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NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera TEMA 18: REPERCUSIÓN RENAL DE ENFERMEDADES SISTÉMICAS (III) Profesor Dr. Nicolás Roberto Robles 1. CONC...

NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera TEMA 18: REPERCUSIÓN RENAL DE ENFERMEDADES SISTÉMICAS (III) Profesor Dr. Nicolás Roberto Robles 1. CONCEPTO Es la afectación producida por la diabetes en el riñón, generalmente después de un largo tiempo de evolución. Esta patología afecta predominantemente al glomérulo y constituye la primera causa de glomerulopatía e insuficiencia renal en el mundo (siendo la primera causa de glomerulonefritis secundaria). Frederick Grant Banting fue el que identificó la insulina. Por ello, se le considera el “causante” de la nefropatía diabética, ya que sin insulina los diabéticos no sobrevivían tantos años como para que desarrollaran nefropatía diabética. 2. INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA Es la enfermedad renal más frecuente en los países desarrollados y en los que están en vías de desarrollo. - Primera causa de entrada en tratamiento renal sustitutivo (diálisis) en nuestro país y en los de nuestro entorno. En España viene representando el 22% de las personas que necesitan diálisis. - Es la primera causa individual de consulta en Nefrología. - La IRC es más frecuente en pacientes con DM, incluso sin presencia de proteinuria, es decir, no siempre hablaremos de una nefropatía diabética. - En los últimos años la diabetes mellitus ha mantenido más o menos el porcentaje. - La introducción de los IECAs y el control de la TA ha cambiado el pronóstico de los pacientes. 1 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera El resto del apartado no se ha dado este año!!!!!! El riesgo de padecer la enfermedad renal es similar en ambos tipos de DM (teóricamente, ya que la evolución de los diabéticos tipo 1 era más rápida al ser insulino-dependiente que la de los tipos 2). La diabetes mellitus tipo 2 es más frecuente que la tipo 1 (relación en frecuencia de DM tipo 1 y tipo 2 es de 1:10. El 98% de los pacientes diabéticos sufren DM tipo 2). Por lo que podremos decir que la mayoría de los pacientes con nefropatía diabética serán pacientes con DM tipo 2. Los diabéticos tipo 2 son mayoritariamentemujeres, por lo tanto, se puede decir que la nefropatía diabética predomina en las mujeres. Antiguamente el 30-40% de los pacientes diabéticos tipo I desarrollaban insuficiencia renal crónica tras 15 o 20 años. Por este motivo, antes de que existiera la insulina los pacientes diabéticos morían, y no daba tiempo a que desarrollaran nefropatía diabética. Se dice que es un síndrome insulínico, ya que aparece gracias a la supervivencia que proporciona la insulina. Actualmente, este porcentaje ha bajado gracias a los avances en cuanto a su tto. En el caso de las diabetes tipo II, el 5-10% de los pacientes desarrollarán IRC. IMPORTANTE: La evolución a insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) es más frecuente en diabéticos tipoI. 3. ANATOMÍA PATOLÓGICA (TOCHO) Las lesiones NO son patognomónicas, aunque algunos aspectos tienen alto porcentaje deespecificidad. - Riñones aumentados de tamaño, con hipertrofia glomerular. - Daño glomerular, vascular y túbulo-intersticial. CLASIFICACIÓN Los rangos de la nefropatía diabética fueron descritos inicialmente por Kimmelstie, y se sacó una clasificaciónpor Tervaert. CLASIFICACIÓNTERVAERT ▪ TIPO I: ENGROSAMIENTO DE LA MEMBRANA BASAL GLOMERULAR A MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA. Son cambios ligeros y no específicos. - Mayor de 395 nm en mujeres. - Mayor de 430 nm en hombres. Raramente vamos a hacer biopsia a estos pacientes ya que es un estadio completamente asintomático. ▪ TIPO II A: EXPANSIÓN MESANGIAL LEVE. Expansión mesangial leve en 25% del mesangio observado. ▪ TIPO III: ESCLEROSIS NODULAR ACELULAR O LESIÓN DE KIMMELSTIE-WILSON (IMPORTANTE) - Son nódulos fibróticos acelulares que se ven muy bien en la biopsia. Imagen H abajo. - Al menos un glomérulo con aumento nodular en la matriz mesangial. - Es la lesión patológica clásica de la enfermedad diabética. 