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Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 TEMA 20: SÍNDROMES DE INSUFICIENCIA MEDULAR: SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS JORGE GROISS BUIZA 1. INTRODUCCIÓN. Es de las patologías más frecuentes en hematología. Tenemos una célula NORM...

Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 TEMA 20: SÍNDROMES DE INSUFICIENCIA MEDULAR: SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS JORGE GROISS BUIZA 1. INTRODUCCIÓN. Es de las patologías más frecuentes en hematología. Tenemos una célula NORMAL, que puede volverse anormal por daño en algún gen (color rojo). Esto se solventa mediante REPARACIÓN. Sin embargo, hay casos en los que no se puede reparar y muere mediante el proceso de APOPTOSIS. Una tercera opción, es que la célula no se repara ni sufre apoptosis, por lo que perviven las anomalías. Ésta se reproduce, dando lugar a una célula semejante a ella, de forma que mutaciones, cambios en el DNA y cambios epigenéticos dan lugar a células displásicas, raras. Si le añadimos disfunción inmunitaria, factores del estroma (angiogénicos, neoformación de vasos) y apoptosis impedida, tenemos el mecanismo habitual de todos los cánceres. Página 1 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 2. CONCEPTO DE SMD. 1. No maduración: hematopoyesis ineficaz. Faltaran fundamentalmente los elementos más maduros, es una insuficiencia medular madura pues faltan los elementos más tardíos. En este esquema vemos la célula madre pluripotente con sus dos ramales, mieloide y linfoide que se van diferenciando. En el SMD la médula (rama mieloide) es incapaz de llegar al final y nos quedamos sin células circulantes de las tres series: eritroide, megacariocítica y granulocítica. Según el grado de diferenciación podemos quedarnos en una leucemia o más abajo en un SMD. 2. Médula ósea muy llena. Realmente la médula ósea puede aparecer: Llena: es lo más frecuente porque la causa principal del proceso son mutaciones y anomalías cromosómicas de los precursores de la serie hematopoyética. Vacía: es raro y ocurre cuando aparece asociado a aplasia medular en el caso de los síndromes mielodisplásicos hipocelulares, cuando la causa es inmunológica (como respuesta a ataque inmune). Biopsia de médula en SMD (es muy difícil Biopsia de médula ósea de hacer porque es una médula muy normal, algo vacía. densa). No hay vacuolas grasas, las células inmaduras se acumulan y han proliferado tapando las vacuolas. Página 2 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 3. Sangre periférica vacía por citopenia (de una, dos o de las tres series). 4. Morfología celular anómala o displásica (a continuación pongo unas imágenes de ejemplos). EJEMPLOS: Serie mieloide en MO Serie eritroide en MO Vemos precursores Muchos precursores de la Variante de magnífico eritroides de mayor a serie mieloide y pronóstico. menor grado evolutivo. prácticamente ningún Tinción Prusia de Perl. estadio más allá a partir del Serie eritroide, En condiciones normales precursor, es decir, se han elementos raros con no vemos una célula quedado paralizados sin núcleos redondeados quiescente con tantas madurar à Precursores de pero desplazados a la mitosis. Megacariocitos mielocitos o promielocitos. periferia de la célula. raros, núcleos muy raros y Núcleos inmaduros y separados. Son células grandes, con cromatina separada. núcleo arriñonado y 4/5/6 esbozos de cromatina fina. mitosis no terminada/ interrumpida Página 3 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 Dos eritroblastos que se han separado completamente pero Se ve un anillo de granitos verdes Eritroblasto cargado de no tan completamente pues hay que son sideroblastos por la núcleos con mitosis un hilo de cromatina en la unión tinción de Perls. incompletas. entre los dos núcleosà puente internuclear (rasgo mielodisplásico) Multitud de segmentos El de más arriba, granulocito, ha Gránulos muy gordos y muy nucleares. perdido la granulación. distintos unos de otros. 5. Evolución a leucemia. Los SMD se consideran neoplasias. Acaba siendo causa de muerte del que lo padece. 3. DATOS DE POBLACIONES EN USA. 9.613 nuevos casos anuales. SMD más común en hombre (P del 50% de pacientes: o 30 – 35% tienen neutrófilos < 1.000 – 1.500 neutrófilos/μl. o Sólo 10% se presentan como una infección al diagnóstico o es un problema recurrente. Trombopenia: - Se observa en el 25-50% de los pacientes. o Raramente única línea afectada. o En el síndrome de deleción de 5q puede presentarse como trombocitosis. o Es una disfunción plaquetaria que no se correlaciona con el recuento de plaquetas, es decir, realmente son plaquetas que funcionan mal. o Sangrado clínico evidente con < 20.000/mm3. 