Genel Farmakoloji PDF

Genel Farmakoloji İlaç vücuda alındıktan sonra... Biyolojik işlevleri etkileme özelliği olan; tedavi, tanı ve profilaksi için kullanılan kimyasal maddelere ilaç...

Genel Farmakoloji İlaç vücuda alındıktan sonra... Biyolojik işlevleri etkileme özelliği olan; tedavi, tanı ve profilaksi için kullanılan kimyasal maddelere ilaç denir. Farmakokinetik Farmakodinamik İlaçların etkisi seçici, geçici ve doz bağımlıdır. İlaçların farmasötik şekilleri: Vücudun ilaca etkisi: adme İlacın vücuda etkisi: Oral Rektal emilimi (absorpsiyon) ilaç-reseptör ilişkisi Sublingual Losyon (tetrasiklinler) dağılımı ilaç-enzim ilişkisi vb. metabolizması İlacın vücutta etki gösterdiği mekanizma farmakodinamik faz Ovül: Oda sıcaklığında katı, vücut sıcaklığında sıvılaşabilen yardımcı maddelerle hazırlanan ve intravajinal eliminasyonu farmakokinetik faz adı altında incelenir. olarak incelenir. yolla uygulanan ilaçlardır: anti-enfektif ilaçlar Vajinal mantar enfeksiyonu tedavisi Kolir: Göze uygulanan sıvı veya yarı katı ilaçlardır. Absorpsiyon Pasif difüzyon Kolaylaştırılmış difüzyon Damla / Pomat yoğun ➼ düşük yoğun ➼ düşük Transdermal flaster: Cilt üzerine uygulanan, etken maddesi vücuda belli bir hızda girecek şekilde tasarla- Enerji harcanmaz. Enerji harcanmaz. nan ilaçlardır. Taşıyıcı kullanılmadığından doygunluk sağlanmaz. Taşıyıcı molekül kullanıldığından doygunluk sağlanabilir. Enterik kaplı tablet: Mide asidinde parçalanmayan ve ince bağırsakta açılan ve burada emilen ilaçlardır. Aktif taşıma Özel taşıyıcı proteinler vardır: Proton pompa inhibitörleri düşük ➼ yoğun Bu üç önemli taşıyıcı bazı ilaçların ve metabolitlerin vücuttan atılımında ve bazı antineoplastik Taşıyıcı kullanıldığından doygunluk sağlanabilir. İlaç hem etkili hem toksiktir, etkisinin toksisitesinden yüksek olması istenir/beklenir. ilaçlara dirençte rol oynar. Pinositoz (endositoz) P-glikoprotein Absorpsiyonu etkileyen faktörler Reseptör aracılı endositoz Multidrug resistance type-1 Multidrug resistance associated protein (MRP) İlaca ait özellikler: Vücuda ait özellikler: Norepinefrin, dopamin ve serotonin taşıyıcı (NET - DAT - SERT) Molekül büyüklüğü İlacın uygulanma yerindeki kan akımı: ac ve barsaklarda iyi emilim Veziküler monoamin taşıyıcısı (VMAT) Lipofilite ve iyonizasyon Yüzey geçirgenliği geçirgenliği Lipofilik ise kolay, hidrofilik ise zor absorbe olur. İyonizasyon ise absorpsiyon ile ters orantılıdır. İlacın absorpsiyon alanı ile temas süresi Absorpsiyon kinetigi İlaç konsantrasyonu Not Farmasötik şekil (katı/sıvı) Bir maddenin lipofilik/hidrofilik özelliği ortam pH'sine göre değişir. maksimum Aynı ilacın mide ve barsakta absorpsiyon hızı değişebilir. konsantrasyon Sıvıların etkisi daha çabuk başlar. Disintegrasyon (katı ilaç) pKa değeri ise sabittir! Ufak taneciklere ayrışma pKa: İyonize ve non-iyonize ilaç moleküllerinin eşit konsantrasyonda olduğu eğri altındaki alan ortam pH'sı pKa'ya eşittir. = biyoyararlanım Dissolüsyon (katı ilaç) Ayrışan moleküllerin mide-barsak sıvısında çözünmesi İlaç molekülünün %50'sinin iyonize olduğu ortam