Tema 30-31 Hematología PDF

HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Podemos denominar síndromes linfoproliferativos crónicos a una serie de enfermedades que se caracterizan por diverso grado de linfocitosis clonal (proliferación de linfocitos clonales maduros) aco...

HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Podemos denominar síndromes linfoproliferativos crónicos a una serie de enfermedades que se caracterizan por diverso grado de linfocitosis clonal (proliferación de linfocitos clonales maduros) acompañado de adenopatías y hepatoesplenomegalia por infiltración. El diagnostico se obtiene a partir del fenotipo de las células tumorales circulantes en sangre. LINFOCITOSIS + ADENOPATÍAS + HEPATOESPLENOMEGALIA Se diferencian entre sí por la clínica y fenotipo de las células clonales. La mayoría proceden del linfocito B maduro pero también del linfocito T. Recordemos que los síndromes linfoproliferativos no neoplásicos, son entidades que se caracterizan por lo mismo, pero sin la población clonal. SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS Se da la paradoja de que en condiciones normales el 70% de los linfocitos que tenemos en sangre son T, sin embargo, la mayoría de síndromes linfoproliferativos crónicos se producen en el linfocito B. Las neoplasias B son más comunes por el centro folicular. De origen linfoide B ○ LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC B). Es el síndrome linfoproliferativo más frecuente. LEUCEMIA MÁS FRECUENTE EN EL HOMBRE. ○ Leucemia prolinfocítica B. Variante agresiva. ○ Leucemia de células peludas. ○ Linfomas leucemizados (tema 23). Linfoma centrofolicular Linfoma del Manto. Se comporta como si tuviera dos caras de una moneda: puede ser benigno o maligno y agresivo. Linfoma esplénico de la zona marginal. De origen linfoide T ○ Leucemia prolinfocítica T. Variante agresiva. ○ Leucemia de linfocitos grandes granulares. ○ Leucemia linfoma T del adulto. ○ Síndrome de Sézary. 1 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA (LLC) La leucemia linfática crónica es una proliferación neoplásica clonal de linfocitos B (en más del 90% de los casos es debida a linfocitos B virgen, aquel que sale con su inmunoglobulina de la médula antes de entrar en el centro folicular (antes del contacto antigénico)) que por una lenta acumulación (G0) originan una enfermedad caracterizada por linfocitosis e infiltración de los órganos linfoides. Hasta hace poco la LLC junto con los linfomas centro foliculares, se han considerado el prototipo de enfermedad producida por un fallo en la apoptosis; es decir, cuando hay un mecanismo genético que impide la muerte celular programada, esa célula, que en este caso es un linfocito B, se acumula en el tiempo y se produce cierto grado de linfocitosis y hepatoesplenomegalia. Algunas neoplasias tienen bloqueadas las vías de señalización impidiendo que la célula se muera, BCL2 y así impide que la célula se muera. Hoy en día, se sabe que, en esta enfermedad, además del fallo en la apoptosis, existe también una activación de las vías celulares que conducen a la producción del receptor de células B (BCR). Las siglas BCR hacen referencia al receptor de células B, no lo podemos confundir con el gen BCR-ABL que está fusionado en la leucemia mieloide crónica. Representa el 25% de las leucemias del adulto en Occidente, más frecuente en varones y personas mayores (2:1). Es una enfermedad típica de personas mayores, aunque la edad media está bajando debido a que, en las sociedades más avanzadas desde el punto de vista sanitario, las personas se realizan análisis con relativa frecuencia. Muchos de los casos de LLC se diagnostican casualmente en las analíticas sin que el paciente tenga síntomas, por esto la edad de diagnóstico ha bajado y ahora está en torno a los 55 años. Solo se tratan aquellos pacientes sintomáticos. Es una enfermedad de larga supervivencia, frecuentemente asintomática. El tratamiento de los asintomáticos no mejora la supervivencia. De hecho, los pacientes mueren de otras causas, ya que la supervivencia en pacientes mayores asintomáticos puede ser mayor a 10 años. Existe una incidencia familiar, aproximadamente un 5-10% de los casos se dan en miembros de la misma familia, con predisposición a padecer la enfermedad en cada generación más temprano. Además, hay una tendencia a presentar entre los familiares otros síndromes mieloproliferativos o/y enfermedades autoinmunes. Es una enfermedad acumulativa y es muy difícil saber si va a progresar o no. El antecedente está en la linfocitosis B clonal. Las personas a partir de una determinada edad (mayores de 65 años) presentan