HEMATOLOGÍA – MEDICINA 2024-2025 - Tema 14 - PANCITOPENIA, APLASIA Y SMD PDF

HEMATOLOGÍA – MEDICINA 2024-2025 [email protected] Tema 14. - PANCITOPENIA. APLASIA Y SMD PANCITOPENIA Se denomina pancitopenia cuando hay una disminución de las tres series hematopoyéticas en sangre periférica. Es decir, cuando coexiste anemia, trombopenia y leuc...

HEMATOLOGÍA – MEDICINA 2024-2025 [email protected] Tema 14. - PANCITOPENIA. APLASIA Y SMD PANCITOPENIA Se denomina pancitopenia cuando hay una disminución de las tres series hematopoyéticas en sangre periférica. Es decir, cuando coexiste anemia, trombopenia y leucopenia (neutropenia). PRINCIPALES CAUSAS a) Insuficiencias medulares (Aplasia medular) b) Síndromes mielodisplásicos c) Invasión medular d) Neoplasias, incluidas leucemias, fibrosis, TBC e) Sepsis y algunas infecciones f) Hiperesplenismo g) Anemias megaloblásticas h) HPN i) Otros j) Enf. autoinmunes, tóxicos, anorexia, etc. DIAGNÓSTICO Junto a la historia clínica, realizaremos las siguientes pruebas en orden secuencial. Hemograma, estudio de una extensión de sangre periférica, aspirado medular y biopsia medular. INSUFICIENCIAS MEDULARES Es un concepto que englobaría un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por el fracaso de la función hematopoyética dependiente de la célula madre pluripotencial, hecho que conlleva una inadecuada producción de hematíes, leucocitos y/o plaquetas. La Insuficiencia medular puede afectar a una o más líneas celulares, dando lugar a mono, bi o pancitopenias. Las insuficiencias medulares las podemos clasificar en: Insuficiencia medular congénita:  Anemia de Fanconi  Disqueratosis congénita  Otros: Sme de Shwachman Diamond, Anemia de Diamond-Blackfan, algunas trombopenias amegacariocíticas, Deficiencia de GATA2… Insuficiencia medular adquirida:  Aplasia medular  Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN) Según el grado de afectación pueden ser globales (afectan a todas las líneas celulares) o selectivas (afectan a una sóla línea celular). Según el mecanismo de acción pueden ser: - Cuantitativas: las CPH pierden su capacidad de autorrenovación y/o diferenciación provocando disminución o desaparición de los elementos tardíos. - Cualitativas: la hematopoyesis se produce en cantidad normal pero la celularidad es anómala lo que lleva a insuficiente número de elementos maduros en sangre. - Sustitutivas: la hematopoyesis normal es sustituida por granulomas, fibrosis, células tumorales o células de depósito lisosomal. - Carenciales - : determinados déficitis nutricionales (Vit B12, fólico, cobre) puedenproducir una inadecuada maduración de los progenitores medulares. APLASIA MEDULAR Dentro del grupo heterogéneo de las aplasias medulares (o anemia aplásica como imprecisamente la llaman en el mundo anglosajón), la aplasia medular adquirida es una enfermedad infrecuente caracterizada por una pancitopenia debido a la disminución de precursores en la médula ósea y su sustitución por células grasas. EPIDEMIOLOGÍA El primer problema para conocerla es definir su diagnóstico, ya que no sólo es preciso que exista pancitopenia y una médula hipocelular, sino una serie de datos negativos como el haber descartado la hemoglobinuria paroxística nocturna, lo que hace que tal vez se haya sobreestimado su incidencia en zonas no desarrolladas. La incidencia en el mundo occidental, basada en estudios prospectivos, se estima en 2-3 casos por millón de habitantes (1,5-4,5), mientras que en el lejano oriente ésta varía entre 3 y 15 casos por millón, pero en cualquier caso se estima que es el doble que en occidente (Med J Malaysia 1998;53:59; Int J Hematol 1999;70:137). La edad de presentación tiene un patrón bimodal con un pico fundamental en torno a los 25 años y otro después de los 60 años, sin que se haya predominio de un sexo, si bien algunas series encuentran un predominio de varones en el primer pico de edad (Bailliere’s Clin Haematol 1992;5:475). FISIOPATOLOGÍA Y ETIOLOGÍA En la aplasia medular hay una gran disminución de los progenitores hematopoyéticos, sin que exista alteración de las células estromales, existiendo