pH'si denebilir. tmax Örnek: Asetil salisilik asit (aspirin) İyon tuzağı: Elimdeki ilacın alkali olduğunu biliyorsam ve onun, bulunduğu ortamda Maks konsantrasyona Asit ortamda (asidik madde) non-iyonizedir. ➼ lipofilik emilimini artırmak istiyorsam ortamı alkalileştirebilirim. ulaşmak için gerekli süre Kısmen de olsa mideden emilimi vardır. Emilmesini istemiyorsam ortamı asitleştirebilirim. Biyoyararlanımı gösteren üç parametre: Alkali ortamda ise iyonizedir. ➼ hidrofilik Mesela asidik ilacın atılımını artırmak (idrarda kalmasını sağlamak) için idrarı Maks konsantrasyon İB'de emilmiyor anlamına gelmez. alkalileştirebilirim. Tmax Eğri altında kalan alan ★ asidik ilaçlar bazik ilaçlar ➼ Santral ve otonom sinir sistemini etkileyen ilaçlar genellikle baziktir. - Barbitüratlar: Fenobarbital, pentobarbital - Narkotik analjezikler - NSAİİ (hemen hemen tamamı) - Sempatomimetik aminler: Efedrin - Sulfonamidler (antibiyotik) - Beta-adrenerjik reseptör blokörleri (beta-blokörler) - Beta laktam grubu antibiyotikler - Antikolinerjikler: Atropin - penisilinler, sefalosporinler - Antihistaminikler: Difenhidramin eğri altındaki alan - Varfarin - Nöroleptikler (antipsikotikler) ve trisiklik antidepresanlar (TCA) = biyoyararlanım - Diüretikler: - Lokal anestetikler - Asetazolamid - Lidokain, bupivakain - Furosemid, etakrinik asit, klorotiazid - Amfetaminler - Levodopa - Metotreksat İdrar asitleşirse (Klor tuzları kullanılır.) böbrekten atılımı artar. kararlı doz Amonyum klorür - Propiltiourasil konsantrasyonu (4 veya 5) Askorbik asit (C vit.) İdrar bazikleşirse (Sodyum tuzları kullanılır.) böbrekten atılımı artar. Arjinin klorür Sodyum bikarbonat Metiyonin Sodyum laktat Asetazolamid (Çok kullanılmaz.) Birden fazla doz alımı Presistemik eliminasyon Enterohepatik sirkülasyon Steroid yapılı ilaçlar T1/2: yarı ömür İlk metabolize olduğu yer: kc Bazı ilaçlar emilmeden önce İB ile kc arasında bir tur atar. Morfin Css değişse bile buna ulaşmak için geçen süre Esas emilim yeri: İB Konjuge hâlde iken emilemezler, serbestleşmeleri gerekir. TCA Dijitoksin (yarı ömrün 4-5 katı) değişmez. Glukuronat ve sülfat konjügatları (Kc'de oluşur.) Seks hormonları Nitrogliserin ve diğer nitritler Rifampin Beta-glukuronidaz, sülfataz (İB) Narkotik analjezikler ve antagonistleri Verapamil / diltiazem ↓ Karbamazepin Morfin Bazı Ca kanal blokörleri Serbest şekil absorbe olur. Kloramfenikol Beta-blokörler Lidokain Bu siklus ilacın etkisi başlamadan önce görülür. Klorpromazin Genel Farmakoloji Sekestrasyon Dagilim Dagilimi etkileyen faktörler Dışarıdan alınan bir ilacın vücutta herhangi bir doku veya hücreye karşı afinite göstererek buralarda birikmesidir. İlaçlar fizikokimyasal özelliklerine göre intrasellüler veya ekstrasellüler kompartmanda dağılır. Yaş ve cinsiyet Plazma proteinlerine bağlanma oranı İlaçların etkisinin ortaya çıkışını geciktirebilir. ECF: %4 plazma + %16 interstisyel sıvı (IF) - Ağırlığın %20'si Kan akımı İlaç miktarını plazmada ölçebiliriz. - Plazmadaki miktar, etki yerindeki miktarın göstergesidir. Sekestrasyon Terapötik etkilerinin veya