clones indistinguibles de esta enfermedad y puede quedarse así toda la vida, o pueden progresar. Se puede detectar en estados iniciales antes de que dé la clínica por la presencia de linfocitos clonales maduros. UNA LINFOCITOSIS EN UN NIÑO PUEDE SER NORMAL PERO EN UN ADULTO SIEMPRE TIENE QUE ALERTARNOS 2 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Estos 2 puntos que vienen se lo ha saltado, pero vienen en las diapos del campus. Lo dejo a vuestra elección. ¿Por qué se origina la LLC? Pues no se sabe, la causa es DESCONOCIDA. Pero se sabe que entre un 10-30% de los pacientes con LLC presentan un idéntico bolsillo antigénico, lo cual es altamente improbable que se deba al azar, esto sugiere que un mismo antígeno está implicado. En condiciones normales se piensa que esos linfocitos son responsables de la respuesta autoinmune. Hasta 10% de pacientes con LLC tienen la misma llave, es decir las Ig son como llaves y la probabilidad de tener la misma entre dos leucemias distintas es muy baja, pero un 10% de las LLC tienen un bolsillo antigénico idéntico, por eso se piensa que cualquier antígeno ubicuo puede generar esa respuesta clonal. El 5% de personas mayores de 65 años pueden presentar esa población clonal (linfocitosis B monoclonal) que no se transforma en todos los casos, tiene un riesgo de transformación de 1-2% anual. “Como si de las caras de una moneda se tratase”. Existen dos tipos de comportamiento de la enfermedad según los linfocitos B tengan o no la hipermutación somática que tienen lugar en el centro germinal. En la mitad de los casos la enfermedad se desarrolla antes de que el linfocito entre en el centro folicular (antes de sufrir la hipermutación somática que ocurre en el centro germinal): estas son las formas no mutadas (acaban dando células memoria y plasmáticas de corta duración y a partir de estos linfocitos se desarrollan las formas más agresivas de la enfermedad). La otra mitad, son linfocitos vírgenes en los que sí hay hipermutación somática. Esta hipermutación le confiere mejor comportamiento clínico. ¿Cómo sabemos ante quien estamos? Las formas no mutadas tienen peor pronóstico y mayor anomalías cromosómicas que le dan peor comportamiento a la enfermedad. Comparando el gen de la porción variable de la cadena pesada de la Ig en esos linfocitos con el de la línea germinal normal sabemos ante qué tipo de variante estamos. Si la diferencia es >2% se dice que se trata de la variante mutada (responden mejor al tratamiento). IMPORTANTE. Cuando se conoció el origen de los linfomas y se analizaron las hipermutaciones somáticas (variaciones que hacen que el anticuerpo encaje mejor en su antígeno y tenga mejor afinidad) a nivel del centro germinal, se observó que la LLC siendo morfológicamente idéntica, tenía dos orígenes distintos que se traducen en dos comportamientos diferentes. El linfocito que sale de la médula ósea con su cadena de Ig M en la superficie, es un linfocito virgen, pues aún no ha entrado en contacto nunca con el antígeno. Este linfocito puede entrar en contacto con el antígeno, es decir, puede madurar, fuera del centro germinal o dentro: Cuando el linfocito B madura fuera del centro germinal, no sufre las hipermutaciones somáticas y da lugar a una célula plasmática o de memoria de corta vida. Derivado de este linfocito, tenemos una variante de LLC muy agresiva. Tienen el receptor de células B activado por lo que progresará la enfermedad y tendrá peor supervivencia, peor respuesta al tratamiento. 3 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Cuando el linfocito madura dentro del centro germinal, sufre el mismo reordenamiento que la mayoría de los linfomas y da lugar a una célula plasmática o de memoria de larga duración. Derivado de este linfocito, tenemos formas menos agresivas de la misma enfermedad. Las formas mutadas tienen una evolución más estable. EL MAYOR FACTOR PRONOSTICO DE LA LLC ES LA MUTACIÓN O LA NO MUTACIÓN Cuando la célula ha mutado los genes de la porción variable: la célula no se activa en presencia del antígeno y da lugar a una enfermedad estable. > 50% se caracteriza por la hipermutación somática. Cuando la célula no ha mutado los genes de la porción variable: el estímulo antigénico activa la proliferación celular y da lugar a una variante más agresiva, de más rápido crecimiento (progresión de la enfermedad), que se caracteriza por unos marcadores, el ZAP-70 y el CD38. La progresión se hace a través de la activación continua del receptor. Aunque la sensibilidad de los marcadores ZAP-70 y CD38 no es del 100%, son más frecuentes en la forma de progresión de la enfermedad, que en la forma estable. Progresión