Cancer du Sein Classifications PDF

3. Traitements – classifications - 3.1 Chirurgie 38 3.2 Bilan d'extension non systématique 48 3.3 Classification 49 3.4 Traitements adjuvants et néo-adjuvants 52 3.5 Cancers du sein in-situ : le plus souvent Carcinomes Canalaires In Situ 60 Pré-requis Anatomie du sein. Connaître l'histoir...

3. Traitements – classifications - 3.1 Chirurgie 38 3.2 Bilan d'extension non systématique 48 3.3 Classification 49 3.4 Traitements adjuvants et néo-adjuvants 52 3.5 Cancers du sein in-situ : le plus souvent Carcinomes Canalaires In Situ 60 Pré-requis Anatomie du sein. Connaître l'histoire naturelle du cancer du sein. Connaître le processus métastatique. Connaître le principe de l'hormono-dépendance de la tumeur. Objectifs Comprendre l'incidence des différentes techniques chirurgicales. Comprendre le principe du ganglion sentinelle. Comprendre les indications des traitements adjuvants. 3.1 Chirurgie Attention La prise en charge thérapeutique est définie en accord avec la patiente sur la base de l'avis rendu en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) et adressé au médecin traitant. Le traitement repose, selon les situations cliniques, sur : la chirurgie et/ou la radiothérapie et/ou la chimiothérapie (incluant les thérapies ciblées) et/ou l'hormonothérapie. Quand une chirurgie est envisagée : La conservation mammaire doit être privilégiée : le choix entre une mastectomie partielle ou totale est ensuite réalisé selon les possibilités d'exérèse en berges saines et en concertation avec la patiente. En cas de mastectomie totale, la patiente doit être avertie des modalités techniques de reconstruction mammaire. La reconstruction immédiate n'est pas recommandée en cas d'indication de radiothérapie ou de chimiothérapie postopératoire. Une exploration chirurgicale des ganglions axillaires est systématique en cas de cancer Anne Besnier © Université de Caen Normandie 32 invasif (en premier lieu selon la technique de recherche du ganglion sentinelle, complétée si nécessaire par un curage). Attention Le traitement chirurgical conservateur type tumorectomie +/- curage axillaire est la méthode de choix actuellement. On parvient à diminuer le nombre de curages axillaires par l'utilisation de la méthode du ganglion sentinelle. La mastectomie respectant les pectoraux (type Patey) +/- curage axillaire est utilisée dans les cas où le traitement conservateur n'est pas possible. 3.1.1 Tumorectomie Tumorectomie La voie d'abord chirurgicale est :  Péri-aréolaire ou  En regard de la tumeur Une voir d'abord axillaire permet l'accès à la chaine ganglionaire. 3.1.2 Mastectomie Attention La mastectomie consiste en l'ablation de la glande mammaire dans son ensemble. L'intervention de référence est la mastectomie de Patey. Elle est pratiquée quand une tumorectomie simple ne peut être proposée :  Cancer pluri-focal : cancer intra-canalaires diffus, tumeur bi-focale (2 foyers dans le même sein).  Cancer mammaire interne. 33  Tumeur de plus de 3 cm. Comme dans le cas d'un traitement conservateur, elle peut s'accompagner d'un curage ganglionnaire axillaire. La reconstruction mammaire sera proposée de façon immédiate ou différée en fonction des préférences de la patiente, des habitudes de l'équipe chirurgicale, des traitements complémentaires. Reconstruction immédiate La pose de la prothèse se fait dans le même temps chirurgical. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 34 Pose d'une prothèse d'expansion Une prothèse permet l'expansion de la peau en vue d'une chirurgie de reconstruction différée. 