yan etkilerinin uzamasına sebep olabilir. İyon tuzağı ICF: Vücut ağırlığının %41'idir. Redistribüsyon Tedavi kesildikten sonra, sekestre olan ilaç dolaşıma katıldığından, plazma konsantrasyonu Organ büyüklüğü Dekstran, heparin ve evans mavisi gibi bazı ilaçlar yalnız plazmada dağılır. yüksek saptanabilir. Dekstran hipovolemilerde plazma artırıcı olarak kullanılır. Sekestrasyon örnekleri Antipirin gibi bazı ilaçlar ise tüm sıvılarda dağılır. Mepakrin - bazofilik hücre komponentleri Dağılımı etkileyen primer faktör plazma proteinlerine bağlanma oranıdır. Vücuttaki toplam sıvı miktarını ölçmek için kullanılabilir. sıtma ilacı Çok eski bir antihipertansiftir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı, dağılım oranı ile ters orantılıdır. Proteine bağlanırsa plazma dışı bölgeye geçişi zordur. Tiopental - SSS, adipoz doku Mesela SSS'ye geçemez. Glikozitler - kas yapılar Plazma proteinlerine en fazla bağlananlar İlaçları en fazla bağlayan protein albümindir. Griseofulvin - tırnak ve saç Varfarin (%99,6) Aspirin Genellikle asidik ilaçlar albümine bağlanır. Bu özelliğinden dolayı dermatofitlere karşı etkilidir. Kandesartan İndometazin Genellikle bazik ilaçlar 𝛼-1-asit glikoprotein'e bağlanır. Klorokin - retina ve cilt gibi melanin içeren dokular Diazepam Nifedipin sıtma ilacı Bu bağlanmalar non-selektif ve reversibl'dır. İlaçlar lipoproteinlere ve 𝛾-globülinlere de bağlanabilir. Klordiazepoksit Fenilbutazon TCA - akciğerler Dijitoksin Furosemid Tetrasiklinler - kemikler ve diş (Ca) İyot - tiroit Plazma proteinlerine en az bağlananlar Genelde NSAİİ'ler plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Asetaminofen bağlanmaz. Lityum Siklosporin LDL'ye bağlanır. Asetaminofen Redistribüsyon Aminoglikozitler Hipoalbüminemi Nikotin Gabapentin Kc yetmezliği SSS'ye geçen ilaç önce kasa, sonra adipoz dokuya yeniden dağılım gösterir. Asiklovir Vigabatrin Nefrotik sendrom Etki yerinden uzaklaşma ➼ İlacın etkisini kısaltabilir. Metronidazol Alkol İleri böbrek yetmezliği Anestezikler gibi SSS'de etkili ilaçların redistribüsyonu önemlidir. Yaşlılık Terapötik indeks Iyon tuzagi Gebelik İlacın toksik etkisi ile farmakolojik etkisi arasındaki farkı ifade eder. İlaç, pH farklılığından dolayı belli kompartmanlarda daha fazla birikir. Minimum toksik konsantrasyonun minimum etki konsantrasyonuna oranı, terapötik indeksi verir. Özellikle zehirlenmelerde önem arz eder. MTK / MEK Bu oran düşük ise terapötik indeks dardır: Digoksin, varfarin, lityum Digoksin, pozitif inotropi (kontraktiliteyi artırma) etkisi nedeniyle kalp yetmezliğinde kullanılır. Yaşla birlikte kasılabilirliğe etki azalır, aritmojen etki artar. Metabolizma - Biyotransformasyon Varfarin yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığından ilaç etkileşimine çok açıktır. Enzimler etkisiyle ilaçların suda çözünürlüğü artarak vücuttan daha kolay atılabilir hâle gelmesidir. Lityum yapıca Na'a benzediğinden vücutta birikme eğilimi gösterir. Karaciğer! 