de la enfermedad / Enfermedad estable EN LABORATORIOS DE INVESTIGACIÓN. No lo puede hacer cualquier laboratorio. Para demostrar que un linfocito de la LLC ha sufrido la mutación, comparamos el gen de la porción variable de la cadena pesada de la inmunoglobulina con la línea germinal, y diferencias mayores de un 2% se consideran mutaciones. Hacer esto es muy complicado, y no se hace habitualmente. DIFERENCIA >2% (respecto línea germinal)→ FORMA MUTADA → MENOS AGRESIVA 4  HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY EN LA PRÁCTICA CLÍNICA (ANÁLISIS INDIRECTO), nos va a indicar si estamos ante una forma mutada o no mutada de la enfermedad: El inmunofenotipo, permite conocer marcadores presentes en la membrana de los linfocitos. Linfocitos marcados con CD38+ y ZAP-70+, indican no mutación, peor pronóstico. Estos marcadores no son ideales. La sensibilidad de los marcadores indirectos es baja. Cuando hay anomalías cromosómicas de mal pronóstico son más comunes las formas no mutadas, y, por tanto, también indican mal pronóstico y peor respuesta a la quimioterapia. No hay marcador diagnóstico de esta enfermedad. La genética es muy heterogénea, haciendo difícil llevar bien a un paciente con esta enfermedad. Tenemos que saber manejar la química, genética y factores pronósticos para decidir que le conviene a cada paciente. Las alteraciones genéticas de la LLC no se estudian por cariotipo, porque un cariotipo para estudiarlo necesita que la célula se divida. Como las células de la LLC están en estadio G0 (los linfocitos se multiplican un 0,1% diariamente y viven 3-6 meses) el cariotipo no funciona para detectar alteraciones genéticas. Tenemos que utilizar un estudio genético que pueda hacerse en la célula en reposo, este estudio es la FISH, es la técnica genética más apropiada para estudiar a los pacientes con LLC. Utilizando la FISH se detectan anomalías genéticas en el 80% de los casos de LLC (IMPORTANTE), pero no se conoce la lesión primaria. Las anomalías genéticas que se han encontrado mediante la FISH, ordenadas de mejor a peor pronóstico son las siguientes: Delección del cromosoma 13q (quedarse sobre todo con esta), cariotipo n o trisomía 12: tienen inhibida la apoptosis celular programada.BUEN PX. En el fragmento del cromosoma 13 que falta hay dos microRNA cuya función es inhibir el protooncogén BCL2. BCL2 impide la apoptosis, por tanto, la célula no muere y se va acumulando. El gen es proapoptótico, se inhibe y por tanto impide la apoptosis. Si perdemos ese fragmento de cromosoma 13 donde hay dos micro-RNA que inhiben BCl2, BCL2 se sobreexpresa. Luego aquí la supervivencia es muy larga porque el problema está en que se van acumulando los linfocitos, no es que crezcan o proliferen más, es que no mueren. Por eso la clínica se da en los pacientes mayores, clínica lenta… Delecciones 11q o del17p: alteran mecanismos de reparación del ADN, causa un sobrecrecimiento celular. MAL PX. Son más frecuentes en las formas no mutadas de la enfermedad. ○ Presentan un crecimiento más rápido. ○ Presentan peor respuesta al tratamiento. 5  HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY En 11q está el gen ATM (gen reparador del ADN). Cuando hay una delección 11q, se pierde esta función y la célula pierde la capacidad de reparar el ADN, sufre sucesivas mutaciones y prolifera. Es, por tanto, una mutación de mal pronóstico. Aun así es de mejor pronóstico que la del 17p. La deleción de 17p afecta a la función del p53, el cual sirve para reparar el DNA. Si el p53 esta mutado, un porcentaje grande de linfocitos sufren un error genético y progresan. Por tanto, la mutación con peor pronóstico es la del 17p. En el laboratorio no haría falta hacer la determinación de p53 si ya sabemos el gen que esta mutado. Aprenderse el esquema tal cual. El SLPC está definido por adenomegalia, esplenomegalia y linfocitosis. Las infecciones son la principal causa de mortalidad en estos pacientes. La clínica se caracteriza por una lenta progresión en la mayoría de los pacientes, e incluso una estabilización de la leucemia que contribuye a que la supervivencia media de estos pacientes esté entre 8 y 10 años. Cada vez se diagnostican más pacientes con LLC en fase asintomática, sin que presenten ni siquiera adenopatías. En estos pacientes, no está indicado el tratamiento. 1. Asintomático. La mayoría. “Dx de leucemia por incidente tras analitica de empresa”. En estos pacientes no hay que hacer nada, no tienen tto en esta fase. 2. Linfadenopatías: Síntomas iniciales, no duelen, elásticas, distribución generalizada, simétricas. Frecuentemente laterocervicales y axilares, pero pueden estar en cualquier territorio linfático 3. Hepatoesplenomegalia: aumenta el tamaño de los órganos, pero se conserva la función. Enfermedad 6 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY más avanzada. 