8. ÍNDICE PRONÓSTICO IPSS. Depende de: Número de blastos en MO. Cariotipo. Citopenias. Página 8 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 Esto no lo va a preguntar, solo saber que está todo perfectamente tabulado para establecer pronóstico y plantear tratamiento. è CARIOTIPOS: - Bueno: normal, deleción de 5q, deleción del cromosoma 20 y pérdida de un Y. - Intermedio: trisomía del cromosoma 8, dos anomalías. - Malo: más de dos anomalías, anomalías complejas, anomalías del cromosoma 7 y del 3. è SUPERVIVENCIA DE ACUERDO AL IPSS: Si hablamos de supervivencia global: - Riesgo alto: mediana de supervivencia solo de meses. Son los que evolucionan más probablemente a leucemia. Tienen poca vida. - Riesgo bajo: mediana de supervivencia de 6-8 años. 9. TRATAMIENTO. Hay un consenso de tratamiento del SDM que apareció en el año 20 en el American Jorurnal of hematology. Básicamente clasifica a los pacientes en: Menor riesgo: el tratamiento es conservador. Se usan quelantes de hierro (porque se tienen que trasfundir mucho) o factores de crecimiento como el factor estimulante de colonias (filgastrim) o la eritropoyetina. También tenemos agentes hipometilantes (son inductores de la diferenciación), la lenalidomida para delecciones del 5q, inmunosupresores en las mujeres con trisomía del 8 y ensayos clínicos. Otra opción de tratamiento es el luspatercept (estimula la serie eritroide) pero no está autorizada su financiación en España porque solo tiene eficacia en el 30% de los pacientes y lo único que hace es disminuir el número de trasfusiones acosta de una calidad de vida baja. Además, solo dura 1 año. Mayor riesgo: blastos de más del 10% y riesgo intermedio alto. Son todos los que están más próximos a transformarse en una leucemia aguda. Página 9 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 o Los menores de 70 años: se le aplica QT intensiva con hipometilantes a dosis altas o ensayos clínicos. Se puede llegar al alotrasplante. o Los mayores de 70-75 años no toleran tanto el tratamiento por lo que por orden se les pone: hipometilantes, ensayos y QT. Excepcionalmente se hace alotrasplante pero es muy raro porque normalmente las personas mayores no lo toleran bien y mueren. El tratamiento estará basado en la edad y el pronóstico del paciente, de la siguiente forma: Edad: en los 60 años se establecerá la diferencia para el enfoque de la enfermedad. (Aunque últimamente está subiendo a 65 años). 60 años mayores. Pronóstico: importancia del índice IPSS. JÓVENES: Buen pronóstico: si esperanza de supervivencia de 5 – 12 años → mejorar calidad de vida + retrasar leucemia. No realizar el trasplante de médula. Mal pronóstico: si esperanza de supervivencia de 1 – 2 años → intento curativo. MAYORES: Buen pronóstico: si esperanza de supervivencia de 3 – 5 años → calidad de vida + retrasar leucemia. Mal pronóstico: si esperanza de supervivencia de 0 – 1 año → retrasar leucemia. o Intentaremos retrasar la leucemia, no tiene sentido hacer un trasplante de médula ósea porque el paciente no lo va a aguantar, por lo que en este caso no habrá intento curativo. “No siempre los huesos aguantan el peso” (De Luxe/Xoel López). INTENTO CURATIVO CALIDAD DE VIDA RETRASAR LEUCEMIA Trasplante de médula ósea Mejorar neutropenia General: azacitidina (cambios Mejorar trombopenia epigenéticos) Mejorar anemia Deleción de 5q: lenalidomida. 9.1 INTENTO CURATIVO. ALOTRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA (TMO) Es el único tratamiento curativo, aunque sólo es aplicable en el 10% de los casos: porque el paciente tiene que ser joven y tener un donante compatible. Será más eficaz cuanto antes se realice. Resultados (Sierra: 452 pacientes, 3 años): Supervivencia libre de enfermedad (SLE): 35-45%. Muerte relacionada con el trasplante (MRT): 32-45%. Por este motivo no podemos ofrecer el trasplante a personas que no tengan una buena condición ni edad apropiada. Curvas de supervivencia del trasplante alogénico en el SMD según edad: La diferencia entre > 45 años y los < 18 años es muy grande, sencillamente porque cuando avanza la edad, la MRT es mucho mayor. Debido a ello en las personas mayores no tiene sentido hacer TMO. Página 10 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 9.2 MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA. TRATAMIENTO DE LA NEUTROPENIA Profilaxis antibiótica no indicada. Pueden surgir gérmenes resistentes. Educación del paciente para tomar precauciones si presenta fiebre en fase de neutropenia. El paciente debe acudir al hospital cuanto antes. G-CSF (FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS) mejora la neutropenia en >75%. - Cuidado porque aunque mejora la neutropenia no tiene impacto en cuanto a supervivencia global.Los resultados que importan al paciente son los de supervivencia global. Al enfermo le da lo mismo tener 1000 o 5000 neutrófilos, por lo que este número será un objetivo subrogado. - Pobres respuestas en pacientes con 1000 ng/ml. Debido a tantas transfusiones. - En todo candidato a TMO dependiente de transfusión, cualquiera que sea su IPSS. Esto es debido a que la ferritina alta agrava las cardiopatías, hepatopatías… Excluidos: - Edad avanzada con comorbilidad. - Pobre expectativa de vida. Más utilizado: deferasirox. 