𝛼-1-asit glikoproteine Lipoproteinlere bağlanan 𝛾-globülinlere bağlanan Ön ilaçlar, prekürsör hâlde alınan, biyolojik proseslerle aktif ilaca dönüşen maddelerdir. ilaçlar ACE inhibitörleri bağlanan ilaçlar ilaçlar Sırasıyla ön ilaç ve aktif form: Lidokain gibi lokal anestetikler Siklosporin Morfin Prednizon ➼ prednizolon Hiç metabolize olmadan vücuttan atılan ilaçlar Kinin/kinidin İmipramin Steroidler Kortizon ➼ hidrokortizon Furosemid ve diğer diüretikler Propanolol Kinidin Tubokurarin Vitamin D3 ➼ kalsitriol Aminoglikozitler Prazosin Klorpromazin Pankuronium Hem kendisi hem de metaboliti aktif olan ilaçlar: Digoksin Tetrasiklinler Kodein Aspirin - salisilik asit Penisilinler Kodein - morfin Azot protoksit Dijitoksin - digoksin Metabolizmanin iki aşamasi Sit p450 (CYP) Amaç: Suda çözünürlüğü (eliminasyonu) artırma. Organizmada en sık görülen 1. faz reaksiyonu oksidasyondur. Aktif noktalarında bir Fe iyonu bulunur. 1. Faz reaksiyonları Oksidasyon yapan enzimler mikrozomal ve non-mikrozomal olarak iki çeşittir: Bu Fe iyonu, +2 ve +3 yük arasında gidip gelebildiğinden bu enzimler indüksiyon ve Oksidasyon Mikrozomal: Sit p450 inhibisyona uğrar. Redüksiyon Non-mikrozomal: Kopma (hidroliz) MAO Bu 3 reaksiyondan biri görülür. Ksantin oksidaz 2. Faz reaksiyonları Tirozin hidroksilaz Konjugasyon Histaminaz Asetilasyon Alkol ve aldehit dehidrogenazlar Metilasyon... Kural: Önce faz I, sonra faz II reaksiyonları gerçekleşir. MAO Mitokondride bulunur. İstisna: İzoniazid (TB ilacı) önce faz II (asetilasyon), sonra faz I (hidroliz) MAO-A noradrenalin ve serotonini, MAO-B dopamini okside eder. C2H5OH ➼ asetaldehit ➼ asetik asit ➼ su + CO2 Etil alkol 1 2 1: Alkol dehidrogenaz (inhibitörü: fomepizol - Zehirlenmede kullanılır.) 2: Aldehit dehidrogenaz (inhibitörü: disulfiram - Bağımlılık tedavisinde.) Alkolizm tedavisinde Disülfiram Metil alkol ➼ Formaldehit ➼ Format ➼ Su + CO2 Akamprosat (NMDA reseptör antagonisti) Aynı enzimlerle metabolize olur ancak farklı metabolitler oluşturur. Naltrekson kullanılır. Alkol dehidrogenaz inhibitörü fomepizol kullanılarak toksisite geri döndürülebilir. Barbitüratlar arasında mikrozomal enzimleri inhibe eden tek örnek sekobarbital'dir. Etil alkolün alkol dehidrogenaz afinitesi daha yüksek olduğundan metil alkol toksisitesinde Diğer tüm barbitüratlar mikrozomal enzimleri indükler. IV etil alkol de kullanılır. CYP izoenzimleri arasında ilaçların yıkımından en fazla sorumlu olan CYP3A4'tür. Genellikle metil alkolün kendisi değil metabolitleri toksiktir. Genel Farmakoloji faz II reaksiyonlari Hidroliz (Kopma) Psödokolinesteraz (bütiril kolinesteraz) tarafından parçalanan ilaçların yarı ömrü kısadır. Glukronidasyon Redüksiyona uğrayan önemli ilaçlar Görevli en önemli enzimler esterazlardır. Asetilkolin Asetilasyon Prednizon Ör: asetilkolini parçalayan kolinesteraz ve psödokolinesteraz (Plazmada bulunur.) Atropin / skopolamin Ester yapılı lokal anestezikler Glutatyon konjugasyonu Varfarin Dekarboksilasyon da hidrolize örnektir. Süksinil kolin / mivakuryum Remifentanil Glisin konjugasyonu Kloramfenikol Nörotransmitterlerin sentezinden sorumludur. Sulfasyon Dijitallerin (kalp glikozitleri) 𝛽-glikozidazlar tarafından