4. Síntomas B: febrícula, pérdida de peso, astenia, anorexia, fenómenos autoinmunes, sudoración (por la actividad metabólica de la leucemia) constituye normalmente un criterio de enfermedad avanzada y debe hacernos sospechar la presencia de una transformación. 5. Transformación: consecuencia final de muchos pacientes con las formas agresivas de LLC. Dos tipos: Transformación a linfoma de alto grado: Síndrome de Richter. Sospechar cuando: Pacientes que están asintomáticos comienza a tener fiebre, peridda de peso, aumento de LDH, territorio ganglionar crecemás deprisa o comienza a ser doloroso, biopsiar. Tras una mut de BCL2 hay otra mutación añadida (normalmente la mut del gen p53) que dará muy mal px. Transformación prolinfocítica: en sangre aparecen células más grandes con nucleolos llamativos. A medida que progresa clínicamente LLC, progresa también la hipogammaglobulinemia, debido a que esos linfocitos no son funcionales (no son eficientes desde el punto de vista inmune ya que no producen gammaglobulinas eficientes) junto con una tendencia a fenómenos autoinmunes. Poco a poco la hipogammaglobulinemia va acentuándose y al mismo tiempo va aumentando la linfocitosis en sangre, va ocupándose la médula y empiezan a aparecer la anemia y trombopenia de origen infiltrativo. La MO estará llena DD con la trombopenia inmune donde tendremos anticuerpos y en la MO habrán los megacariocitos suficientes. La pancitopenia nos permite estadiar al paciente en las fases de la enfermedad. Además, es indicación de biopsia de MO para diferenciar patologías autoinmunes y neoplásicas. Como consecuencia de la hipogammaglobulinemia, pero también, como consecuencia de una alteración de la inmunidad celular hay una mayor predisposición a infecciones por bacterias como neumococo, herpes, bacilococos y otros gérmenes encapsulados. Se les recomienda vacunarse de gripe y neumococo. Tanto por la neutropenia como la alteraciones en la inmunidad inmune humoral hay tendencia a infecciones que es la principal causa de muerte de estos pacientes. La disregulación de los linfocitos T, inducida por la clona B neoplásica, además de favorecer la aparición de infecciones es responsable de la aparición de enfermedades autoinmunes en estos pacientes. En la LLC los linfocitos B no producen inmunoglobulinas, por tanto, no producen anemia hemolítica como consecuencia de sus inmunoglobulinas. Lo que hacen es que distorsionan la autoinmunidad; es decir, distorsionan la respuesta celular y hacen que otras clonas no neoplásicas aparezcan, que serán las responsables de los fenómenos autoinmunes. Por eso, un 10-0% de los pacientes tienen un test de Coombs directo positivo e incluso una anemia hemolítica autoinmune (lo más frecuente). También es frecuente la PTI, la aplasia selectiva de la serie roja y otras enfermedades autoinmunes. 7 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY También son frecuentes los tumores secundarios, sobre todo a nivel cutáneo. o El melanoma tiene una mayor incidencia. Además, están los carcinomas gástricos, pulmonares… Existe una reacción muy llamativa a las picaduras de los insectos, que puede ser muy grave. Todo esto es por una alteración en la inmunidad celular inducida por los linfocitos B. HISTORIA CLÍNICA. EXPLORACIÓN FÍSICA: palpar adenopatías y/o hepatoesplenomegalia. Explorar todos los territorios ganglionares. HEMOGRAMA: En el hemograma habrá linfocitosis (>5000mm3) durante 1 mes, para considerarla diagnóstico. No suelen producir síntomas de hiperviscosidad porque son linfocitos muy pequeños e inmaduros. La mayoría tienen Coombs directo positivo, sin hemólisis. Realizarlo porque muchas veces presentan fenómenos autoinmunes y en el caso de que el paciente necesite una transfusión, debemos saber si tendrá hemólisis o no. FROTIS EN SANGRE PERIFÉRICA El frotis típico presenta: escaso citoplasma celular, sin plaquetas, linfocitos pequeños y cromatina madura, frecuentes células rotas denominadas Manchas de Gumprecht. IMPORTANTE. INMUNOFENOTIPO, MUY IMP Para ver si es una población clonal o no. Las células clonales son linfocitos B que proceden todos de la misma célula, por tanto, todas las células clonales tendrán el mismo inmunofenotipo, muy característico: Expresión débil de inmunoglobulinas en superficie (IgS), pero siempre clonal, o es kappa o es 8 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY lambda. No puede tener ambas. Cuando un linfocito B genera la llave que forma su