ders 7 klinik ilaç, biyomaker, biyobenzer.pdf

Bilimsel Araştırma Planlaması Ders 7 – Klinik ilaç araştırmaları ve Biyobelirteçler Dönem I (2022-2023 Güz) Dr. Öğr. Üyesi Cem Horozoğlu Haliç Üniversitesi Tıp Fakültesi İstanbul, 2022 KLİNİK İLAÇ ÇALIŞMALARINDA DÖNEMLER Faz 0 – Preklinik Çalışmalar; Terapötik unsurun mikrodozlar halinde deney ha...

Bilimsel Araştırma Planlaması Ders 7 – Klinik ilaç araştırmaları ve Biyobelirteçler Dönem I (2022-2023 Güz) Dr. Öğr. Üyesi Cem Horozoğlu Haliç Üniversitesi Tıp Fakültesi İstanbul, 2022 KLİNİK İLAÇ ÇALIŞMALARINDA DÖNEMLER Faz 0 – Preklinik Çalışmalar; Terapötik unsurun mikrodozlar halinde deney hayvanı ve insandaki cevabı Faz 1 Çalışmalar; Terapötik unsurun farmakokinetik, biyoyararlanım, toksititesinin az sayıda gönüllü katılımcıda değerlendirilmesi (ÖNCE GÜVENLİK!) Faz 2 Çalışmalar; İlacın doz sınırlarının klinik etkisi, biyolojik aktivitesi ve güvenilirliği az sayıda hasta ile hesaplanır. Minimum-optimum-maksimum doz aralıkları bu evrede hesaplanır (GÜVENLİK VE ETKİNLİK) 2 KLİNİK İLAÇ ÇALIŞMALARINDA DÖNEMLER Faz 3 Çalışmalar; Doz ve etkisi tayin edilen terapötik maddenin geniş popülasyonda plasebo kontrollü daha geniş gönüllü katılımı ile değerlendirilmesi Fazın ana amacı etkinliğin kanıtlanması ve yan etkilerin izlenmesidir. Faz 4 Çalışmalar; Faz 3 sonrası doz ve etkinliği gösterilen terapötik maddeler ticari olarak satışa sunulur. Bu süreçten sonraki tüm değerlendirmeler Faz 4 içerisindedir. Uzun vadeli yan etkiler kontraendikasyonlar 3 •Tüm aşamalarda etik kurul ihtiyacı •FAZ I, II, III için etik kurul ve bakanlık onayı alınmalı •FAZ IV için sadece etik kurul onayı yeterli 4 5 KAVRAM KANITI ÇALIŞMALARI (POC) İlaç için kavram kanıtı çalışmaları : Kanıtın veya kavramın gerçek düzlemde (kişi üzerinde) uygulama potansiyelini gösterir. Küçük ölçekli çalışmalardır (az hasta sayısı) Kısa sürelidir (1-2 hafta) Aday ilacın doğru patofizyolojik süreci nasıl değiştirdiği/düzenlediği ve bunun sonunda klinik sonucunun ne olduğunu ispatlanmaya çalışılır. Faz1 (mesela 10-20) ve Faz 2a (mesela 100 kişi) olmak üzere ikiye ayrılır. 6 Faz I • 20-80 kişi • 3-6 ay • Toksitite ve uygun doz tespiti • Sağlıklı gönüllüler veya hasta bireylerde yapılabilir (amaca göre) • Tek doz ile ortaya çıkacak etkiler • Farklı dozlar ile toksititenin değerlendirilmesi • Bu dönemde güvenli sınırlarda kalınır !!!! 7 Faz I’in amacı Tolere edilebilen en yüksek doz (Güvenli doz) Doz sınırlayıcı istenmeyen etkilerin belirlenmesi, Doz sınırlayıcı toksisitenin belirlenmesi (dose limiting toxicity), İnsanlarda etki mekanizmasının incelenmesi, İlacın insandaki farmakokinetik profilinin gösterilmesi: (Emilim, dağılım, metabolizma ve atılım düzeyinde inceleme) Verilecek farmasötik şeklin geliştirilmesi (tablet, kapsül, ıv,ım vs) 8 Faz 1 araştırma tipleri • Güvenlilik ve