yıkılması da hidrolize örnektir. Dekarboksilasyonda iki önemli vitamin rol oynar: Metilasyon Tiamin (oksidatif dekarboksilasyon): B1 Su konjugasyonu Piridoksin (non-oksidatif dekarboksilasyon): B6 Histidin ➼ Histamin Konjugasyon Faz I reaksiyonları reversibl iken faz II reaksiyonları geri dönüşümsüzdür. Glutamik asit ➼ GABA kofaktör: piridoksin DOPA ➼ Dopamin İlaç molekülüne bir radikal, kovalent olarak bağlanır. En önemli radikal glukronik asittir. Bir aminoasiti nörotransmittere dönüştüren reaksiyon dekarboksilasyondur! Bileşikler daha polar (suda daha iyi çözünür) hâle gelir. Glukronidasyon, mikrozomal enzimler tarafından gerçekleştirilen tek konjugasyon reaksiyonudur. Morfin / kodein Niasin Kloramfenikol Asetaminofen Ilaçlarin kinetik davranişi İndometazin Lorazepam / oksazepam (bazı benzodiazepinler) İlacın farmakokinetik olaylarının (ADME) - özellikle emilim - gerçekleşme hızı, ilaç konsantrasyonu ile doğru orantılı ise bu ilaç birinci derece kinetik davranış gösterir. (Hız = k. C) ➼ İlaçların çoğu bu kinetiği gösterir. İlacın birim zamanda emilen oranı sabittir. ➼ Konsantrasyon - zaman grafiği paraboliktir. N-metilasyon (konjugasyon örneği) N-asetilasyon T1: %60 T2: %60 (*%40) Noradrenalin ➼ Adrenalin Asetilasyon enzimlerinin aktivitesi kişiden kişiye değişiklik gösterir. Salisilatlar (düşük doz) Fenil etanolamin N-metil transferaz (PNMT) Toplumun %20'si hızlı, %80'i yavaş asetilasyon gösterir. İlacın farmakokinetik olaylarının hızı konsantrasyonundan bağımsız ise bu ilaç sıfırıncı derece kinetik davranıştadır. (Hız = k) Histaminin parçalanması: Histamin N-metil transferaz Bazı kişilerde NAT-2 enzim eksikliği görülür. (toplumda çoğunluk) Konsantrasyon-zaman grafiği doğrusaldır. N-asetil transferaz 2 enzimi eksik olan kişilere yavaş asetilleyiciler denir. O-metilasyon (konjugasyon örneği) Konsantrasyon arttıkça yarılanma ömrü uzar. Izoniazid Katekolaminlerin parçalanması: Katekol O-metil transferaz (COMT) Alkol Sulfonamidler Fenitoin Sülfat konjugasyonu Dapson Salisilatlar (yüksek doz) ➼ doyurulabilir kinetik Amino asitlerle veya sülfat ile konjugasyon Kafein Östrojen sülfat ile konjuge olur. Hidralazin Östrojenleri sülfotransferaz parçalar. Prokainamid biyoyararlanim Sistemik uygulamalar içerisinde biyoyararlanımı en yüksek (%100) olan yol IV'dir. Mutlak (absolü) biyoyararlanım: IV harici herhangi bir yol ile elde edilen grafikte eğri altında kalan alan (EAA)'ın IV uygulama ile karşılaştırılması mutlak biyoyararlanımı verir. 1'e ne kadar yakınsa ilacın o yolla verilmesi o kadar verimli demektir. EAA (iv dışı) / EAA (iv) itrah çeşitleri Rölatif biyoyararlanım: Aynı yoldan uygulanan farklı dozajlar ve değişik şartlar (yaş, hastalık, diyet), biyoyararlanım bakımından kıyaslanır. Renal atılım Örnek: EAA (oral - diyabetik) / EAA (oral - sağlıklı) Glomerüler filtrasyon ile atılım ➼ pasif difüzyon Tübüler salgılanma ile atılım ➼ aktif taşıma Safra ile atılım (kc'den) Akciğerlerden atılım ➼ inhalasyon ile kullanılan anestezikler TCA ve nöroleptikler Süt içine atılım + diğerleri CYP2D6 aktivitesi kişiden kişiye