receptor de superficie, su Ig, lo hace como si fuera una prueba de ensayo/error. Primero reordena la cadena pesada y pueden pasar dos cosas: que salga bien o que salga mal y la célula muera. Después, y siempre en este orden, reordena la cadena Kappa y pueden pasar dos cosas: que funcione y salga un linfocito IgM Kappa o que salga mal. Si sale mal inicia el reordenamiento de Lambda y tenemos 2 posibilidades: que salga bien y se obtenga un linfocito con cadena Lambda, o que salga mal y se muera el linfocito B. En el linfocito T es más complicado. ○ Más frecuentemente es kappa. Lo que veríamos es que todos los linfocitos B tienen la misma cadena (clonales). Marcadores pan B: CD19++, CD20+ Marcadores T aberrante: CD5+ Marcador CD23 ++. Muy importante para hacer diagnóstico diferencial con linfoma del manto. ○ La LLC se puede confundir con el linfoma del manto porque ambos presentan un manto y la ciclina D1 al contrario. Marcadores negativos para: entre paréntesis lo que serían si son positivos. ○ FMC7 (prolinfocítico). Más grande y agresivo. ○ CD10 (centrocito). Típico del linfoma folicular. ○ CD 103 (tricoleucito). Típico de la tricoleucemia. Por tanto, cualquier célula que sea CD19, CD5, CD23, y tenga una expresión débil de inmunoglobulinas en superficie (IgS+d) será seguramente una célula típica de la LLC. BIOQUÍMICA LDH normal. Si aumenta, mal pronóstico, sospechar transformación (síndrome de Richter). β-2 microglobulina, está en proporción a la masa tumoral. Mayor en los estadios avanzados. Inmunoglobulinas disminuidas, porque estos linfocitos no son funcionales, no originan una célula plasmática funcional. ESTUDIOS DE IMAGEN No es necesario hacer un estudio de imagen tan preciso como el que se hacía en un linfoma localizado, debido a que la LLC por definición es una enfermedad sistémica. Es suficiente con hacer: ○ Una radiografía simple de tórax y una ecografía abdominal: lo mejor. ○ Es aconsejable (aunque no es imprescindible) también realizar un TAC toraco- abdominal para detectar algunas masas. ○ No se usa la PET- TAC, porque los linfocitos no captan el marcador debido a que la LLC tiene poca actividad metabólica para la glucosa. Además, debería ser una prueba que nos ayudase a eliminar la enfermedad. La LLC no tiene cura, solo conseguimos frenarla con los tratamientos, por tanto, no tiene sentido hacer el PET- TAC. Solo hay una excepción: paciente con una LLC que empieza con una adenopatía en la ingle dolorosa, la LDH se dispara, tiene sudoraciones…Lo más seguro es que al hacer el PET-TAC encontremos una captación (alto grado). ESTUDIO DE MÉDULA ÓSEA (FACTOR PRONÓSTICO). Ya no se hace. El patrón de ocupación tiene valor pronóstico: 9 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Patrón intersticial. Es la de mejor pronóstico. Patrón nodular. Buen pronóstico pero peor que el patrón intersticial. Patrón difuso. La de peor pronóstico. El estudio de médula ósea no es necesario, salvo que iniciemos tratamiento. Basta con citometría y clínica. Se hace cuándo tenemos a un paciente que acabamos de diagnosticar y tiene anemia o trombopenia y queremos saber si hay tanta infiltración para explicar eso, o esa anemia/trombopenia tienen otro origen como inmune o por la quimio. Básicamente queremos saber el origen de la citopenia que presente en ese caso, x ejemplo, si tiene test de coombs positivo significa que tiene una anemia hemolítica autoinmune, pero si queremos saber si la médula está ocupada o no tenemos que hacer una biopsia porque no nos queda otra. ESTUDIO CITOGENÉTICO EN SANGRE PERIFÉRICA Cariotipo no sirve → FISH Si la linfocitosis monoclonal >5000/mm3 y es persistente (mantenida durante al menos tres meses) hablamos de LLC EL DX SE HACE POR EL INMUNOFENOTIPO EN SANGRE PERIFÉRICA CARACTERÍSTICO +LINFOCITOSIS + ADENOPATÍAS O VISCEROMEGALIA. Si la linfocitosis monoclonal < 5000/mm3 pero con adenopatías y visceromegalias, estamos ante un linfoma, llamado linfoma linfocítico de células B bien diferenciado (es la misma enfermedad pero de bajo grado, cambia de terminología). EQUIVALENTE SÓLIDO DE ESTA ENFERMEDAD. Si hay linfocitosis monoclonal 12 meses. Estadíos avanzados (III-IV/C). Jóvenes (mujeres). B2M y LDH altas. Lipoproteín lipasa alta. Infiltracion medula ósea difusa Nuevas mutaciones, como NOTCH-1 (en un 10% de los casos se asocia con transformación en linfoma de alto grado) o SF3B1 o BIRC3. Tiempo de duplicación < 6 meses.Indicación de tto Del 17p13 (p53) y del 11q (ATM). Formas no mutadas. La deleción del 17 p se asocia a una mutación p53, pero hay un 4- 5% de pacientes que tienen p53mutado y no tienen dicha de deleción. Hay que estudiar las dos cosas. es de mal pronóstico, pero responde bien al tratamiento con inmunoquimioterapia. CD38 y ZAP70 positivos (marcadores indirectos). 