tolerabilite çalışmaları •  Tek doz •  Çoklu doz • Farmakokinetik Çalışmalar •  Doz proporsiyonalite •  ADME • Özel durumlar •  İlaç etkleşimleri •  Besin etkileşimleri •  Organ yetersizlikleri/Yaşlılar 9 Çalışmaya dahil edilecek gönüllülerin seçimi • Genellikle erkek • 18-35 yaş arası • Hepatit & HIV gibi serolojik olayı olmayan • Alkol bağımlılığı olmayan • Sigara içmeyen • Aşırı kafein ve kafeinli içecek tüketimi olmayan (rütin) • Enzim polimorfizmleri olmayan (metabolizmayı ilgilendiren enzimler) • Kronik stres maruziyeti olmayan 10 Faz II 100-200/300 arası hasta gönüllü Yaklaşık 2 yıl Faz 1’de saptanan tolere edilebilir dozla yapılır. Amaç: etkinlik ve güvenlilik Etkili optimal dozu (terapötik doz aralığı), Yan etki profili Bazı araştırma dizaynlarında Faz 2b şeklinde (geç faz) evrelere bölünebilir randomize veya çift-kör çalışma gibi (Bu durumda Faz III için fizibilite oluşturur) 11 Faz III “etkinliğin kanıtlanması ve yan etkilerin monitörizasyonu Yaygın Terapötik Çalışmalar olarak adlandırılır. Çok merkezli, çok uluslu çalışma düzeni, randomize/çift kör çalışma düzeni klinik etkinliğinin ve yan etkilerinin daha geniş bir hasta popülasyonunda değerlendirilmesi 1000-3000 hasta ve 3-4 yıl Faz 3 çalışmalarda yeterli veriler elde edildikten sonra ürünün ilaç olarak kullanılabilmesi için onay 12 İlacın Onaylanması (Ruhsat) TÜRKİYE’DE Sağlık Bakanlığı İlaç Eczacılık Genel Müdürlüğü AVRUPA BİRLİĞİ’NDE “European Medicines Evaluation Agency (EMEA) Amerika Birleşik Devletleri (ABD)’nde “Food and Drug Adminstration (FDA)” Onay süresi yaklaşık 1-1.5 yıldır. ABD’de FDA tarafından özellikle yeni onkoloji ilaçları ve mevsimsel çalışmalar için ‘Fast Track (hızlı geçiş)’- hızlı onay işlemi* uygulanabilmektedir. COVID-19 13 Faz IV • Ruhsat sonrası izlem Amaç:, Uzun süreli güvenilirlik İlacın kullanımının ekonomik boyutları (Maliyet/yarar/risk) ciddi advers olayların ve ilaç etkileşimleri Uzun vadede tedavideki başarı Diğer hastalıklar için kullanılabilir mi ??? Faz III’ün eksik verilerinin tamamlanmayı ve teyit edilmesi 14 Biyobelirteçler Normal biyolojik süreçlerin Patolojik süreçlerin Terapötik müdahaleye farmakolojik cevapların değerlendirilmesinde objektif olarak ölçülen, karakteristik göstergelerdir. Amaçlar: Klinikte hastalık için risk belirlenmesi,  Hastalığın teşhisi  Hastalığın şiddeti  Tedavi stratejilerinin belirlenmesi  Hastanın tedaviye cevabının izlenmesi 15 Biyobelirteçlerin(Biyomarkerlar) Klinik ilaç araştırması veya bağımsız çalışılabilir (bir hastalıkla ilgili) ilacın güvenli ve etkin olup olmadığının gözlemi, İlac toksititesinin tayini klinik sonuçlar kısa zamanda ve daha düşük maliyetle tahmin edilebilir. Erken teşhis olanağı sağlar Çalışmaların efektif ilerleyip doğru tedaviye yönlenmesini sağlar Yeni ilaç araştırılmasında faydalanılır Kişiselleştirilmiş tedavide