una gran actividad compensadora de las células restantes (Blood 1998 ;91:3582). Algunos tóxicos como el benceno pueden ser tóxicos medulares, así como solventes y algunos pesticidas. La radiación y fármacos como los citostáticos producen una aplasia predecible dependiente de la dosis. Otros metabolitos de fármacos comunes la pueden producir de forma idiosincrásica. Es relativamente frecuente la asociación con una hepatitis autoinmune (llamada antes no-A, no-B, no-C, no-G) y más raramente tras hepatitis A o B. Otros virus implicados ocasionalmente son VHH-8, VIH, eritrovirus B19 y el VEB. Hoy se acepta que en la mayoría de los casos existe una destrucción de las células hematopoyéticas de naturaleza autoinmune, mediada por linfocitos T autoreactivos (N Engl J Med 1997; 336:1365). CLÍNICA Las manifestaciones clínicas, de presentación subaguda habitualmente, se deben a la disminución de las tres series hematopoyéticas, cursando como una insuficiencia medular inespecífica. Así podemos encontrarnos manifestaciones del síndrome anémico, hemorragias debido a la trombopenia o infecciones y úlceras bucales por la neutropenia. DIAGNÓSTICO El hemograma mostrará pancitopenia con reticulocitos bajos, confirmándose el diagnóstico con la biopsia medular. La anemia será normocítica o macrocítica. Se descartarán otras enfermedades que cursan con pancitopenia, como la hemoglobinuria paroxística nocturna. El criterio diagnóstico de aplasia medular consiste en 2 o más citopenias (Ne < 1.500/mm 3, Hb < 10 g/dl, Plt. < 50.000/mm 3) junto a una disminución del 25% de la celularidad en la biopsia medular (alternativamente puede tener una celularidad entre 25-50% pero con células hematopoyéticas residuales < 30%). Se considera como aplasia medular grave (AMG) aquella en la que al menos dos de estos tres criterios se cumple: 1) granulocitos < 0,5 x 10 9/L, 2) plaquetas < 20.000 x 109/L y 3) reticulocitos < 20.000/mm 3. Existe una forma muy grave en la que debe tener una cifra de granulocitos < 0,2 x 10 9/L, junto con al menos otro de los otros dos criterios de grave, aunque algunos apuntan el nivel de corte en 0,3 x 10 9/L para decidir sobre el trasplante. Se considera que se trata de una aplasia medular moderada o menos graves (AMM), cuando cumple con los criterios de aplasia medular y los neutrófilos son > 500/mm 3. ABORDAJE TERAPÉUTICO Una vez establecido el diagnóstico, se eliminará el factor etiológico si lo hubiese y la actitud terapéutica va a estar condicionada a la gravedad. Lo primero que se debe hacer es dilucidar si se trata de una aplasia medular grave/ muy grave o es moderada/menos grave, ya que el enfoque terapéutico es diferente. La actitud en cada caso, que debe conocerse, se expone en el algoritmo mostrado más abajo. Hay dos vías terapéuticas fundamentales: el trasplante de progenitores hematopoyéticos (TMO) y la inmunosupresión (IS). En los casos graves la elección va a depender de la edad y disponibilidad de donante (ver luego el algoritmo). Sea como fuere, es muy importante iniciar el tratamiento lo antes posible. CUIDADO DE SOPORTE Hematológicamente la anemia y trombopenia se tratarán mediante transfusiones con productos irradiados y con eliminación de leucocitos mediante filtrado (Br J Haematol 1997; 97:677). Para evitar la sensibilización no deben ser donantes los miembros de la familia. No está claro que la limitación de las transfusiones influya en el éxito del trasplante. Por anemia, aparte del estado clínico, se transfunde cuando la Hb < 8 g/dl y por trombopenia sólo si hay hemorragia o las plaquetas son < 10.000/mm3 en ausencia de factores de riesgo de sangrado. La higiene oral, el lavado de manos y evitar las aglomeraciones debe recomendarse para prevenir en lo posible la infección. En caso de que ocurra una infección con neutropenia debe instaurarse urgentemente tratamiento antibiótico de amplio espectro vía parenteral y si la fiebre es persistente debe considerarse el tratamiento con antifúngicos. El G- CSF se utiliza en los casos en que exista infección y como profilaxis al utilizar globulina antitimocítica o timoglobulina (ATG). En los casos de trombopenia grave en mujeres menstruantes será útil la supresión temporal del ciclo menstrual. Debe evitarse la sobrecarga de hierro, por lo se utilizarán quelantes en casos de sobrecarga secundaria a transfusiones repetidas. TRASPLANTE El trasplante de progenitores hematopoyéticos generalmente curará la aplasia medular, pero no más de un 25-30% de los pacientes dispone de un familiar compatible. Cuando el trasplante está indicado cabe esperar en hermanos HLA idénticos una supervivencia a largo plazo entre 75% y 90% (Blood 1997; 89:3890; Blood 1997; 90:858). TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS El tratamiento inmunosupresor de elección es la combinación de ATG y ciclosporina A. Algunos protocolos incluyen dosis altas de glucocorticoides, pero se ha desechado porque se producen más infecciones oportunistas sin mejorar los resultados. Sin embargo, sí se acepta el uso de esteroides en las fases iniciales para evitar la enfermedad del suero. También inicialmente se puede administrar G- CSF con objeto de mitigar la neutropenia en los primeros días del tratamiento. La ciclofosfamida sin rescate hematopoyético despertó notable interés tras la experiencia publicada de una institución, pero un posterior estudio randomizado tuvo que finalizarse prematuramente por los resultados inaceptables con la ciclofosfamida (Lancet 2000; 356:1554). La pauta sugerida por el Subcomité de Aplasia Medular del GETH (modificada) es: - Gammaglobulina antitimocitos humanos de origen equino: 40 mg/kg/IV/día (Linfoglobulina), días 1 a 4. Se pasa en 500 ml de salino 0,9% (vidrio y protegido de la luz) de forma que un 10% pase en 1 hora y el resto en otras 7 horas. Además como premedicación (½ hora antes) llevará: la dosis de metilprednisolona que le correspondería (ver abajo) en esas 12 horas, un antihistamínico I.V. y 1000 mg de paracetamol. - Metilprednisolona: 5 mg/kg/IV/día pre-1ª dosis, 2 mg/kg/IV/día pre-2ª dosis, 1 mg/ kg/IV/día pre-3ª-5ª dosis. Luego bajar a 0,5 mg/Kg/VO/día los días +7 a +25.  - Ciclosporina A: 5 mg/kg/VO/día (en dos tomas), días 1 a 90. Debe ajustarse la dosis para tener unos niveles entre 150 y 250 ng/ml (monoclonal específico). - G-CSF: 5 mcg/Kg/Sbc/día, días 1 a 21. Después sólo se administraría en los casos que se sabe eficaz y los neutrófilos desciendan de 0,2 x 10 9/L. El tratamiento con ATG no está exento de problemas, afortunadamente los más frecuentes no son graves y en buena medida se pueden evitar con una administración cuidadosa (evitar la infusión rápida) y la premedicación. Por orden de frecuencia: fiebre, escalofríos, erupciones cutáneas, malestar, nauseas y disnea. Al ser un producto de origen animal (caballo o conejo) puede producirse una enfermedad del suero, generalmente a los 10-14 días tras la primera dosis de ATG. La trombopenia y leucopenia es un efecto adverso común. Pueden existir reacciones alérgicas, incluso anafilaxia. Las infecciones, incluidas las oportunistas, son un riesgo del tratamiento inmunosupresor. La ciclosporina A también es un compuesto no exento de toxicidad, fundamentalmente la renal y hepática. Lo más nuevo en el tratamiento farmacológico de la aplasia medular grave es que actualmente se considera como tratamiento de elección la triple terapia con ATG + CsA + EPAG (eltrombopag). Esta triple terapia ya está aprobada por la FDA tanto en 1º linea, pero en Europa la EMA, eltrombopag lo ha aprobado en 2ª línea, aunque se prevé en breve su aprobación también en 1ª línea. APLASIAS SELECTIVAS La eritroblastopenia o aplasia pura de células rojas puede ser congénita (anemia de Blackfan-Diamond, que responde a corticoides) o adquirida. Esta última,que es la que suele verse con más frecuencia puede verse en casos de timoma (en el 30- 50%), neoplasia linfoproliferativas (como la LLC y otras), enfermedades autoinmunes como la miastenia, LES, etc. y sobre todo por infección por el parvovirus o eritrovirus B19. En este último caso da muy buenos resultados la administración de Igs iv. Más rara es la aplasia megacariocítica o amegacariocitosis, que también puede ser congénita (síndrome TAR, trombopenia con ausencia del radio) o adquirida. HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN) Ya se ha citado cuando se habló de las anemias hemolíticas, pues es la única anemia hemolítica corpuscular adquirida, en la que hay una alteración de la membrana del hematíe. Pero también puede englobarse dentro de las insuficiencias medulares, pues cursa, aparte de la hemólisis intravascular, con citopenias en grado variable y fenómenos trombóticos. Es una enfermedad muy infrecuente (aprox. 