12 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY Asintomáticos o estadios iniciales (localizados) no se tratan Sintomáticos o estadios avanzados se tratan NO se tratarán los pacientes con enfermedad indolente y linfocitosis aislada, ya que el tratamiento no aumenta la supervivencia si el paciente está asintomático (indolente o solo con linfocitosis). Es decir, puedes tener 9 Hb, 80.000 plaquetas (Estadío C) ¿Habría que tratar? No. De entrada, lo que hay que hacer es observar durante unos meses y si el paciente tiene síntomas o progresa, entonces se trata. Solo son criterios de tratamiento: Enfermedad avanzada (III y IV). El fallo medular por infiltración (anemia y trombopenia). Síntomas B (fiebre sudoración y pérdida de peso). Esplenomegalia masiva. Grandes adenopatías Tiempo de duplicación leucocitaria (TDL)< 6 m si >30000/mm3 Citopenia inmune refractaria. MEDIDAS GENERALES: vacunas, inmunoglobulinas, profilaxis antiinfecciosa, evitar el sol… Al principio, con los corticoides y alquilantes no conseguíamos modificar la supervivencia de la enfermedad. Después, llegaron los fármacos de segunda generación (naranja en la diapo). FCR, un 50% lograba la remisión completa, desaparecía la linfocitosis, las adenopatías… La tercera revolución fueron los inhibidores de la señal de BCR. Ya no queremos curar la enfermedad eliminándola sino controlándola por lo que te tomas la pastilla todos los días. Estos distorsionan la activación de las células, dejan de infiltrar órganos, mejora el paciente, pero te aumentan los linfocitos en sangre. 13 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY CORTICOIDES Son útiles y están indicados sobre todo en las manifestaciones autoinmunes asociadas. Recordemos que los asintomáticos no se tratan. Tienen tendencia a neoplasias, tiene que hacerse screening. Si tienen fenómenos autoinmunes, tratarlos. Las infecciones hay que curarlas o incluso administrar inmunoglobulina profiláctica porque la hipogammaglobulinemia es un factor de riesgo. Cada vez que ponemos fármacos tenemos que pensar en que las infecciones se puedan activar, por lo que hay que dar profilaxis para los virus del grupo. ALQUILANTES o Clorambucil o Ciclofosfamida. o Bendamustina (alquilante y análogo de purina) ANÁLOGOS DE LAS PURINAS o Fludarabina ANTICUERPOS MONOCLONALES o Anti CD20: Rituximab, Ofatuzumab, Obinutuzumab: los 2 últimos son más caros y no aumentan la supervivencia. o Anti CD52: Alentuzumab Campath. Es un ac contra linfocitos B y T, produce una inmunodeficiencia muy grande. Solo se tolera en gente joven. Se utiliza ya en los casos de mal pronóstico. INHIBIDORES DE LA SEÑAL BRC. o Ibrutinib. o Acalabrutinib: es nuevo y tiene menos efectos secundarios. o Idelasilib. Los inhibidores de las señales de BCR (activación celular) son una nueva arma del que disponemos, sobre todo para los casos refractarios al tratamiento de primera línea, para las recaídas y para aquellos que tienen mutaciones de mal pronóstico. Es decir, la mayoría se trata con los inhibidores de BCR. Es un tratamiento oral (una pastilla). INHIBIDORES DE BCL2: o Venetoclax INHIBIDORES NO COVALENTES DE TBK TRASPLANTE DE MÉDULA ÓSEA (MINI ALOTRASPLANTE) El autotrasplante aquí no vale porque al ser una leucemia, la médula no está exenta de enfermedad y se debe usar la de otra persona libre de enfermedad. Solo en los casos refractarios que no responden al tratamiento de segunda línea. Se reservan para pacientes jóvenes. 14 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY ¿CAR-T CELLS? Son tan tóxicos casi como un trasplante. Se convirtió en el tratamiento estándar de la enfermedad en los últimos 10 años porque con 6 ciclos se conseguía que el 45% de los pacientes entraran en remisión, desaparecía la leucocitosis, las adenopatías y la esplenomegalia y duraba mucho tiempo. Y estos pacientes jóvenes, se podían someter a un alotrasplante. Con este tratamiento, un 40-50% de los pacientes entran en remisión. Es importante tener en cuenta que LA ENFERMEDAD NO SE CURA A NO SER QUE SE TRASPLANTE. Con los tratamientos farmacológicos podemos conseguir remisión casi completa, pero nunca curación. La supervivencia se prolonga mucho con este tratamiento. Hay pacientes que no responden a FCR, además el FCR es tóxico y hay que asociarlo a profilaxis para las infecciones por hongos, virus, etc. Podemos inhibir PI3K con Idelalisib o la BTK con Ibrutinib o el BLC 2 con Venetoclax. Estos son los fármacos nuevos que han surgido con la enfermedad. Todos estos nuevos fármacos