TEMA 19 HEMATO.pdf

HCE Prof: GROISS (15/03/2021) Recordamos el esquema de la especulación del tema anterior: Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son aquellos con una...

HCE Prof: GROISS (15/03/2021) Recordamos el esquema de la especulación del tema anterior: Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son aquellos con una producción medular insuficiente de una, dos o tres series con anomalías morfológicas llamativas, es decir, se produce y se distribuye poco, y las células son aberrantes y displásicas. La AA = Anemia aplásica es otra entidad en la que no se producen células porque la célula madre es destruida por fenómenos autoinmunes, y la médula está vacía La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna (HPN), es otra entidad donde las células pueden tener mutaciones y evolucionar a una leucemia con el transcurso de los años. Son enfermedades clonales que evolucionan en la mayor parte de los casos a leucemia. Hay enfermedades cuya medula está muy vacía y sus células son aberrantes: situaciones compartidas por AA, SMD y HPN. Estas personas se caracterizan por expresar HLA DR 15 o sus isoformas DR 2 y DR 16. El DR 15 es uno de los locus del tipo HLA. Seexpresan frecuentemente en enfermedades autoinmunes como el lupus, artritis reumatoide, esclerodermia, Takayasu, cirrosis biliar primaria. HCE Es un trastorno adquirido clonal de la Stem cell hematopoyética, que puede cursar con: ‐ Anemia Aplásica o Aplasia medular (15‐50 %). ‐ Hemólisis intravascular aguda y crónica. ‐ Trombosis de repetición. ‐ Propensión a las infecciones y nefropatía. ‐ Se puede dar evolución a síndrome mielodisplásico (10 %) o leucemia aguda (10 %). Las causas de muerte son la trombosis, las infecciones y l a leucemia aguda. ¿Por qué las infecciones? Porque en esta enfermedad está comprometida la vía del complemento. Esta enfermedad esta ocasionada por una mutación en el gen que codifica PIG‐A, causando su ausencia, que se encuentra en el brazo largo del cromosoma X. mejor lo veremos es en los leucocitos. El gen PIG‐A da lugar al fosfatidil inositol glicano A localizada en la membrana de todas las células hematopoyéticas: hematíes, leucocitos, donde mejor lo veremos, y plaquetas; su función es servir de anclaje a otras proteínas que se sintetizan bajo la membrana. El fosfatidil inositol glicano A son las bolitas rosas, sobre las cuales se depositan otras cosas a modo de brocheta como por ejemplo CD55, CD59, CD14, CD16. CD48, CD24, y TFPI. En ausencia de PIG‐A, no se produce fosfatidil inositol glicano, todas estas proteínas no se podrán fijar a la membrana y la célula hematopoyética se quedará desnuda. No quiere decir que no se fabriquen las proteínas, sino que no se anclan, estarán por ahí sueltos no ejerciendo su función. La expresión de la carencia de PIG‐A es variada:  La ausencia de CD55 y CD59 se asocia a hemólisis  La ausencia de TFPI se asocia a trombosis La falta de anclaje de CD55 y CD59 es de las mas importantes al conferir gran senilidad a la lisis por complemento, causando una hemolisis intravascular en los hematíes. HCE Ir siguiendo el esquema. La lisis por complemento de los hematíes ocurre por dos vías de fracciones de complemento diferentes:  Complejo de ataque a la membrana: formado por las fracciones 9, 8, 7 y unidas lateralmente por la 5 y 6. Queda incrustado en la membrana y favorece la perforación de esta para la destrucción celular. La finalidad es, por ejemplo, destruir membranas bacterianas.  Convertasa: formado por las fracciones C3b (pro‐convertasa) y B, dando lugar a la forma activa. Para que no destruya las membranas de los hematíes, hay unos mecanismos de regulación que las defiende:  CD55: impide funcionar a la convertasa. Debe distinguir las membranas de los hematíes, riñones…. para que no actúe contra ellas.  CD59: impide que se forme el complejo de ataque, haciendo que 5, 6, 7, 8, 9 no se ensamblen. Entonces si hay carencia de estos dos protectores, la célula se lisa súbita y automáticamente donde esté, dando lugar a la HPN. La membrana celular es atacada, produciéndose una lisis inespecífica por complemento al no poder frenar ni la convertasa ni el complejo de ataque HCE La falta de anclaje del TFPI, inhibidor de la vía del factor tisular, causa trombosis generalizada, debido a que la VÍA EXTRÍNSECA de la coagulación plasmática no se ve frenada. Además, puede cursar con trombopenia variable.  Muy poco frecuente (2‐5 casos por millón).  Afecta a los dos sexos por igual: afecta al cromosoma X pero no es constitucional sino que resulta de una mutación.  Propia de la edad media de la vida.  Distintos grados de severidad según la cantidad de PIGA ausente.  Astenia intensa súbita con fiebre y escalofríos, pueden estar precipitadas por infecciones, embarazos, cirugías, contrastes IV, vacunaciones, etc.  Dolor lumbar y/o abdominal muy característico junto con lo del bolo  Bolo esofágico causando su atragantamiento. Particularidad de esta enfermedad.  Coluria: orinas negras, de ahí viene el nombre de la enfermedad porque aparece frecuentemente por la noche o en la primera orina de la mañana, aunque no ocurren en todos los enfermos). ‘’Amaneceres negros y tardes doradas’’: la orina por la mañana es oscura y a medida que transcurre el día se va aclarando. Esto se debe a que la hemólisis intravascular suele ocurrir más por las noches porque aumenta los estados de hipoxia al respirar menos, produciendo cierta acidosis en la circulación, conllevando a un aumento de la hemólisis ya que la acidosis favorece la acción del complemento, de modo que la orina es negra por la mañana.  