farklılık gösterir! İki farklı preparatın aynı etken madde/maddelerin aynı miktarını aynı veya benzer farmasötik şekillerde içermesine farmasötik eş değerlik denir. İki farmasötik eş değer veya alternatif ilaç, eşit etkin dozda uygulandığında aynı etkiyi oluşturabilecek derecede benzerse bunlara biyo eş değer denir. x ve y farmasötik olarak eş değer ise: EAA x / EAA y %80-120 oran aralığı kabul edilebilirdir. Bir preparatın etkinliği, daha önce belirlenmiş başka bir preparatla aynı maddeyi içermesi ile aynı etkililik ve güvenliği göstermesine terapötik eş değerlik denir. Biyo eş değerlik bakanlık tarafından onaylanırken terapötik eş değerlik hekimin kararına bakar yani daha subjektiftir. Klinik test fazları ilaç uygulama yerleri Faz I: Farmakokinetik (20-100 kişi) Transdermal uygulama Kısıtlı sayıda sağlıklı gönüllüde ilacın farmakokinetik özellikleri araştırılır. Sublingual uygulamada ilaç sistemik dolaşıma girmek için karaciğerden geçmeyeceğinden dolayı presistemik Nitrogliserin ilaç keşfi Kanser ve AIDS ilaçlarında hastalarda gerçekleştirilir. eliminasyondan (ilk geçiş etkisi) korunmak için iyi bir uygulama yoludur. Östradiol ve testosteron 1. İlaç hedefinin tanımlanması Faz 2: Etkililik (100-200 hasta) 2. Yeni ilaç molekülünün tasarımı (biyolojik Rektal uygulamada da ilk geçiş etkisinden kaçılabilir. Skopolamin mekanizmaları ve ilaç reseptör ilişkisi dikkate alınarak) Üniversite hastaneleri gibi özel klinik merkezlerde yapılır. Rektumun alt kısımlarını perfüze eden orta ve alt hemoroidal venler direkt v. cava inferior'a açılır. Klonidin 3. Çok sayıda maddenin biyolojik aktivite açısından İlaç başarısızlığı en fazla bu aşamada olur. taranması Superior hemoroidal venler ise v. porta'ya döküldüğünden ilk geçiş etkisine uğrar. Fentanil 4. Bilinen aktif molekülün kimyasal modifikasyonu Faz 3: Karşılaştırmalı etkililik (geniş hasta grubu) ➼ Çok merkezli (me-too ilaç) İlgili endikasyonda kullanılan referans ilaçla karşılaştırması yapılır. 1 ve 2 araştırma laboratuvarlarında, 3 ve 4 ise ilaç Bu fazdan sonra ruhsatlandırmaya başvurulur. endüstrisi tarafından gerçekleştirilir. Faz 4: ruhsatlandırma sonrası İlaç piyasaya çıktıktan sonra yan etkilerinin ve ilaç etkileşimlerinin belirlenmesine yöneliktir. Farmakoekonomi amaçlı da yapılabilir. Genel Farmakoloji Enzim inhibisyonu ikinci haberciler Dihidrofolat redüktaz ➼ Metotreksat (MTX) Transmembran aktif transportun inhibisyonu IP3 (inozitol trifosfat) sarkoplazmik retikulumdan Ca salınımını uyarır. Dihidropteroat sentetaz ➼ Sülfonamidler Böbrek tübülleri - Na, K, Cl transportu ➼ Furosemid Farmakodinamik Vazokonstriksiyon yapar. Dopa dekarboksilaz ➼ Benserazid Miyokard - Na/K ATPaz ➼ Glikozitler Kafein sarkoplazmik retikulumdaki Ca kanallarını açarak sitoplazmaya Ca geçişisin artırır. İlaç türleri Fosfodiesteraz ➼ Teofilin Tapsigargin sarkoplazmik retikuluma Ca'u geri pompalayan Ca-ATPaz'ı inhibe eder. Agonist ➼ İlaç reseptöre bağlanması etki oluşturur. Kafein de tapsigargin de hücre içi (sitoplazma) Ca'u artırır. Tam agonist Enzim aktivasyonu Antimetabolit ilaçlar Forskolin