İlaçların Vücuttan Uzaklaştırılması (Ekskresyon, İtrah) PDF

İLAÇLARIN VÜCUTTAN UZAKLAŞTIRILMASI (EKSKRESYON, ITRAH) Prof. Dr. A. Şükrü AYNACIOĞLU Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD 1  İlaçların Eliminasyonu 1. Böbreklerden atılma (esas mekanizma) a. Glomerüler filtrasyon b. Tü...

İLAÇLARIN VÜCUTTAN UZAKLAŞTIRILMASI (EKSKRESYON, ITRAH) Prof. Dr. A. Şükrü AYNACIOĞLU Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD 1  İlaçların Eliminasyonu 1. Böbreklerden atılma (esas mekanizma) a. Glomerüler filtrasyon b. Tübüler sekresyon (salgılanma) c. Tübüler reabsorpsiyon (geri emilim) 2. Karaciğerden safra içine atılma 3. Akciğerlerden atılma 4. Salya içinde atılma 5. Süt içinde atılma 6. Diğer vücut salgılarıyla (ter, gözyaşı …) atılma 7. Suni atılma yöntemleri (diyaliz) ***Eliminasyon ve ilaç etkisinin sona erdirilmesinde önemli olan değişmemiş ilacın atılmasıdır. 2  İlaçların Ekskresyonu İlaç metabolitleri genelde etkisiz olduklarından böbreğe ulaştıklarında etkinlikleri yönünden elimine edilmiş durumdadırlar. Itrah organları; polar bileşikleri yağda çözünürlükleri fazla olan maddelere göre daha etkin bir şekilde elimine ederler. Dolayısıyla yağda çözünen ilaçların elimine edilebilmesi için polar bileşiklere metabolize olmaları gerekir. 3  1. Böbreklerden Atılma İlaçların böbreklerden atılmasında katkıda bulunan temel olaylar; a. Glomerüler filtrasyon b. Aktif tübüler sekresyon c. Pasif tübüler reabsorsiyon 4 Böbrekler Nasıl Çalışır? H NH3 Organik asit Bazlar K, H, NH3 ADH 5 Böbrekler, idrar aracılığıyla vücutta metabolizma sonucu oluşan zararlı maddelerin (endojen ve eksojen) kandan atılmasını sağlarlar. 6  A. Glomerüler Filtrasyon (GF)  Bir pasif difüzyon olayıdır.  Glomerül membranı, plazma protein moleküllerinden daha küçük molekülleri geçirir ve bu moleküller glomerüllerden süzülerek tubulus lümenine atılır.  İlaçların sadece serbest fraksiyonu GF’ye uğrar.  İlaçların GF hızı glomerüler kan akım hızı ile doğru, plazma proteinlerine bağlanma oranları ile ters orantılıdır. 7 B. Tübüler Sekresyon (salgılanma) (TS) Aktif transport olayıdır. Tubulus hücrelerinde anyonik (asidik) ve katyonik (bazik) ilaçlara özgü iki ayrı taşıyıcı molekülleri vardır. 8 B. Tübüler Salgılanma (Sekresyon) (TS) Benzer yapıdaki ilaçlar aynı taşıyıcı molekülleri için yarışacaklarından birbirlerinin ekskresyonunu azaltırlar. Salgılama sırasında plazma konsantrasyonunu dengelemek için bağlı fraksiyondan ilaç hemen serbestleştiğinden TS’nin kapasitesi GF’den daha fazladır. 9  B. Tübüler Salgılanma (Sekresyon) (TS) Proksimal tubuluslarda p- glikoprotein (MDR1) de aktif transport mekanizmasında taşıyıcı olarak rol oynar ve kinidin, digoksin, kolşisin ve bazı kanser ilaçlarının salgılanma ile ıtrahını sağlar. P- aminohüpirik asid ve penisilin G, sadece böbrek tubuluslarından salgılandığından, renal plazma akım hızını saptamak amacıyla kullanılabilir. 10  B. Tübüler Salgılanma (Sekresyon) (TS) TS, GF’a göre daha hızlı ve daha verimli bir ıtrah mekanizmasıdır. TS’ye uğrayan ilaçların vücuttan ekskresyonu plazma konsantrasyonları fazla değilse 1.