRO-INTESTINALE Nausées, vomissements aigus, retardés Troubles du transit Toxicité hépatique (oxaliplatine)  TOXICITÉ NEUROLOGIQUE Encéphalopathie (ifosfamide)  TOXICITÉ RÉNALE ET VÉSICALE Hyperhydratation sous cisplatine, méthotrexate Prévention de la cystite hémorragique (cyclophosphamide HD, ifosfamide)  ALLERGIE CHOC ANAPHYLACTIQUE Étoposide, taxol, carboplatine TOXICITES CHRONIQUES  Non réversibles, dose cumulatives  Toxicité cardiaque : Anthracyclines  Toxicité pulmonaire : Bléomycine  Troubles gonadiques : stérilité chez l’homme ; aménorrhée chez la femme  Risques oncogènes TRAITEMENTS ASSOCIÉS Hydratation Antiémétiques Antibiotiques, antiviraux, antifongiques Facteurs de croissance Anxiolytiques Antalgiques Transfusions PRÉCAUTIONS D’EMPLOI CIRCUIT PRESCRIPTION DES CHIMIOTHÉRAPIES - Prescription - Vérification paramètres avant injection « feu vert » : élimination signes infection, bilan cardiaque, pulmonaire, rénal, hépatique, hématologique; capital veineux Calcul de dose : surface corporelle, poids corporel - Préparation centralisée des chimiothérapies - PUI (pharmacie à usage intérieur) PRÉCAUTIONS D’EMPLOI  PROTECTION DU PERSONNEL -Locale -Générale (gestation, gonades et stérilité) -Surveillance pendant l’administration (extravasation) et après -Procédures ( en cas de bris de flacon/ en cas de projection oculaire/ en cas de projection cutanée) -Gestion des déchets -Traitements des excrétas du patient PRÉCAUTIONS D’EMPLOI ADMINISTRATION DES CHIMIOTHÉRAPIES - IV, IM, SC - Orale Manipulation avec des gants; ne pas ouvrir les gélules; ne pas casser les comprimés; Malade : sans mâcher, sans croquer - Cures discontinues intermittentes Cures de traitement / périodes de repos (récupération des effets toxiques) - Administration continue Traitements systémiques (1) : thérapies ciblées THERAPIES CIBLEES  PRINCIPES THERAPEUTIQUES - La prolifération et la différenciation cellulaires sont modulées par des hormones, facteurs de croissance, cytokines - Ces molécules (activatrices ou inhibitrices de la division cellulaire) agissent au niveau d’un récepteur intra- ou extra-cellulaire - Ce récepteur est en contact avec le noyau de la cellule par des « voies de signalisation » - Dans le cancer, ces voies peuvent Exemple de la voie Sonic être altérées (activation) Hedgehog  THERAPIES CIBLEES  CIBLES des THERAPIES CIBLEES - Les thérapies ciblées sont des molécules qui « ciblent » un élément précis de ces voies de signalisation (ligands, récepteurs, messagers intracellulaires, facteurs de transcription) - Elles distinguent donc entre cellules saine et cancéreuse, et sont donc moins toxiques Anticorps (action extra- cellulaire), inhibiteurs de tyrosine kinase (action intra- cellulaire) Thérapies ciblées  HORMONOTHERAPIES  Antagonisent ou éliminent l’hormone qui nourrit le tissu tumoral  S’utilisent pour des cancers hormonodépendants (sein, prostate) HORMONOTHERAPIES du cancer du sein HORMONOTHERAPIES du cancer de la prostate HORMONOTHERAPIES ANALOGUES DE LA LHRH ◦ - (hypothalamus à hypophyse) Augmentation LH et FSH qui induit production androgènes et œstrogènes ◦ - Cancers prostate et sein ANTI-ANDROGÈNES ◦ - Compétition avec la testostérone sur les Récepteurs androgéniques ANTI-OESTROGÈNES ◦ - Cancer du sein hormonodépendant métastatique, réfractaire aux inhibiteurs aromatase et tamoxifène, femmes ménopausées TOXICITES Bouffées de chaleur Nausées Fatigue Œdèmes périphériques Douleurs musculaires, articulaires ou osseuses Troubles libido, dépression (analogues LHRH) Cancer endomètre, phlébite (tamoxifène)