TEMA 24 OTROS SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Ph neg PDF

Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEMA 24. OTROS SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Ph neg Prof: JORGE GROISS BUIZA ACLARACIÓN PRE TEMA: P...

Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEMA 24. OTROS SÍNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS Ph neg Prof: JORGE GROISS BUIZA ACLARACIÓN PRE TEMA: Ph neg es PHILADELPHIA NEGATIVO. 1. MIELOFIBROSIS PRIMARIA También se conoce como mielofibrosis idiopática o metaplasia mieloide agnogénica. Es una neoplasia fundamentalmente del megacariocito, aunque puede cursar con aumento o disminución de hematíes, plaquetas y neutrófilos. Es una enfermedad temible que no tiene el buen px que tienen las otras tres. 1.1. CONCEPTO Es una fibrosis-esclerosis-osificación1 sucesiva de médula ósea inducida por el PDGF (factor de crecimiento derivado de plaquetas) y el TGF-beta que producen los megacariocitos. Son megacariocitos tumorales que generan sus productos fisiológicos en exceso. Todo ello produce: Hematopoyesis extramedular en bazo e hígado. Como la MO está fibrótica, esclerosada y osificada, los progenitores hematopoyéticos están circulando y acantonándose en hígado y bazo (metaplasia mieloide). Son los sitios típicos de hematopoyesis en el feto, aunque puede aparecer en otros tejidos simulando tumores. Pancitopenia por hiperesplenismo, por acúmulo en el bazo y por escasa o nula producción en la MO. Se basa en megacariocitos tumorales que no se comportan como ocupantes de espacio, sino que lo que hacen es provocar la formación de fibras de reticulina primero, luego de colágeno y finalmente el depósito de calcio sobre este manto de fibras, osificando totalmente la médula ósea. Al no poder albergar la médula la hemopoyesis, esta se traslada a otros órganos que puedan realizarla: hígado y bazo. Consecuentemente se desarrolla una pancitopenia por hiperesplenismo. 2.2. EPIDEMIOLOGÍA Se trata de una enfermedad muy rara, puede que aparezca alrededor de 1 caso por cada 500.000 personas. 2.3. CLÍNICA Comienzo insidioso. Frecuentemente asintomáticos. A diferencia de la policitemia vera y la trombocitemia esencial, a causa de las citoquinas producidas por los megacariocitos se manifiesta con síntomas generales muy llamativos: fiebre por la tarde, sudoración nocturna muy abundante y de olor atípico, con pérdida de peso considerable. 1 Fibrosis aparece en blanco porque al principio es reticulínica, esclerosis en verde porque el colágeno se tiñe de ese color con la tinción de Masson de la MO y osificación en rojo porque con la tinción de Masson el Ca2+ se ve rojo. Página 1 de 7 TEMA 24: Otros SMPC Ph- Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Cansancio por la anemia. Hepatoesplenomegalia que causa molestias abdominales y sensación de plenitud precoz. Trombopenia con manifestaciones hemorrágicas. 1.4. DIAGNÓSTICO 1.4.1. ANALÍTICA Anemia, neutropenia y trombopenia por el hiperesplenismo. En algunos casos solo se da neutrofilia o trombocitosis, pero generalmente los tres tipos celulares están disminuidos. Frotis: ○ Leucoeritrocitoblastosis → la hematopoyesis ha sido tan desplazada de la médula ósea que incluso hay precursores de todas las series circulando por sangre periférica. ○ Dacriocitos: son hematíes en lágrima muy típicos de la mielofibrosis. Aumento de LDH↑ y ácido úrico↑, como en todos los mieloproliferativos. Puede haber aumento de GGT↑ y FA↑. Esto no pasa en las otras!!!! Sobre todo, se incrementan los valores de GGT, este patrón se conoce como patrón metastásico, pues es como si el hígado estuviera lleno de metástasis, son nódulos de hemopoyesis. Siempre que veamos una bioquímica con aumento de GGT y no de las globulinas y con fosfatasa alcalina aumentada, es un patrón metastásico que debemos tener en cuenta. Puede haber anomalías en la función plaquetaria. JAK2 V619F+ (60% pacientes). Otros genes alterados: CARL, MPL… Es más fácil de diagnosticar que la trombocitemia esencial, y hay que hacer biopsia de médula ósea. 1.4.2. MICROSCOPIO: ESCLEROSIS Página 2 de 7 TEMA 24: Otros SMPC Ph- Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero ↑ Sangre periférica con un cuadro leucoeritroblástico. Hay un segmentado por ahí pero luego vemos que hay precursores mieloides circulando. Se ve que los hematíes son muy distintos unos de otros (hematíes en casco, dacriocitos…). Tinción de reticulina, de plata, por eso no se ve celularidad ni fibroblastos ni nada, solo la red fibrosa ocupándolo todo, no quedan vacuolas grasas. 