1 caso por millón de habitantes y año) en la que hay una proliferación clonal de progenitores hematopoyéticos con una sensibilidad aumentada a la lisis por el sistema del complemento. Las células presentan una mutación somática en el gen PIG-A, localizado en el brazo corto del cromosoma X, que conduce a la alteración de la síntesis del glucosil-fosfatidil- inositol (GPI), lo cual afecta a distintas proteínas de membrana. Fundamentalmente hay una disminución de la acetilcolinesterasa (también de fosfatasa alcalina granulocítica y la 5-ectonucleotidasa) y de inhibidores de la activación del complemento como factor acelerador de la degradación del complemento (DAF, CD55) y el inhibidor de la lisis de membrana (MIRL, CD59). También hay disminución de otras moléculas como el CD14, el CD16 y el CD58 (LAF-3). La clínica habitual va en contra de su nombre, pues no suele ser paroxística, ni nocturna, ni ser evidente la hemoglobinuria (pero sí la hemosiderinuria), ya que la mayoría de las veces no hay crisis hemolíticas sino que sigue un curso insidioso. Son pacientes que suelen tener cierto grado de citopenias, hemólisis crónica, astenia y en los brotes dolor lumbar o abdominal. Los fenómenos trombóticos son frecuentes en estos enfermas y son causa de mortalidad (es carcaterístico el síndrome de Budd-Chiari).Puede verse con frecuencia cierto grado de deterioro de la función renal (a veces grave). El diagnóstico hoy día, ya que es el método más sensible, se hace mediante citometría de flujo determinando el déficit de proteínas GPI (como el CD55 y otras) en monocitos, neutrófilos y hematíes. Otros hallazgos son: anemia ferropénica asociada (por las pérdidas urinarias en forma de hemosideriruria), test de Ham y sacarosa (hoy desplazados por la citometría) y característicamente FAG baja (al igual que en la LMC, pero ya no se suele realizar en ninguna de estas enfermedades). Debe tenerse en cuenta en el diagnostico diferencial la aplasia medular, pero ésta puede sobrevenir en un caso de HPN y al revés, casos de aplasia medular pueden desarrollar una clona HPN. También puede sobrevenir u síndrome mielodisplásico o una leucemia aguda. Aparte de las medidas generales como la hidratación y transfusión de hematíes cuando hay una crisis hemolítica (poco frecuente) y la profilaxis y tratamiento de las trombosis, existe hoy un tratamiento específico (cuando cumple con sus indicaciones) que es el eculizumab. Desde su introducción rara vez se recurre al trasplante alogénico, que sería la única opción curativa. SOBRE LA CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS Antes de continuar con las enfermedades hematológicas neoplásicas, considero preciso hacer unas consideraciones sobre el estado actual de su clasificación, que a fecha de octubre 2022 es cuanto menos controvertida al haber dos clasificaciones propuestas. En los SMD y leucemia aguda reinaba el caos antes de que el grupo FAB publicase sus primeras clasificaciones a finales de los años 70', que fueron actualizándose hasta que con el paso del tiempo salieron las clasificaciones de la OMS. Algo parecido ocurrió con las neoplasia linfoides maduras. Hasta que irrumpió la clasificación REAL, que a la postre fue la de la OMS, habían al menos cuatro clasificaciones (Rappaport, Lukes y Collins, Kiel y el intento de consenso llamada la Working Formulation). Es decir, por fin el mundo era un poco menos confuso y el consenso giraba en torno a la OMS. Esto ha sido así en los últimos 20 años, pero en 2022, como reza el dicho “por si eramos pocos, parió la abuela”. Así aparte de la OMS, casi simultáneamente