adenilat siklazı direkt uyarır. Parsiyal agonist Guanilat siklaz Oral antikoagülanlar ➼ antivitamin K DAG (diaçil gliserol) PKc'yi aktive eder ve nörotransmitter salınımından sorumludur. Ters (invers) agonist Nitrovazodilatatörler (NO gibi) ve Sülfonamidler ➼ PABA antimetaboliti Ca Ca/kalmoduline bağlı adenilat siklaz ve PK aktivasyonu yapar. Veya endojen aktivatör mekanizma inhibe edilir. ➼ artmış etki PABA: para-amino benzoik asit - folik asit öncülü Natriüretik peptitler (ANP gibi) Sülfonamidler: Antibiyotik türü Antagonist Doz-cevap ilişkisi Kompetitif inhibitör Transmembranal iyon kanallarını açıp Allosterik aktivatör Yerine koyma esaslı ilaçlar Kademeli doz-cevap ilişkisi kapatan ilaçlar Allosterik inhibitör N-asetil sistein ➼ Glutatyonu yerine koymak için İlacın kademeli olarak artan dozlarda uygulanması, etkisinin de aynı oranda artmasını sağlar. Na kanal blokörleri ➼ lokal antestezikler (LA) Glutatyon eksikliğini önlemek için kullanılır. EC50: Ortaya çıkan maksimum etkinin (Emax) yarısını oluşturan ilaç konsantrasyonudur. K kanal aktivatörleri ➼ Diazoksit Kuvantal doz-cevap ilişkisi Reseptörler not Vücutta normalde inaktif olan bir maddeyi İncelenen etkinin vardır-yoktur olarak incelenebilmesi gerekir: epilepsi ilaçları veya ağrı kesiciler G protein aracılı reseptörleri Tolerans: Uzun süre kullanılan ilaçlarda, aynı etkiyi oluşturmak oluşturan / aktifleştiren ilaçlar Belirli bir Emax değeri olamaz. İyon kanalı olan reseptörler ➼ hidrofilik maddeler için için dozu artırmak gerekir. (Etkiye karşı tolerans gelişir.) Atropin ED50: 100 kişinin 50'sinde bu etkiyi ortaya çıkaran dozdur. hücre yüzeyindeki reseptörler Bazı ilaçlarda yan etkiye karşı da tolerans gelişir. Kürar histamin açığa çıkarırlar. Emax ~ efikasite EC50 ~ 1 / potens Tirozin kinaz aracılı reseptörler Morfin gibi narkotik analjezikler Morfin Astım olgularında kontraendikedir. (Bronkospazm yapabilir.) Sitokin reseptörleri Agonistler için: pD2 = - log EC50 Taşiflaksi: Çok hızlı gelişen tolerans Alerji yapabilir. Guanilat siklaz reseptörleri ➼ lipofilik hormonlar Antagonistler için: pA2 = - log EC50 Efedrin. Genel anestezikler (GA) membran akışkanlığını artırarak etki gösterebilir. KD sabiti: Reseptörlerin %50'sini işgal eden agonist konsant- Hücre içi reseptörler Bu gibi bazı ilaçların farmakolojik etkisi ilacın fiziksel veya kimyasal non-spesifik bir özelliğine bağlıdır. Sitoplazma rasyonudur. ➼ Disosiasyon sabiti de denir. Çekirdek Afiniteyi gösterir. farmakodinamik prensiplere göre ilaç türleri G protein aracılı reseptörler (Gq) İyon kanalı özelliğindeki reseptörler 𝛼1 adrenerjik, Histamin H1, Serotonin 5-HT2 ve Muskarinik 1-3-5 reseptörler Agonist: Reseptörü uyaran, direkt veya indirekt olarak etki (intrensek aktivite) oluşturan ilaç (Ör: asetilkolin) Nikotinik asetil kolin reseptörleri ➼ Na-Ca kanallarına kenetlidir. Sinerjizm: İki ilacın kombinasyonu, bireysel etkilerinin toplamından fazladır. Agonist, reseptöre bağlanır. GABA ve glisin ➼ Cl kanalı G proteinden ayrılan 𝛼 alt ünitesi gidip enzime bağlanır. Potansiyalizasyon: Yine iki