1.5. TRATAMIENTO El tratamiento de la MFP es muy complicado y, además, poco útil (peor respuesta que en las anteriores entidades): ❖ Hidroxiurea: solo se emplea para intentar reducir el tamaño de bazo e hígado (muy molesto para el paciente); pero hay que tener cuidado porque una reducción excesiva del bazo (único órgano hematopoyético) puede dejar al paciente sin hematopoyesis. ❖ Interferón. ❖ Soporte transfusional. ❖ Esteroides. Para frenar la sintomatología de fiebre, sudoración y pérdida de peso. ❖ Talidomida. Se usaba en la deleción de 5q, aquí se usa porque son productos antigénicos. La talidomida anula la proliferación vascular y la proliferación ósea. ❖ Ruxolitinib (inhibidor de JAK). Tiene indicación oficial pero poca evidencia de eficacia en comparación con el placebo en cuanto a la supervivencia global (p valor = 0,06), no la mejora, únicamente consigue reducir parcialmente el tamaño del bazo en una proporción de pacientes. ❖ Trasplante de médula ósea en pacientes jóvenes (único tratamiento curativo). Página 3 de 7 TEMA 24: Otros SMPC Ph- Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 2. MASTOCITOSIS SISTÉMICA Aunque no es una enfermedad tan grave como las anteriores también tiene su importancia porque es muy frecuente. En pacientes sanos, existe lo que se denomina “Síndrome de activación mastocitaria” (a todos nos habrá ocurrido si algún día nos ha dado una urticaria porque nos ha picado una avispa o hemos tenido una reacción a una inyección). Es un fenómeno que se da a través de una serie de escalones por los cuales se activan los mastocitos (que son basófilos), lo cual ocasiona un problema. Pueden ser provocados por múltiples causas: virus, medicamentos, venenos, el ambiente también puede influir, citoquinas… todas ellas hacen que los mastocitos desgranulen. Ha leído el siguiente esquema: La degranulación de los mastocitos provoca la liberación de una serie de sustancias tales como histamina, IL, heparina, TNF, factor de necrosis tumoral, prostaglandinas y, sobre todo, TRIPTASA (útil para el dx), que van a producir síntomas sistémicos inespecíficos como: - Fatiga. - Sensación de malestar. - Dificultad para respirar. - Flushing (sobre todo en la cara). - Problemas músculo-esqueléticos, como artritis. - Problemas digestivos: pérdida de peso, diarrea crónica, malabsorción… - Urticaria o enrojecimiento generalizado. Página 4 de 7 TEMA 24: Otros SMPC Ph- Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Todo esto es lo que se llama síndrome de activación mastocitaria y se manifiesta por la elevación de todos estos mediadores que hemos mencionado anteriormente durante las crisis, después de estas los mediadores se normalizan, los mastocitos vuelven a su sitio y los gránulos se cierran. Es decir, cuando la causa externa ha cedido todo vuelve a la normalidad. Mastocitos al ME → 2.1. ¿QUÉ OCURRE EN LA MASTOCITOSIS SISTÉMICA? La mastocitosis sistémica es una expansión clonal (neoplasia) de basófilos o mastocitos2 que se acumulan en tejidos como la piel y la médula ósea, sobre todo en la piel, lo cual veremos como unos puntitos. MO con tinción para basófilos. Se ve que están formando auténticos nódulos, como si fuesen nódulos metastásicos de un tumor sólido. 2 Los mastocitos son la variante tisular de los basófilos. En los pacientes con mastocitosis sistémica los mediadores persisten siempre elevados (patología crónica). Esa mastocitosis puede empeorar si se activa por estimulantes, pero aunque no los haya sigue habiendo sobreproducción de mediadores porque es un trastorno clonal. Por tanto, la mastocitosis sistémica puede cursar: ➔ Con patología crónica derivada de la liberación de los mediadores. ➔ Sin patología alguna (quiescentes). ➔ Con crisis de activación mastocitaria fuerte ante estímulos. … pero los MEDIADORES persisten ELEVADOS INDEFINIDAMENTE, independientemente de la clínica. Los pacientes pueden tener más o menos exacerbaciones, pero siempre tienen la enfermedad y problemas derivados de la misma. En esto es en lo que se diferencia de una persona con un simple síndrome de activación mastocitaria. El veneno de la avispa española constituye el principal desencadenante de la mastocitosis sistémica. Todos los enfermos, sobre todo los que trabajan en cortijos y tal, llevan su boli de adrenalina, repelentes y cápsulas de dexametasona. Los alergólogos son los que suelen derivar a este tipo de pacientes a hematología. Ellos ven que ha habido un síndrome de activación mastocitaria, porque los mediadores están elevados, pero no saben si es una mastocitosis. Por eso, antes de derivarlos, lo que hacen es esperar 2-3 meses y volver a determinar los mediadores, de manera que si estos vuelven a estar elevados, ya los derivan. Página 5 de 7 TEMA 24: Otros SMPC Ph- Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 2.1. EPIDEMIOLOGÍA La incidencia es de 1/10.000 personas, hasta 10 veces más frecuente que las enfermedades anteriores mencionadas. Es más frecuente, incluso, que la policitemia vera. 3.2. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS (no hay que saberlos) En los apuntes del campus pone: No hay que sabérselos todos, pero tenemos que entenderlos para comprender la fisiopatología de la enfermedad. 1. Signos y síntomas agudos, recurrentes o crónicos secundarios a la liberación de mediadores mastocitarios (descartadas otras causas), sobre todo: a. Patognomónicos: hipotensión ± shock. Si con el estímulo que ha desencadenado el evento, el paciente cursa con hipotensión y shock, es muy muy posible que tenga mastocitosis sistémica. b. Acompañados de otros síntomas sistémicos de SAMC (Sd. de activación mastocitaria) como prurito, flushing, urticaria, angioedema, taquicardia, náuseas, diarrea o dolor abdominal. c. Se pueden acompañar también por otros síntomas y criterios de SAMC: congestión nasal, sibilancias, cefalea, fatiga o síntomas neurológicos. Ante alguno de estos síntomas, debemos pedir siempre la triptasa. 2. Evidencias objetivas de que se hayan liberado mediadores mastocitarios: a. El principal es la ↑triptasa (14,5 en nuestro medio -nuestro hospital- y 20 según las guías). b. Metabolitos de histamina en orina de 24 h (metilhistamina), pero este es más complicado de pedir. 3. Respuesta al tratamiento antimediador con estabilizadores mastocitarios (antihistamínicos, antiinflamatorios, esteroides) y fármacos que bloqueen la producción, liberación y/o efectos de los mediadores de mastocitos. 2.3. DEMOSTRAR CLONALIDAD Es el dx fundamental. Para ello tenemos que realizar un inmunofenotipo a estos mastocitos, que tienen que tener los siguientes marcadores: ★ Inmunofenotipo muy aberrante. Se hace por citometría y vemos en la superficie del mastocito: ○ CD117 (codificado por c-kit, receptor del stem cell factor, está en las células hematopoyéticas más inmaduras que existen). ○ CD25 (marcador de activación del linfocito B, receptor de la IL-2). ○ CD2 (marcador definitorio del linfocito T). ★ Mutación en C-Kit: Asp816Val o D816V. No solo el mastocito tiene esta mutación, sino que en caso de mastocitosis sistémica todas las células mieloides de la médula ósea tienen la misma mutación, aunque no se manifieste. Por lo tanto, el diagnóstico entre la clínica y el análisis de laboratorio es bastante fácil. Página 6 de 7 TEMA 24: Otros SMPC Ph- Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 2.4. CLASIFICACIÓN Mastocitosis cutánea (no afecta a otros órganos). ○ Urticaria pigmentosa (foto de antes). ○ Mastocitosis cutánea difusa. ○ Mastocitoma cutáneo. Mastocitosis sistémica. Son las más frecuentes. ○ Indolente u oculta (la mayoría). ○ Smouldering. ○ Asociada a neoplasia hematológica. ○ Agresiva. Sarcoma de mastocitos, es el más agresivo y que mayor grado de mortalidad conlleva. Esta imagen recoge la sintomatología de estos enfermos. Las palabras de mayor tamaño son las que tienen más relevancia en la clínica → Un desencadenante muy común es el estrés: empiezan a darle vueltas en la cabeza y se rayan sobre que van a tener una crisis y la acaban teniendo. Se pondría tratamiento psicológico para no obsesionarse con la aparición de síntomas. 2.5. TRATAMIENTO De entrada, son tratamientos corrientes, aunque ninguno resulta del todo curativo: ➔ Anti H2, IBP. ➔ AINES, antileucotrienos, antihistamínicos. ➔ Corticoides. ➔ Cromoglicato disódico (manifestaciones intestinales). En discusión. Dicen que mejora mucho la mastocitosis, pero en España no está autorizada su venta porque parece ser que solo sirve para frenar parcialmente las diarreas, para nada más; sin embargo, los enfermos y la asociación de mastocitosis lo piden, por lo que se hace como fórmula magistral en las farmacias y lo tienen que pagar ellos. ➔ Bifosfonatos (osteoporosis). Tienen muchos efectos secundarios. ➔ Interferón, si las manifestaciones son muy importantes. ➔ Cloroadenosina, es eficaz pero un inmunosupresor muy importante. Hay que estar muy seguros de que la mastocitosis es realmente peligrosa y compromete de forma severa la salud del paciente. Es de la misma familia que la fludaravina y la deoxicoformicina. Se usa en el tratamiento de la leucemia de células peludas y en la esclerosis múltiple. ➔ Midostaurina. Acaba de ser autorizada por la FDA para el tratamiento de la LMA cuando tiene mutado FLT3 y también para la mastocitosis sistémica muy grave, pues es un inhibidor bastante específico de esa mutación que hay en C-Kit. Esto es de otros años: Duda de clase: ¿dx mastocitosis? Para tener una fuerte sospecha es suficiente con ↑triptasa por 3-6 meses, sin que haya mediado ninguna picadura ni ninguna cosa, pero para confirmar lo suyo es hacer una MO, ver el fenotipo y determinar la mutación. Que sepáis que en el tema de la mastocitosis sistémica quizás sea España el país más avanzado del mundo. Página 7 de 7 TEMA 24: Otros SMPC Ph-