3.1.3 Curage ganglionnaire Il consiste en l'ablation chirurgicale des ganglions pouvant être porteurs de cellules métastasiques. Ce curage concerne la chaîne ganglionnaire qui draine le quadrant dans lequel se situe la tumeur. Ganglions et tumeur La chaîne mammaire interne est beaucoup plus difficile d'accès que la chaîne axillaire. Le pronostic du cancer est très lié à l'envahissement ganglionnaire (classification TNM). Le curage ganglionnaire est une intervention délicate (respect des pédicules vasculo-nerveux) 35 dont la principale complication est le lymphœdème du bras. 3.1.4 Ganglion sentinelle Ganglions axillaires La « technique du ganglion sentinelle » qui consiste à repérer le (ou les) premier(s) ganglion(s) recevant le drainage lymphatique axillaire du sein (« ganglion sentinelle ») et à en faire l'exérèse pour analyse extemporanée (en cours d'intervention). Le curage axillaire n'est alors indiqué qu'en cas de ganglion sentinelle envahi. Il peut donc nécessiter une seconde intervention chirurgicale. 3.1.4.1 Le principe Attention L'idée repose sur le principe que 85% des lymphatiques mammaires sont drainés vers le creux axillaire. L'envahissement des ganglions axillaires se fait de façon séquentielle du bas vers le haut de l'aisselle sans sauter de relais. Le premier relais lors de l'envahissement axillaires est appelé ganglion sentinelle (en fait constitué de 1 à 3 ganglions). Progression de la tumeur par voie lymphatique Anne Besnier © Université de Caen Normandie 36 Progression des cellules de la tumeur par voie lymphatique 1 : Pénétration des cellules cancéreuses dans le vaisseau lymphatique Progression des cellules de la tumeur par voie lymphatique 37 2 : Progression par voie lymphatique Progression des cellules de la tumeur par voie lymphatique 3 : Le premier relais ganglionnaire sous axillaire sentinelle Deux techniques de repérage sont utilisées : le bleu et le technétium, quelquefois combinées pour plus de précision. 3.1.4.2 Repérage au technétium Le technétium est un produit radioactif que l'on injecte à proximité de la tumeur. Les lymphatiques qui drainent celle-ci vont le transporter jusqu'au premier relais sous axillaire qui sera donc le ganglion sentinelle. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 38 Technique du ganglion sentinelle Repérage au technétium 3.1.4.3 Repérage au bleu La même technique peut être réalisée avec un colorant bleu qui sera facilement repérable par le chirurgien. 39 Technique du ganglion sentinelle Au moment de l'intervention, le chirurgien pourra détecter la présence de technétium dans les ganglions à l'aide d'une sonde ou de visu en suivant le trajet du bleu. 3.1.4.4 Les limites de la technique L'examen extemporané des ganglions prélevés permet de connaître leur envahissement macroscopique (macro-matastases). Ce n'est que dans un second temps que l'immuno-histo-chimie permettra au laboratoire de trouver des micro-métastases. Attention La technique du ganglion sentinelle conditionne la réalisation ou non du curage ganglionnaire et donc le pronostic carcinologique et fonctionnel. On ne peut pas l'utiliser dans certains cas :  Cancers multifocaux (pouvant être drainés par plusieurs chaînes mammaires),  Cancers des quadrants internes (drainés par la chaîne mammaire interne). 3.2 Bilan d'extension non systématique Le but est de chercher des macro-métastases : il n'est pas fait systématiquement dans les tumeurs à ganglion sentinelle négatif. Les différents examens seront faits à la demande en fonction des plaintes des patientes que dans un bilan général systématique. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 40 3.2.1 Radiographie pulmonaire Cherche des images pulmonaires évocatrice de métastases. La dyspnée est un premier signe. 3.2.2 Échographie hépatique La circulation porte est un filtre à cellules métastatique et le foie un organe de prédilection pour leur développement. L'échographie cherche des zones denses. Le scanner ou l'IRM pourront la compléter pour les localiser avec plus de précision. 