gelecek vaadetmektedir 16 Biyobelirteç tipleri • • • • • • • Proteinler ve peptidler (örn; PSA ) Antikorlar (örn; Ig) Hücreler (örn; bazı kanserlerde lökosit), Metabolitler (örn; FKU için idrarda fenilalanin), Lipitler (kardiyovaskuler hastalık), Hormonlar Enzim düzeyleri (HCC’de KCFT), 17 Klinik ilaç çalışmalarında biyomarkerların kullanımı SAFE-T projesi Hastaların kan ve idrarlarındaki belirteçler ile ilaçlardan kaynaklanacak üriner, hepatobiliyer ve hematolojik yan etkilerin öngörülebilirliğinin artırılması. İlaç kaynaklı hasarlanmaları izlemek için duyarlı ve spesifik klinik testlerin mevcut eksikliği giderilmeye çalışılıyor. Mevcut olanlardan daha akıllı biyobelirteçleri tanımlamak, ve bu biyobelirteçlerin rutin kullanımını sağlayacak düzenlemeler 18 Biyobenzerler Biyobenzerler: Aktif maddesi rekombinant DNA ya da kontrollü gen ekspresyon yöntemleri vasıtasıyla canlı bir organizma tarafından yapılan veya türetilmiş biyolojik tıbbi ürünler… Kullanım yetkisi alınmış olan başka biyolojik ilaçlara benzediği için bu isimle anılmakta Biyolojik referans ilacın en az 10 yıldır ruhsatlı olma Biyolojik referans Güvenlik ve yetkilendirme bilgileri zaten mevcut Yüksek maliyetli üretim süreci nedeniyle, hızlandırılmış onay süreci avantajı 19 Biyobenzerler örnekleri ve avantajları 20 Kaynaklar* Drug discovery & clinical resarch (2. BASIM) Editör: Sk grupta; Sushuma Srivastava, Laytle yayın evi, ISSN: 9352705777; Faz 0 ,I, II, III ,IV İlaç Araştırmaları ve Biyobelirteçler, Prof. Dr. Yağız Üresin, Dr. Belen Terlemez, , ITF ders notları, 2014; Klinik Bilimlerde Deney Hayvanı Modelleri, Editör: Ejder Saylav Bora & Can Özlü, ISBN:9786052589786, Akademisyen yayınevi, Küçük Deney Hayvanları El Kitabı, Yazar: Recai Oğur & Faruk Tekbaş, ISNB:978-605-438-457-0, Sage yayıncılık, Basic Epidemiology, R.Beaglehole, R.Bonita, T.Kjellstrom, World Health Organization, Geneva, 1993. Basic&Clinical Biostatistics, , B.Dawson, R.G.Trapp, (4th ed.) Mc Graw -Hill, New York, 2004. Sağlık Bilimlerinde Araştırma Yöntemleri, K. Sümbüloğlu, V. Sümbüloğlu, Hatiboglu Basim Yayin, Ankara, 1988. Biyoistatistik, K. Sümbüloğlu, V. Sümbüloğlu, Hatiboğlu Yayınevi, Ankara, 1990. Klinik ve Saha Araştırmalarında Örnekleme Yöntemleri ve Örneklem Büyüklüğü, K. Sümbüloğlu, Hatiboğlu Basım Yayın, Ankara, 2005. Anket Yöntemi ve Bilimsel Araştırma, K. Sümbüloğlu V. Sümbüloğlu, K.Akyüz, Songür Yayıncılık, Ankara, 2005. Klinik Arastirmalar Bilimsel Planlama ve Analiz Yöntemleri, K. Sümbüloğlu, V. Sümbüloğlu, Z.Güney, Hatiboğlu Basım Yayın, Ankara, 2007. Sağlıkta Araştırma Teknikleri ve Analiz Yöntemleri, G.Aksakoğlu, D.E.Ü.Rektörlük Matbaası, İzmir, 2001. • *Bu ders kapsamında ilgili kaynaklar haftalık olarak değişebilmektedir. Ders genel kapsamında gösterilen kaynaklardan alıntıdan ziyade esinlenerek bilgiler harmanlanmıştır.