se ha publicado la Clasificación Internacional de Consenso (ICC abreviado en inglés). Al parecer, esto se ha producido porque en las primeras cuatro ediciones de la OMS se contó con la colaboración de la Society for Hematopathology (SH) y la European association for Haematopathology (EAHP) y basadas en aportes de Comités de Asesoramiento Clínico (CAC) integrados por numerosos patólogos, hematólogos, oncólogos y genetistas. Sin embargo, para la 5ª edición de la OMS se prescindió de estas colaboraciones. Esto dio pie a que numerosos autores de las ediciones anteriores (y en mi opinión los más relevantes) se organizasen en grupos de trabajo y creasen clasificaciones actualizadas, basadas en las últimas de la OMS de 2017. En 2020 hubo contactos para que fuese una única clasificación, pero ante el fracaso, finalmente se han publicado en 2022 ambas clasificaciones, la de la OMS y la ICC (muy parecidas entre ellas). Lamentablemente se ha vuelto al pasado y en este momento todavía es pronto para saber cuál prevalecerá y si se volverá en el futuro a una única clasificación de consenso. Mientras tanto, no queda otra que citar ambas.  PRECURSORES DE NEOPLASIAS MIELOIDES Clásicamente se ha incluido a los síndromes mielodisplásicos dentro de un grupo de insuficiencias medulares. Hoy se suele preferir dejar en este grupo de insuficiencias medulares sólo a la aplasia medular y entidades relacionadas, mientras que los síndromes mielodisplásicos se suelen incluir dentro de las enfermedades mieloides. El espaldarazo definitivo ha llegado de la mano de la nueva clasificación de la OMS 2022, pues por primera vez se abandona el término “síndrome” por el de “neoplasia”, así, los hasta ahora “síndromes mielodisplásicos”, pasan a llamarse “neoplasias mielodisplásicas” (aunque mantienen las siglas MDS, en inglés, o SMD, en español, en vez de utilizar la consecuente NMD). Sin embargo, en la ICC 2022 se mantiene el término de síndrome mielodisplásico. Otro avance en estas nuevas clasificaciones es reconocer algunas entidades de uso cada vez más frecuente y son lo que se llaman “precursores de neoplasias mieloides”. Esta entidades están relacionadas con la hematopoyesis clonal (HC). En la HC hay una población celular derivada de un progenitor multipotente mutado con una ventaja de crecimiento. La incidencia aumenta con la edad y se relaciona con un mayor riesgo de mortalidad, enfermedades cardiovasculares y neoplasias mieloides. Vamos a mencionar las principales variantes reconocidas tanto por la OMS 2022 como por la ICC 2022. CHIP (HEMATOPOYESIS CLONAL DE POTENCIAL INDETERMINADO) Aquí hay mutaciones en genes asociadas a neoplasia mieloides, pero no hay citopenias, ni displasia. CCUS (CITOPENIA CLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO) Al igual que la anterior hay mutaciones en genes asociadas a neoplasia mieloides, pero ya hay citopenia, aunque sin displasia y sin criterios de SMD. CMUS (MONOCITOSIS CLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO) Tanto CHIP con CCUS son reconocidas tanto por la OMS, como por la ICC. Sin embargo, la CMUS sólo se contempla en la ICC. Esta entidad se define como: 1) monocitosis persistente ≥ 0,5 x 10 9/L más ≥10% de monocitos, 2) Sin citopenias definitorias de SMD, 3) presencia de mutaciones asociadas a neoplasia mieloides, 4) médula ósea no compatible con LMMC y 5) sin que tenga criterios de otras neoplasia mieloides, ni de causas reactivas que puedan justificar la monocitosis. Además se sugiere el término CCMUS (citopenia con monocitosis clonal de significado incierto) cuando además hay una o más citopenias. SÍNDROME VEXAS El síndrome VEXAS (vacuolas en precursores mieloides y eritroides, enzima E1, ligado al cromosoma “X”, autoinflamación, somático) es un raro síndrome autoinflamatorio que se asocia con anemia macrocítica, trombopenia y HC. Se cita en ambas clasificaciones y se debe hacer diagnóstico diferencial con los SMD. OTRAS ALTERACIONES DE SIGNIFICADO INCIERTO ICUS (CITOPENIA DE SIGNIFICADO INCIERTO) En esta entidad no hay ni clonalidad, ni displasia, pero sí citopenia. Es como la CCUS, pero sin