3.2.3 Scintigraphie osseuse Les métastases osseuses sont parmi les plus fréquentes. La scintigraphie réalisée devant des douleurs localisées permettent de dépister celles-ci (lombaires +++). 3.2.4 TEP-TDM La Tomographie par Émission de Positons est le plus souvent couplée à un appareil de TomoDensitoMétrie : le couplage de ces 2 techniques a des performances supérieures à celles des TEP et TDM séparées. C'est une exploration "corps entier" qui complète utilement le bilan conventionnel pour montrer :  L'atteinte ganglionnaire (chaînes extra-axillaires),  Les métastases à distance du cancer du sein localement avancé (stade III ou tumeurs de plus de 5 cm). Dans les tumeurs de petite taille traitées par chirurgie première, l'exploration par TEP n'a pas sa place :  Elle ne peut pas mettre en évidence les micro-métastases et les métastases ganglionnaires de petite taille,  Elle ne peut donc pas se substituer à l'étude du ganglion sentinelle et/ou curage chirurgical. La TEP n'a pas de place dans le dépistage du cancer du sein ni dans la caractérisation tumorale du nodule mammaire. 3.3 Classification 3.3.1 TNM Attention T : tumeur (taille et extension) N : adénopathies (axillaire ou mammaire interne) M : métastases 41 Classification TNM Tumeur primitive, T1 : moins de 2 cm Classification TNM Tumeur évoluée T4, Tumeur étendue à la peau ou inflammatoire Anne Besnier © Université de Caen Normandie 42 Classification TNM Tumeur métastasée Adenopathies loco-régionnales. Métastases à distances. Les tumeurs T0 sont les cancers in-situ (certains les considèrent comme des pré-cancers). Cette classification sert à déterminer des catégories thérapeutiques. 3.3.2 Grades histologique de Scarf Bloom et Richardson Trois critères (côtés de 1 à 3) histo-cytologiques s'additionnent :  Architecture histologique de la tumeur sur 3,  Atypies cytonucléaires sur 3,  Nombre de mitoses sur 3. Attention Grade : est calculé par l'addition des scores Grade I : 3,4,5 Grade II : 6,7 Grade III : 8,9 3.3.3 Les récepteurs On distingue, dans un but de prise en charge thérapeutique, 3 types de tumeurs en fonction des récepteurs présents à la surface des cellules malignes : 1. 80% des cancers du sein sont hormono-dépendants Ils possèdent des récepteurs cellulaires aux œstrogènes (RE+) et à la progestérone (RP+). Ces hormones peuvent donc se fixer sur ces cellules et accélère leur développement et division. 2. 13 à 14% sont dits HER2 positifs (HER+) 43 Les cellules cancéreuses possèdent trop de récepteurs HER2 à leur surface, anomalie qui stimule leur division. On parle de sur-expression du gène HER 2. 3. les triples négatifs (12à 15%) n'ont pas de récepteurs hormonaux ni HER2 en quantité normale Ils ne sont pas sensibles aux traitements adjuvants anti-hormonaux ni à l'herceptine. 3.4 Traitements adjuvants et néo-adjuvants L'indication des traitements adjuvants dépend : Du statut de la patiente ménopausée ou non. De l'âge et de l'état général de la patiente. Et surtout des facteurs de risque de récidive : envahissement ganglionnaire, taille de la tumeur, grade histologique, le taux de récepteurs hormonaux intra-tumoraux (surtout œstradiol), le statut HER. 3.4.1 Radiothérapie En cas de traitement conservateur, une irradiation postopératoire de la glande mammaire est systématiquement indiquée. Selon les situations, une irradiation complémentaire de certaines aires ganglionnaires de drainage peut également être proposée. En cas de mastectomie totale, une radiothérapie peut être indiquée. L'irradiation axillaire majore les complications locorégionales (gros bras) et reste exceptionnellement indiquée. Elle a pour but de :  Traiter la tumeur,  Traiter les foyers cancéreux infracliniques,  Traiter les zones de drainage lymphatique : plan cutané et sous-cutané, creux axillaire, ganglions sus claviculaires, ganglions mammaires internes. Image 10 Radiothérapie 3.4.2 Chimiothérapie La chimiothérapie peut être :  Prophylactique : vise à la destruction précoce des micro-métastases au moment où elles sont le plus accessibles.  