9.3 RETRASAR LA LEUCEMIA. AZACITIDINA, CAMBIOS EPIGENÉTICOS El fármaco principal para estos cambios epigenéticos, es la azacitidina. Cambio epigenético à Modificaciones en el patrón de expresión de un gen, en ausencia de un cambio en la secuencia de nucleótidos. No hay mutación ni ninguna aberración, el gen no se expresa como debería. Son dinámicos y reversibles. HIPERMETILACIÓN DEL GEN REPRESOR DE MITOSIS Normalmente existe un gen represor de mitosis antes de una secuencia genética que determina mitosis. Si ese gen represor de mitosis actúa correctamente, la mitosis quedará inhibida cuando se necesite. Sin embargo, la hipermetilación de dicho gen causará una falta de acción del mismo, provocando que la mitosis no quede inhibida y transformando esa célula en tumoral. Página 13 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 La DNA metil-transferasa (DMT) es la enzima encargada de metilar el DNA y causar esa inhibición del gen represor de la mitosis. La aparición de radicales metilo (puntitos negros) es un proceso fisiológico hasta cierto punto, es responsable, por ejemplo, de la inactivación de un cromosoma X en la mujer. HIPOMETILACIÓN. AGENTES HIPOMETILANTES La azacitidina tiene como objetivo evitar dicha metilación, por lo que su composición se basa en citidina + radical nitrógeno → Lo que hace es introducirse en el lugar de la citidina en el DNA haciendo exactamente la misma función de la citidina pero evitando que la DMT metile esa zona. De esta forma el gen vuelve a estar controlado y la célula vuelve a la normalidad. Los metilos que estaban puestos se despegan con el tiempo de forma espontánea. Por lo que metiendo este fármaco encima evitamos que se vuelvan a metilar. La azacitidina solo tiene efecto mientras se le pone al paciente; si se deja de poner, el efecto se pierde. CURVAS DE SUPERVIVENCIA DE LA AZACITIDINA. FASE III SMD ALTO RIESGO CON AZA 001 (LEER) Con AZA, la línea sería horizontal y teóricamente vivirían todos, pero claro la comparación de enfermos con AZA y enfermos sin AZA era mínimo, por eso daba tanta supervivencia. No son para tirar cohetes pero algo hace. Página 14 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 LENALIDOMIDA FRENTE A DELECCIONES 5Q SMD para la deleción 5q: Morfología y clínica muy específica. Categoría aparte en la WHO. Extraordinaria respuesta a lenalidomida. La deleción ocurre en 5(q) (q31-q32). En ese trozo hay un gen que se dedica a desintoxicar de productos como la lenalidomida. En estas personas a las que le falta este gen, cuando les das un producto como la lenalidomida, la célula a la que le falta se muere porque se intoxica con lenalidomida. Se utiliza sobretodo en el mieloma. El síndrome mielodisplásico basado en la deleción del brazo largo del cromosoma 5 tiene: Predominio femenino. Megacariocitos mononucleares (flechitas) Escasa serie roja. Anemia macrocítica. Leucopenia. Trombocitosis. El diagnóstico se ve al microscopio. La lenalidomida (análogo de la talidomida) corrige todas las anomalías cromosómicas, elimina los requerimientos transfusionales y se usa con magníficos resultados en el mieloma, además de los SMD por deleción del cromosoma 5. Es extraordinariamente curioso. PARA SABER MÁS… La talidomida se dio en embarazadas causando muchas anomalías teratogénicas, pero en EEUU no pasó nada (porque Frances Kelsey se negó a que fuera aprobada por la FDA al no haber ensayos clínicos en primates). En Europa, sin embargo, sí fue aprobada a pesar de que solo se experimentó en ratones, no en primates (donde debía haberse experimentado para evitar los efectos teratogénicos que se derivaron). 10. SÍNDROME HIPOCELULAR El síndrome hipocelular es típico de la mujer joven con trisomía del 8 y DR15. El tratamiento es igual que el de una Página 15 de 16 Hematología Blanca Bizcocho Curso 2022-2023 aplasia inmune. Cuando deja de sufrir el ataque inmune, reaparecen sus células normales y sustituyen a las mutadas para siempre. Se usa: Inmunusupresor como la ciclosporina. Esteroides a dosis altas. Inmunuglobina antitimocito de caballo o de conejo. Página 16 de 16