tienen una ventaja y es que se administran vía oral y producen poca mielotoxicidad. Son efectivos frente a las formas de mal pronóstico. Logran remisiones profundas (enfermedad mínima residual). Pueden producir algunos efectos secundarios: - Ibrutinib: diarrea, rash, hemorragia y fibrilación auricular. - Idelalisib: complicaciones gastrointestinales muy graves (diarreas profundas), neumonitis, hepatitis, fiebre, náuseas, rash. - Venetoclax: hace que las células se mueran tan deprisa que producen un síndrome de lisis tumoral. Debemos ingresar al paciente para darle los ciclos. - Tratamiento combinado de Ibrutinib + Venetoclax En los pacientes con las formas mutadas se produce una proliferación por activación de la vía BCR que conduce a la producción del factor de crecimiento de linfocitos (NF-kB) cualquiera de los inhibidores de la vía pueden ser usados en pacientes refractarios y en los casos seleccionados después de tratar la recidiva la única solución es el trasplante alogénico de intensidad reducida (MINI ALO) SI EL PACIENTE NO TIENE SÍNTOMAS, NO SE TRATA. Si tiene síntomas → ¿cómo tiene el ESTADO GENERAL?: Si estado general muy deteriorado, ponemos tratamiento sintomático o clorambucil +/- Anti CD20. 15  HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY o Si buen estado general → ¿TIENE MUTADO P 53? Debemos hacer PCR para ver si p53 está mutado. ▪ Mutado p53, el tratamiento es Ibrutinib o Acalabrutinib (inhibidor de la señal del linfocito b), poco tóxico pero tendencia a la hemorragia. Para que haga efecto hay que tomarlo porsiempre (tratamiento indefinido) Consigue 90% respuesta, 80% supervivencia pero no consigue remisión. Si tiene riesgo hemorrágico dar venetoclax (antiBCL2) aunque tiene riesgo de lisis tumoral. Idelalisib es el más toxico de todos ,diarreas fatales + Rituximab. Venetoclax + anti-CD20: ciclos orales de 28 días. ▪ No mutación de p53, es importante tener en cuenta la EDAD DEL PACIENTE: < 65 años: el tratamiento estándar es el FCR. Pones el tratamiento unos meses y luego te olvidas durante años. >65 años, como el FCR es bastante tóxico, se aconseja mejor la Bendamustina rituximab. La Bendamustina rituximab es en parte un inhibidor de las purinas, y también es un alquilante. Tiene una ventaja sobre el FCR, y es que se puede usar en personas mayores y cuando falla la función renal, además es más barato que Ibrutinib. 1ª LÍNEA: - Si hay una deleción 17p o mutación de p53: cualquiera de los tres fármacos vía oral, Ibrutinib, venetoclax o idelalisib. - Si no, pero es una forma no mutada: el grupo de expertos ha recomendado que para estos pacientes no mutados se use el Ibrutinib, pero no ha demostrado mejor supervivencia. Lo que sí, una supervivencia similar. Es mejor que a un paciente mayor aunque no tenga la deleción , es mejor darle pastillas de Ibrutinib que ponerle el Clorambucil asociado a un anti CD20. 2ª LÍNEA: - Si la enfermedad es refractaria a FCR , se pone cualquiera de los otros. - Si existe intolerancia al Ibrutinib se pone venetoclax o idelalisb. - Si es refractaria a Ibrutinib, cualquiera de los otros también. LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA Es otro de los síndromes linfoproliferativos. Recuerda a la LLC, pero con mala leche: Se da en pacientes mayores. Con más linfocitosis y esplenomegalia. Pocas adenopatías. Las células en el frotis: Tienen una morfología característica, células muy grandes con nucléolos grandes que en una LLC no 15  HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY deben aparecer (DD con LLC). Presentan marcador FMC7+ En una LLC puede haber algún prolinfocito, pero siempre en una cantidad inferior a un 10%. Cuando supera el 10% hablamos ya de leucemia prolinfocítica. La leucemia prolinfocítica puede originarse de dos formas distintas: Puede aparecer de novo. Como una evolución de la LLC (transformación prolinfocítica). Se caracteriza por una mala respuesta al tratamiento. Las formas T tienen muchos más síntomas. Se caracterizan por la afectación de la piel y serosas (derrame pleural o ascitis) y un curso agresivo. Se tratan con Alentuzumab. En las fromas T con antiCD52 o RCHOP. Es una enfermedad que hay que sospechar cuando una persona joven tiene un bazo gigante y una pancitopenia y al hacerle una biopsia de médula ósea, no sacamos nada debido a que hay fibrosis medular, la médula está infiltrada por células peludas (linfocitos de memoria) tienen aspecto de huevo frito. Características principales de la enfermedad: Pacientes más jóvenes varones. Esplenomegalia. Pancitopenia. Médula fibrótica. Es aspirado es seco. Monocitopenia, esto justifica que se afecten frecuentemente con