º kinetiğine göre, eğer belirli bir düzeyin üstündeyse 0.º kinetiğine göre olur. 11 12  C. Tübüler Reabsorbsiyon (TR) Esas olarak bir geri alım, yani ıtrahı azaltan bir olaydır. Pasif difüzyonla olur (az sayıdaki bazı maddeler aktif transportla geri emilir). En fazla proksimal tubulus’ta olur (%60-70). Örn.: Salisilat zehirlenmesinde idrar pH’sı bazik duruma getirilerek (örn: sodyum bikarbonat ile) TR azaltılır. 13  Renal Klirens (CLr) Böbreklerden ıtrah sonucu bir dakikada değişmemiş (metabolize olmamış) ilaçtan temizlenen plazma hacmidir (ml/dk). Klirens ilacın eliminasyon hızının bir göstergesidir ve eliminasyon yapan organa bağımlı bir parametredir (renal klirens, hepatik klirens gibi). 14  Total Klirens İlaçlar esas olarak böbrekten ıtrah ve KC’ de metabolizma ve safraya ıtrahla elimine edildiğinden bir ilacın total klirensi KC ve böbrek klirenslerinin toplamına eşittir. 15  Eliminasyon yarılanma ömrü-t1/2 İlacın eliminasyon hızı; klirens ve sanal dağılım hacmine bağlıdır.  Eliminasyon yarılanma ömrü (t1/2), eliminasyon hızının bir göstergesidir. Klirens ve Sanal dağılım hacmi (Vd) ile ilişkilidir: Vd t1/2 = 0.693  Klirens 16  t1/2, klirens ve Vd ilişkisi: t1/2 , klirens ile ters orantılıdır. Bir ilacın Vd ‘si ne denli büyükse ya da klirensi ne denli küçükse, vücutta kalış süresi o denli uzun olur. İki ayrı ilacın klirensleri aynı olsa da dağılım hacimleri genelde farklı olacağından eliminasyon yarılanma ömürleri de farklı olacaktır. 17 İlaçların Renal Klirensini Etkileyen Başlıca Faktörler Plazma proteinine bağlanma oranı Tubuluslardan reabsorpsiyon oranı 18  GF Hızının Saptanmasında; Endojen olarak; Kreatinin Eksojen olarak; İnülin kullanılır. Bu maddeler plazma proteinlerine bağlanmazlar, tubuluslardan salgılanmazlar, tubuluslarda reabsorpsiyona uğramazlar. sadece glomerüllerden süzülmek suretiyle atılırlar. 19  GF Hızının Saptanmasında; Bunların klirensi ~130 ml/dk’dır. Bu nedenle, bu iki madde GF hızını saptamakta kullanılır. ** Glukoz’un renal klirensi 0’dır. Çünkü tümüyle reabsorbe olur. 20  TS Hesaplanmasında; P-amino hipürik asid ve Penisilin G kullanılabilir. Bu maddeler böbrek tubulusları tarafından çok hızlı ve tamamen salgılanır, böylece böbreklerden ilk geçişte kandan tümüyle atılırlar. Renal klirensleri ~650 ml/dk’dır ve bu değer renal plazma akım hızına hemen hemen eşittir. 21  2. Karaciğerden safra içine atılma Bazı ilaçlar ve metabolitleri KC hücreleri tarafından safra içine atılarak feçes içinde uzaklaştırılır. Bazı ilaçlar da enterohepatik siklusa maruz kalırlar. Bu yolla ilaçlar, böbreklerden olan atılmaya göre daha az etkin biçimde elimine edilirler. (Örn; Kloramfenikol, Klorpromazin, Karbamazepin, Dijitoksin, Rifampin, Morfin, Oral Kontraseptifler…) 22 23  2. Karaciğerden safra içine atılma Bazı ilaçlar KC hücresinden safraya basit difüzyonla geçerken, bazıları da aktif transportla (Tetrasiklinler, Eritromisin) geçer.  