clonalidad. IDUS (DISPLASIA IDIOPÁTICA DE SIGNIFICADO INCIERTO) Aquí hay displasia, pero no hay ni citopenia, ni clonalidad. Este término no está tan extendido como otros y no se menciona ni en la OMS, ni en la ICC de 2022. Así que el futuro del propio término es incierto. NEOPLASIAS MIELODISPLÁSICAS SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS (SMD) CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA En la actual clasificación OMS 2022, por primera vez se abandona el término “síndrome” por el de “neoplasia”, así los hasta ahora “síndromes mielodisplásicos” pasan a llamarse “neoplasias mielodisplásicas” (aunque mantienen las siglas MDS, en inglés, o SMD, en español, en vez de utilizar la consecuente NMD). Sin embargo, en la ICC 2022 se mantiene el término de síndrome mielodisplásico. Nos referimos aquí sólo a las formas adquiridas. Aunque hay formas raras de diseritropoyesis congénitas, actualmente la mayoría de autores las separa de las formas adquiridas dejando el término de síndromes mielodisplásicos (SMD) exclusivamente para estas formas adquiridas. Los SMD son un grupo más o menos heterogéneo de panmielopatías clonales, cuya principal característica es la existencia de citopenias (insuficiencia medular funcional por eritropoyesis ineficaz) en el contexto de una médula ósea generalmente rica y con dismorfias en las células sanguíneas y sus progenitores, evolucionando con cierta frecuencia a leucemia aguda algunos de los subtipos. Hay dos formas según su origen, el 90% van a ser primarios (desconocemos su causa) y el 10% serían secundarios a tratamientos de radio y/o quimioterápicos o más infrecuentemente a una enfermedad predisponente. A efectos prácticos nos va a interesar hacer dos grupos, con blastosis o sin blastosis , ya que la evolución y, muchas veces, el tratamiento van a ser diferentes. Es una enfermedad característicamente de gente mayor, la mayoría de los casos entre 60-75 años. A pesar de ser una enfermedad poco y mal conocida, es una hemopatía relativamente frecuente. Aun hoy no se tiene datos globales y precisos sobre su incidencia, se estima 3-5 casos/100.000 habitantes/año. En algunos estudios oscila entre 2,6 (Alemania) y 12,6 (Inglaterra). En un estudio español regional la inidencia global fue de 8,1/100.000 habitantes/año. Es más frecuente en hombres, aproximadamente el doble que en mujeres, salvo en el síndrome 5q- en que es más frecuente en mujeres. PATOGENIA Este es un trastorno que se debe a un daño genético de un precursor hematopoyético pluripotente y no es infrecuente que existan alteraciones cromosómicas, como la del(5q), monosomía 7, trisomía 8 o translocaciones del 11q23, entre otras. Sin embargo, la mayoría de los cambios genéticos que conducen a un SMD, son citogenéticamente silentes. Las alteraciones en varias vías de la transducción de señales, en los puntos de chequeo del ciclo celular y en los mecanismos de reparación del ADN, se producirían como pasos escalonados que culminarían en el fenotipo de las células hematopoyéticas de los SMD. Estas fenotipo se caracteriza por rasgos morfológicos dishemopoyéticos, como: - Rasgos diseritropoyéticos: maduración megaloblástica, fragmentación nuclear o cariorrexis y puentes nucleares, hemoglobinización deficiente. - Disgranulopoyesis: defectos en la granulación, basofilia citoplasmática, alteraciones nucleares, asincronismo madurativo. - Distrombopoyesis: micromegas y megas hipoploides. Es decir, hay células hematopoyéticas, pero son dismórficas CLASIFICACIÓN Aunque aun hoy se puede encontrar alusiones a la clasificación FAB, ésta ha sido reemplazada por la de la OMS y en 2022 aparte de la nueva revisión de la OMS, se cuenta con la ICC 2022, tal y como hemos comentado previamente. OMS 2022 Esta clasificación divide las neoplasia mielodisplásicas en dos grandes grupos: 1.- Neoplasias mielodisplásicas definidas por anomalías genéticas, a la cual se le da prioridad (si tiene alguna de ellas, ya no se clasifica morfológicamente) 2.