bacterias, como legionella, micobacterias etc; o tengan fenómenos de vasculitis frecuentes o nefropatías. Las células peludas tienen un marcador que es CD103+ y CD11+. Se parece al linfoma belloso del bazo. Mutación BRAF V600E, en el 100% de los pacientes. Es un descubrimiento reciente. Existe un inhibidor para BRAF para los casos refractarios, el Vemurafenib. El tratamiento se hace con 2 cloro-deoxiadenina (2CDA), que es un análogo de las purinas. En un solo ciclo o en dos, se consigue una respuesta del 100% en la mayoría de los casos. Si no funciona el tratamiento, se puede realizar esplenectomía. El pronóstico es excelente, con un 90% de supervivencia a los 10 años. LINFOMAS B LEUCEMIZADOS Son linfomas con expresión periférica cada uno con su clínica y su inmunofenotipo característico: Linfoma folicular. Un 25% se presentan con adenopatías, pero pueden leucemizar. En el diagnóstico diferencial con la LLC es útil determinar la traslocación (14;18) BCL-2. Linfoma del manto: peor supervivencia que la LLC. En el diagnóstico diferencial con la LLC es útil determinar la traslocación (11;14) y la expresión de ciclina D-1. Es CD23-. La supervivencia no llega a 3 años. Linfoma esplénico de la zona marginal: las células son parecidas a la tricoleucemia. En el diagnóstico diferencial con la LLC es útil determinar la traslocación (11;18) típica del linfoma de la zona marginal. Muchas veces se curan con esplenectomía o con un anti CD20. Puede tener una pequeña banda monoclonal. Linfoma linfoplasmocítico: se caracteriza porque tiene un pico monoclonal. En estos casos suele 16 HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY detectarse una gammapatía monoclonal IgM. Hablaremos de él cuando veamos las gammapatías monoclonales. Ya veremos esto en profundidad. Se diagnostican por una biopsia habitualmente, pero los marcadores de los linfocitos también podrían llevar al diagnóstico. Las guías recomiendan que, aunque estemos ante una LC y le hagamos un estudio genético, hagamos la t(14;18) para el linfoma folicular y la t(11;14) para el Linfoma del Manto. Recordemos en general que linfoma es una tumoración linfoide y leucemia afecta a sangre periférica con mayor o menos afectación medular. Sería como si hablásemos de una LLC pero de linfocitos T.Puede tener dos orígenes: Lo más frecuente es que proliferen los linfocitos T citotóxicos, en el 85% de los casos. Un 15% se deben a células NK Son linfocitos grandes y tienen gránulos, de ahí su nombre. Estas células originan fenómenos autoinmunes con mucha frecuencia. Dan lugar a esplenomegalia, neutropenia y fenómenos autoinmunes. CARACTERÍSTICAS: Neutropenia. Discreta esplenomegalia. Fenómenos autoinmunes: o Autoanticuerpos. o Hipergammaglobulinemia. o Artritis reumatoide (síndrome Felty)) con factor reumatoide positivo. Antiguamente se hablaba de Síndrome de Felty para referirse a pacientes con artritis reumatoide acompañada de discreta esplenomegalia y neutropenia. Hoy se sabe que la mayoría de esos síndromes en realidad son estas leucemias, en las que habitualmente hay pocas células leucémicas en sangre, pero se acompaña casi siempre de neutropenia y esplenomegalia en mayor o menor grado. La célula tiene un fenotipo característico de linfocito T citotóxico: o CD3+, CD8+, TCRAB+. o Las formas CD4+ o NK (CD16+ cd56+) se asocian a otras enfermedades neoplásicas o autoinmunes. En general, tiene buen pronóstico, y se utilizan a veces inmunosupresores como las ciclosporinas para el tratamiento de las manifestaciones autoinmunes que aparecen asociadas a estas leucemias. 17  HEMATOLOGÍA 4º MEDICINA DOCTORES GREY OTROS SLP DE ORIGEN T Leucemia Prolinfocítica T: esta es peor que la prolinfocítica B. Se trata con alentuzumab y tiene mal pronóstico. Afecta a mucosas y piel. Leucemia Linfoma T del Adulto: es propia de los países Asiáticos. Síndrome de Sézary: proceden de un linfoma cutáneo. Hay linfocitos en la epidermis y clínicamente da afectación cutánea. En las formas diseminadas eritrodérmicas y queratosis palmoplantar importante aparecen las células de Sézary de la 2ª foto en el frotis. DIAPOSITIVAS: DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL CON OTROS SLPT: - LLGG: Neutropenia, Linfocito granular, CD16+, CD8. - Leucemia prolinfocítica T: Hiperleucocitosis, grandes nucleolos. - LLT-A: Célula en trebol, CD4+, infección HTLV-1. - S Sézary: Célula cerebriforme, CD4+, eritrodermia. Este esquema lo hizo en la pizarra para el DD entre los SLP: - En la LLC el CD23++ , mientras que en el resto no se da. - En la tricoleucemia se produce la mutación BRAF. - En el linfoma del manto tenemos que tener presente que expresa ciclina D-1. 18