Curative : destinée aux formes avancées avec ou sans métastases. Le traitement est débuté dans les 3 à 6 semaines après la chirurgie. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 44 Chimiothérapie - Chambre implantable La chimiothérapie systématique est actuellement recommandée pour 85 -95 % des patientes sans atteinte ganglionnaire. Une chambre implantable est placée chirurgicalement au niveau du thorax en sous -cutané. Elle permet l'injection directe dans la sous clavière des produits de chimiothérapie et en accroît la tolérance locale en limitant les risques de thrombose sur cathéter. La chambre implantable ne nécessite pas de soins particuliers en dehors des cures et ne limite pas les activités quotidiennes. Les critères de décision sont principalement les critères pronostics de la tumeur et l'efficacité prédictive des autres traitements adjuvants. Le logiciel "Adjuvant on line" d'aide à la décision, facile à utiliser et gratuit, permet de prédire le risque de rechute en fonction de la combinaison de paramètre clinico-pathologiques. Les produits les plus utilisés actuellement sont :  Les anthracyclines (doxorubicine ou épirubicines),  Les alkylants (cyclophosphamide),  Les taxanes (docétaxel, paclitaxel),  Le 5 Fu. Une surveillance hématologique stricte s'impose avant chaque cure :  On évite les irradiations de la paroi thoracique avant ou pendant la chimio car elles risquent de donner des leucopénies prolongées par atteinte de la moelle osseuse.  Enfin les vaccins sont contre-indiqués pendant la chimiothérapie. Face à ce recours important à la chimiothérapie, il faut opposer la toxicité des traitements qui n'est pas anodine. Mais comment mieux distinguer les patientes ayant un réel besoin d'une chimiothérapie, quel est le risque de récidive d'une tumeur cancéreuse chez une patiente donnée, peut-elle être dispensée ou non de chimio ? Dans l'avenir, l'étude des anomalies génétiques des tumeurs pourrait permettre la définition de nouveaux facteurs pronostiques et prédictifs basée sur ces caractéristiques génétiques et permettant une approche non plus statistique mais individuelle du pronostic des cancers et donc de leur traitement. 45 Actuellement, on commence à voir se développer des tests permettant d'obtenir une signature génomique de la tumeur. Très peu sont utilisables pour l'instant en pratique quotidienne. 3.4.3 Hormonothérapie Attention Elle repose sur l'hormonosensibilité de 80% des tumeurs du sein, d'autant plus nette que :  La femme est ménopausée,  La tumeur contient des récepteurs hormonaux : Œstrogènes (60 à 70% des cas), Progestérone (50 à 60% des cas). Elle est habituellement prescrite pour 5 ans. 3.4.3.1 Les œstrogènes sont la cible N°1 Origine des œstrogènes Les œstrogènes ne sont jamais complètement absents de l'organisme féminin, même après la ménopause. Les surrénales en produisent. Le foie et le tissu adipeux en stockent. Ces œstrogènes ont un effet mitagène (multiplicateur) sur les cellules en général (effet trophisant sur les cellules normales) et cancéreuses en particulier. Attention L'hormonothérapie visant à combattre cette action œstrogénique mitagène peut être :  Suppressive : castration en période d'activité génitale Physique définitive : ovariectomie ou irradiation Médicamenteuse réversible : analogues du LH-RH provoquant une ménopause profonde artificielle  Compétitive : on utilise des molécules