- Neoplasias mielodisplásicas definidas morfológicamente. Se elimina la diferenciación entre displasia unilínea y multilínea que ahora se considera opcional. Se sigue manteniendo, a diferencia de la ICC, el límite de 20% de blastos para definir, y por tanto diferenciar, la LMA. A efectos de tratamiento se sugiere que puede tratarse como LMA los SMD-IB2 y los SMD-TP53bi. ICC 2022 (CLASIFICACIÓN DE CONSENSO INTERNACIONAL) En esta clasificación también prima las alteraciones genéticas, llegando un paso más adelante al eliminar el criterio de sideroblastos en anillo para usar únicamente la presencia de mutaciones en SF3B1. Además, semejante a la LMA, se debe señalar si ha recibido un tratamiento antineoplásico previo (QT o RT) y si tiene una mutación previa de predisposición germinal. Por último, definen una entidad nueva, diferente a SMD y LMA, denominada neoplasias mieloides con mutación de TP53. Clasificación SMD y SMD/LMA (ICC 2022) Neoplasias mieloides con mutación TP53 CLÍNICA Como ya hemos dicho es una enfermedad de personas de edad avanzada. Las manifestaciones generalmente vienen dadas por las citopenias, así podemos encontrar anemia, infecciones de repetición y diátesis hemorrágicas. Es decir la clínica es inespecífica. En raras ocasiones se asocian fenómenos autoinmunes (artritis, vasculitis, etc.). DIAGNÓSTICO El diagnóstico se sospecha por la anemia, generalmente macrocítica, y según el caso otras citopenias (leucopenia con neutropenia y/o trombopenia). Puede observarse un aumento leve de la LDH y de la bilirrubina indirecta por la hematopoyesis ineficaz, pero el IPR habitualmente será inferior a 2, a diferencia de las anemias hemolíticas donde el IPR está claramente aumentado. Estas citopenias se suelen acompañar de rasgos dismórficos en las distintas series, como formas pelgeroides en los leucocitos, plaquetas gigantes y dismórficas, hematíes con dismorfias (punteado basófilo, anillos de Cabot, etc.) y en la AREB podemos observar blastos. En el síndrome 5q-, más frecuente en mujeres, las plaquetas pueden ser normales o elevadas. Pero la prueba obligada, que confirmará el diagnóstico, es el aspirado medular, que se acompañará de una tinción para valorar el hierro medular (especialmente sideroblastos) y un estudio citogenético y molecular obligado. El aspirado medular mostrará una médula generalmente rica (hiperplásica) con las alteraciones morfológicas descritas en el apartado de “Patogenia”, y en algunos casos una blastosis variable, pero siempre < 20%. En ocasiones la biopsia medular puede resultar de ayuda y es imprescindible en las formas hipoplásicas y con fibrosis. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ENTRE FORMAS RELACIONADAS SMD y otras condiciones relacionadas CHIP ICUS CCUS IDUS CMUS CCMUS SMD Citopenia No Sí Sí No No Sí Sí Displasia No No No Sí - - Sí Clonalidad Sí No Sí No Sí Sí Sí Monocitosis - - - - Sí Sí - ICC 2022 Sí No Sí No Sí Sí Sí OMS 2022 Sí No Sí No No No Sí PRONÓSTICO El pronóstico es muy variable según el tipo de SMD y los puntos que tenga aplicando el llamado Índice Pronóstico Internacional revisado IPSS-R, que no vamos a detallar, pero que conviene saber que se basa en el % de blastos en médula ósea, el cariotipo, la cifra de hemoglobina, de plaquetas y de neutrófilos, separando cuatro grupos según la supervivencia mediana que oscila entre los 8,8 años y los 0,8 años en el peor de los casos. En cualquier caso, a efectos terapéuticos, interesa separalos en dos grupos: bajo y alto riesgo. Por otra parte, cada vez se está avanzando más en el valor pronóstico de la presencia de mutaciones y se ha propuesto y el IPSS-M (Índice pronóstico internacional molecular), que probablemente se irá implantando en el futuro. IPSS-R Categorías de riesgo citogenético incluidas en el IPSS-R De acuerdo con las premisas previas se recomienda diferenciar los siguientes dos grupos de riesgo en pacientes con SMD: A. Pacientes de alto riesgo (mediana esperada de SG inferior a 30 meses) IPSS de riesgo intermedio-2 y alto y/o IPSS-R con puntuación >3,5 IPSS intermedio-1 y/o IPSS-R de riesgo intermedio con puntuación = 3,5 con 1 o más de las siguientes características: Anomalía citogenética de riesgo alto o muy alto del IPSS-R Plaquetas