Trombosis, sobre todo en las venas mesentéricas y en las suprahepáticas (Síndrome de Budd‐ Chiari). Causas de síndrome Budd‐Chiari: HPN, policitemia vera (estas dos hematológicas) y Enfermedad de Behçet (enf reumatológica AI).  Infecciones de repetición porque el complemento que debía destruir bacterias, se dedica a destruir hematíes, y hay escasa disposición de complemento. HCE ‐ Hemograma: o Anemia hemolítica intravascular; en las crisis puede llegar a ser importante. (4‐5 g/dL) o Reticulocitosis, salvo que haya aplasia medular. o Leucopenia con neutropenia. o Trombopenia variable. Las tres series son víctimas del complemento. **RECORDAD: Todas las células hematopoyéticas pueden estar afectadas ‐ Bioquímica: o Gran aumento de LDH (mayor de 1000 U/L y a veces de 5000, diferenciar con AA ySMD). La LDH sube en anemias hemolíticas, linfoma de Burkitt y défict de Vit B12, sobre todo. o Gran aumento de la Bilirrubina Indirecta por hemólisis brutal. o Hemoglobina libre en plasma: plasma rojo. o Haptoglobina muy disminuida (0): sirve para valorar la eficacia del tratamiento. o Ferropenia muy disminuida por la pérdida de hierro por orina. o Hemoglobinuria y Siderocitos en sedimento (Tinción de Perls). ‐ TEST DE LA SUCROSA o de la sacarosa: Lisis de los hematíes tras la incubación con sacarosa isotónica y suero. Es muy sencillo y nos ayuda a despistar inicialmente el diagnóstico. Muy sensible y su positividad implica la realización de los siguientes test diagnósticos. Se queda el sobrenadante rojo‐ negro porque se lisan todos los hematíes. – NO SE USA. ‐ TEST DE HAM: Lisis de hematíes incubados a 37ºC en diversos medios con sueros de personas normales (sueros con complementos) acidificados para favorecer el funcionamiento del complemento y la rotura de los hematíes. ‐ CITOMETRÍA: prueba más fiable y reproducible a día de hoy, es la más utilizada para el diagnóstico y se basa en la demostración mediante anticuerpos monoclonales de la ausencia de proteínas CD59 y CD55 en la superficie de hematíes, granulocitos o plaquetas Consiste en marcar una célula que tiene una sustancia antigénica en su superficie frente a un anticuerpo con fluoresceína y medimos en el citómetro el brillo de la fluoresceína. Es el test diagnóstico más específico y actualmente, de elección. HCE  Evitar las situaciones desencadenantes: situaciones que favorezcan la acidosis.  Ácido fólico: como en todas las anemias su consumo está aumentado.  Sulfato ferroso para reponer el perdido por la orina (anemia ferropénica).  Prednisona: 60% de los pacientes mejoran, pero no se curan, ya que es un trastorno clonal. Con esto tratamos de frenar la acción hemolizante del complemento.  Dicumarínicos en profilaxis trombótica: Sintrom. Se debe poner cuando se hace el diagnóstico. La trombosis SOLO se previene con la toma de dicumarinicos.  Transfusión en crisis hemolíticas severas.  Vacunaciones frente a los gérmenes encapsulado: Meningococo, Haemophilus y neumococos.  Inmunosupresión como en la aplasia medular: 70 % de remisiones gammaglobulina antitimocito + esteroides altas dosis + ciclosporina. Si frenamos el ataque autoinmune pueden crecer las células normales y que se normalice la médula ósea. Si vuelve a reaparecer por una respuesta inadecuada podemos repetir a los meses o años. La ciclosporina hay que poner en dosis ajustadas y por eso hay que monotorizarla y tiene que mantenerse entre 1‐2 A.  El TMO (trasplante de médula ósea) es el único procedimiento CURATIVO, con una supervivencia del 68% tras una mediana de 2 años de seguimiento. La mediana es el promedio de los seguimientos de todos y cada uno de los pacientes que hay en la gráfica. Cada escalón es la pérdida de un paciente por RECAÍDA y no por muerte. A los 10 años ya no hay recaídas. Estimador de Kaplan‐Meier: Expresan la cantidad de paciente que quedan según transcurre el tiempo.  Eculizumab: es un anticuerpo anti C5, que hace que no se destruya la membrana, evitando la hemólisis. No es un tratamiento etiológico pues se sigue dando cierta hemólisis. o VENTAJAS: ▪ Disminuye la hemólisis. o EFECTOS ADVERSOS: ▪ Queda expuesto a la muerte por encapsulados – meningococo (predispone a la meningitis y neumonías) porque, aunque estén vacunados, al no tener complemento no van a ser destruidos: sepsis. ▪ Causa anemia hemolítica Coombs Directo positivo (AI), una anemia hemolítica autoinmune que ocurre en el 90‐95% de los pacientes porque se desarrolla la fracción 3 del complemento (anemia hemolítica extravascular, más leve que la anterior). ▪ Protege a la población clonal, y podría evolucionar a leucemia mieloide aguda. ▪ NO CURA, solo parchea o frena la hemólisis: ya que solo actúa contra el complemento de ataque y con el tiempo el paciente vuelve a tener hemólisis por la hipertrofia de la vía de la convertasa ▪ Tiene un altísimo precio (360.000 € al año) y no es especialmente útil porque no cura.  Petacetacoplan: es un anticuerpo Anti C3b, impidiendo la formación de la convertasa activa, evitando la hemolisis. Esta indicado en pacientes con resistencia a Eculizumab.  No comercializo en España.  Tiene un precio aún más alto.