qui prennent la place des œstrogènes dans la Anne Besnier © Université de Caen Normandie 46 glande mammaire Anti-œstrogènes : Tamoxifène® (SERM) Anti-aromatases : Aromasine® Femara® 3.4.3.2 Anti-estrogènes Le tamoxifène (SERM) : inhibition compétitive des récepteurs aux œstrogènes. Il se fixe sur le récepteur œstrogénique de la cellule et prend la place de l'œstrogène mitagène. Mode d'action des anti-œstrogènes 1 : L'anti-œstrogène traverse la membrane de la cellule cancéreuse Mode d'action des anti-œstrogènes 2 : Il se fixe sur le récepteur du noyau et le bloque 47 Mode d'action des anti-œstrogènes 3 : Il empêche ainsi l'œstrogène de se fixer Mode d'action des anti-œstrogènes 4 : Il diminue ainsi la multiplication cellulaire 3.4.3.3 Anti-aromatases Les inhibiteurs de l'aromatase (inhibition de la synthèse des œstrogènes par blocage de l'enzyme aromatase) stéroïdiens et non stéroïdiens. Les anti-aromatases s'opposent à l'enzyme capable de fabriquer des œstrogènes à partir des androgènes résiduels à la ménopause. Attention Il n'y a pas d'indication aux inhibiteurs de l'aromatase chez la femme non ménopausée. Anne Besnier © Université de Caen Normandie 48 Mode d'action des inhibiteurs de l'aromatase (IA) Les anti-aromatases se fixent sur l'enzyme aromatase. Mode d'action des inhibiteurs de l'aromatase (IA) Ils bloquent la production d'œstrogènes post-ménopausiques. 49 Mode d'action des inhibiteurs de l'aromatase (IA) La diminution des œstrogènes disponibles limite la prolifération tumorale. 3.4.3.4 Castration pour les femmes non-ménopausées Ovariectomie cœlioscopique Elle peut -être définitive :  Chirurgicale  Par irradiation Ou temporaire  Analogues du LH-Rh, entraînant une ménopause artificielle médicamenteuse Anne Besnier © Université de Caen Normandie 50 Elle est proposée de façon prophyllactique aux jeunes femmes porteuse d'une mutation génique (BCR A1 ou 2, Lynch) ayant fait un cancer du sein. 3.4.4 Traitements adjuvants ciblés : Herceptine Le trastuzumab, seule thérapie ciblée autorisée pour le moment (anti Her 2 : 10 à 20% des cancers) est parfois responsable :  De toxicité cardiaque.  De douleurs articulaires. 3.4.5 Traitement néo-adjuvants En cas de cancer infiltrant et volumineux et/ou inflammatoire, un traitement systémique néoadjuvant est parfois indiqué en vue d'une réduction première du volume tumoral.  Il peut être discuté en cas de cancer d'emblée inopérable, ou selon la taille de la tumeur pour permettre l'accès à une chirurgie partielle.  Les traitements de référence sont l'hormonothérapie et la chimiothérapie.  Le choix du traitement est établi en tenant compte des critères prédictifs de réponse aux différents traitements et des facteurs pronostiques associés. 3.5 Cancers du sein in-situ : le plus souvent Carcinomes Canalaires In Situ Le traitement de référence est la chirurgie conservatrice et irradiation de la zone tumorale sans traitement adjuvant complémentaire. Fondamental La prise en charge thérapeutique d'un cancer du sein est décidée en RCP sur :  La classification TNM.  Le grade histologique SBG.  La présence ou non de récepteur hormonaux (RE et RP).  Le statut HER. La chirurgie première est de mise pour les tumeurs de petite taille (T1 à T3)  Conservatrice ou mastectomie.  Avec ou sans curage ganglionnaire. La technique de détection du ganglion sentinelle permet de limiter le nombre des curages axillaires. La séquence classique de traitement est :  Chirurgie conservatrice si possible.  Curage axillaire ou non en fonction de l'envahissement du ganglion sentinelle.  Radiothérapie sur la zone tumorale.  Chimiothérapie pour 9 cancers du sein sur 10.  Traitement adjuvant complémentaire.  Hormonothérapie si RE et/ou RP +  Herceptine si surexpression de l'HER : HER+ 51