KC hücre membranında aktif transport suretiyle atılmada görevli 3 ayrı taşıyıcı sistem vardır. Organik asitler (antiviral ilaçlar gibi) Organik bazlar (eritromisin gibi) Nötral organik bileşikler için (dijitoksin gibi). 24  Safraya atılmanın derecesi ilaçla ilgili 3 özelliğe bağlıdır: 1) Molekülün kimyasal yapısı: İlaç molekülüne eklenen grupların niteliği atılma hızını etkiler. 2) Molekülün polarlığı: İleri derecede iyonize olabilen bileşikler önemli ölçüde ve hızlı bir şekilde safraya atılırlar. 3) Molekülün ağırlığı: Büyük molekül ağırlıklı olan ilaçlar daha çok safraya atılırlar. 25  İlk- Geçiş Eliminasyonu (First Pass / Presistemik Eliminasyon)  KC’den ilk geçiş eliminasyonları yüksek olan ilaçların absorpsiyonları tam olsa bile sistemik dolaşıma geçen miktarları düşüktür.  Pratik önemi; daha yüksek dozlarda ilaç kullanmak gerekebilir.  Presistemik eliminasyonları yüksek olan bazı ilaçlar Aspirin, propranolol, verapamil, morfin, imipramin..... 26 27  Presistemik Eliminasyona Uğramayan İlaçlar İ.V İ.M Sublingual Presistemik eliminasyonun olmadığı Transdermal ilaç uygulama yolları İnhalan Rektal suppozituar Oral yoldan kullanılan ve presistemik eliminasyona uğramayan ilaçlar: Levonorgestrel Oral yoldan kullanılan ve presistemik eliminasyona çok az uğrayan ilaçlar: Diazepam, varfarin ve fenitoin 28  3. Akciğerlerden atılma Gazların ve uçucu sıvıların atılmasında önemlidir. Gazlar ve uçucu maddeler kandan alveol boşluğuna pasif difüzyonla geçer ve buradan ekspirasyon sırasında dışarı atılırlar. (Örn: Halotan, Azot protoksid) 29  3. Akciğerlerden atılma Bunlar ufak moleküllü ve lipid/su partisyon katsayısı yüksek maddelerdir. Toplam AC yüzeyinin çok geniş olması ve AC’in fazla kanlanan bir organ olması atılımın çok hızlı olmasını sağlar. 30  4. Salya içinde atılma Bazı ilaçlar tükürük bezlerinden pasif difüzyonla salya (tükrük) içine geçerek onun içinde atılırlar. (Örn: İyodürler, bromürler, lityum) 31  5. Süt içinde atılma İnsan sütü plazmaya göre daha asidik ( pH = 7.08 ) olduğundan, emziren annenin aldığı bazı bazik (alkali) ilaçlar iyon tuzağı mekanizmasıyla sütte toplanıp buradan atılırlar ve bu yolla da bebeğe geçebilirler. (Örn: Kloramfenikol, Lityum, barbitüratlar, opiatlar...) 32 33  6. Yapay Ekskresyon Yöntemleri Hemodiyaliz: ABY ve KBY’ de endojen toksik maddelerin uzaklaştırılmasında kullanılır. Alkol, metanol, aspirin zehirlenmelerinde kullanılabilir. 34  6. Yapay Ekskresyon Yöntemleri Hemodiyaliz: Bazı ilaç zehirlenmelerinde kullanılır: 1. İlacın plazma proteinlerine bağlanması düşük olmalı 2. Vücutta dokuya fazla bağlanmamış olmalı 3. İlacın normal durumdaki eliminasyonu böbreklerden değişmeden olmalıdır. 35  6. Yapay Ekskresyon Yöntemleri Hemoperfüzyon: Kan, aktif kömür veya karbon içeren bir kartuştan geçirilir. Asetaminofen, Glutetimid, Teofilin, Barbitürat intoksikasyonunda önerilmektedir. 36  6. Yapay Ekskresyon Yöntemleri Periton diyalizi: Periton boşluğu içinden fizyolojik sıvı geçirmek suretiyle yapılır. Zehirlenmelerde çok etkili değildir. Bununla birlikte hemodiyalizin uygulanamadığı durumlarda, özellikle küçük çocuklarda yararlı olabilir. 37