ilacın kombinasyonu, bireysel etkilerinin toplamından fazladır ancak burada ilaçlardan biri, diğeri olmadan etkisizdir. Glutamat ve aspartat ➼ Na-K-Ca kanalı Sumasyon (Additif etkileşme): Benzer etki oluşturan iki ilacın kombinasyonu, bireysel etkilerinin cebirsel toplamına eşittir. Fosfolipaz C veya fosfolipaz A2 5-HT3 (serotonin) ➼ Na-K kanalı Farmakolojik antagonist: Bir reseptöre bağlanarak diğer moleküllerle yarışarak onların bağlanmasını önleyen ilaçlardır. (Ör: Atropin) İyon kanalı özellikteki tek serotonin reseptörüdür. Enzimin aktive olmasıyla 2. haberci moleküller gidip protein kinaz C'yi aktifler. Kompetitif antagonizma Diaçil gliserol (DAG) veya inozitol trifosfat (IP3) ➼ Ca Sitokin reseptörler Non-kompetitif antagonizma Protein kinazlar (PK) etkiyi oluşturur. JAK/STAT mekanizması Allosterik etki: Agonist ile aynı reseptöre bağlanır ve agonistin reseptöre bağlanmasını bloke etmez. Stimülan G proteini aracılı reseptörler (Gs) Tirozin kinaz aracılı reseptörler GH (büyüme hormonu) En tipik örnek 𝛽-adrenerjik reseptörlerdir. İnsülin Prolaktin İntrensek aktivite (𝛼) Parsiyal agonist, kendinden daha güçlü bir agonist varlığında antagonist gibi davranır. 𝛽-blokörler: pindolol, asebutolol… Ayrıca Histamin H2, Dopamin 1-5 ve glukagon reseptörleri İnsülin benzeri büyüme faktörleri İnterferon tam agonist: 1 Östrojen reseptör blokörü Tamoksifen Agonist, reseptöre bağlanır. Epidermal kaynaklı büyüme faktörü EPO (eritropoietin) parsiyal agonist: 0 ile 1 arası G proteinden ayrılan 𝛼 alt ünitesi adenilat siklaza bağlanıp onu aktifler. Opiyatlardan nalorfin, nalbufin… Anjiotensin reseptör blokörü Saralazin 𝛼-blokör olan ergot alkaloidleri antagonist: 0 Serotonin reseptör blokörü Metizerjid cAMP artışı ile PKa aktiflenir ve etki oluşur. Guanilat siklaz aracılı reseptörler Kimyasal antagonizma: Agonist, antagonist ile kimyasal olarak bileşir ve etkisiz hâle gelir. İnhibitör G proteini aracılı reseptörler (Gi) cGMP ile kenetlidir. 𝛼2 adrenerjik, Dopamin 2-3-4 ve Muskarinik 2-4 reseptörler ile opioid reseptörleri Cıva zehirlenmelerinde kullanılan dimerkaprol PKg'yi aktive eder. Heparin ve protamin sülfat Adenilat siklaz inhibe edilir, cAMP azalması ile PKa inhibe edilerek etki görülür. NO reseptörden bağımsız olarak hücre içine girerek solubl guanilat siklazı aktive eder. Digoksin ve digibind Fizyolojik antagonizma: Bir maddenin etkisinin, ayrı bir reseptör ve mekanizma yoluyla, diğer madde tarafından ortadan kaldırılmasıdır. kompetitif antagonizma Burada yer alan iki madde de agonisttir. Kolinerjik maddeler ile katekolaminler Kompetitif antagonizmada Emax aynıdır. Non-kompetitif antagonizmada ise Emax ve maksimum yanıt düşer. ACE inhibitörleri ile NSAİİ'ler EC50 değeri değişmez. EC50 değeri değişir. Negatif antagonist yani ters agonist ise kompetitif antagonist gibi reseptöre bağlanır ve etki oluşturmaz. Eğri sağa kayar. Kayma paralel değildir. Kompetitiflerden farklı olarak reseptörün bazal aktivitesini de inhibe eder. Ör: Benzodiazepin reseptörlerine etki ederek anksiyolitik etki gösteren 𝛽-karbolin türevleri konsantrasyon