2 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera ▪ TIPO IV: GLOMERULOESCLEROSIS AVANZADA. - Aparecen lesiones cicatriciales que tienen que afectar a más del 50% de los glomérulos. - Sería necesario que hubiera al menos, una lesión de Kimmelstiel-Wilson para asumir que este paciente ha tenido una nefropatía diabética, ya que la esclerosis glomerular es el punto final de todas las lesiones glomerulares. - Encontraremos lesiones de los tres grados anteriores. a) Se ve un leve ensanchamiento de la membrana basal glomerular. b) Ensanchamiento de la membrana basal glomerular. c) Expansión mesangial leve, de las zonas que están entre las células (II A). d) Se ve un leve ensanchamiento de la membrana basal glomerular (en esta se ve claramente). e) Ensanchamiento de la membrana basal glomerular. f) Expansión mesangial leve, de las zonas que están entre las células (II A). Además, se han descrito lesiones tubulointersticiales: - Inflamación intersticial. - Lesiones vasculares, que son bastante frecuentes. - Lesiones arterioescleróticas en vasos grandes. 3 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera ANÁLISIS DE UNA BIOPSIA La biopsia hay que mirarlo en orden inverso, es decir, lo primero que hay que mirar es si hay lesiones glomeruloesclerosis. ▪ Si las hay, estamos ante un estadio IV. ▪ Si no, vemos si hay lesiones de esclerosis nodular: ✓ Si las hay, estamos ante un estadio III. ✓ Si no, vemos si hay expansión mesangial: - Si hay, y es severa, estamos ante un estadio II B. - Si hay, y es leve, estamos ante un estadio II A. - Si no hay, hay que ver si hay engrosamiento de la membrana basal glomerular(estadio I). 4. PATOGENIA La nefropatía diabética es de las patogenias más complicadas que hay, pues se añaden continuamente gran cantidad de factores nuevos, entre ellos la influencia de la genética. La resistencia a la insulina que se produce en los pacientes obesos induce la producción de insulina por parte del páncreas. Esta elevada cantidad de insulina activa al sistema renina-angiotensina y al sistema nervioso simpático dando lugar a: - Hipertensión IMP. La insulina hace que se reabsorba mayor cantidad de Na en el tubulo renal, en consecuencia aumenta el VCE y aumenta la PA. - Aumento de la presión glomerular por IGF1 (en los diabético tipo I, todos los que desarrollan nefropatía diabética comienzan primero siendo hipertensos). - Además también produce daño directamente al mesangio. Un estudio de hace muchos años demuestra que, si cogemos un cultivo de células mesangiales y lo sometemos a altas concentraciones de insulina en el medio de cultivo, el efecto es la aparición de lesiones similares a la nefropatía diabética, habiendo quitado toda la glucosa que había en el cultivo. Es decir, el efecto no es producido por la hiperglucemia, es un efecto producido directamente por lainsulina. 4 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera Todo esto va a dar lugar a la proteinuria que produce daño sobre el túbulo renal (este daño es aumentado por la liberación de ácidos grasos libres por los adipocitos). La glucemia también estimula la producción del factor de crecimiento insulínico tipo I, el cual se produce dentro del riñón, y a su vez produce también un aumento de la presión de filtrado glomerular, acentuando la proteinuria, y con ello el daño a nivel de los túbulos renales. Por su parte, el hígado aumenta la producción de productos de glicosilación avanzada (AGEs), los cuales al interactuar con sus receptores (RAGES) a nivel del mesangio agravan el daño renal y favorecen las reacciones inflamatorias y el estrés oxidativo. Miraros bien esta diapositiva. 5. PREVALENCIA DE HIPERTENSIÓN EN DIABETES II Según este estudio: - El 71% de los pacientes diabéticos tipo 2 que cursa con normoalbuminuria (≤ 30 mg/día) tiene HTA. - El 90% de los pacientes diabéticos tipo 2 que cursa con microalbuminuria (30-300 mg/día) tiene HTA. - El 93% de los pacientes diabéticos tipo 2 que cursa con macroalbuminuria (≥ 300 mg/día) tiene HTA. - Y en definitiva, el 80% de los pacientes sometidos al estudio cursa con cifras de HTA, por tanto, la afectación renal, la diabetes y la hipertensión son tres patologías muy relacionadas entre sí es decir,la mayoría de los pacientes con diabetes nefrótica son hipertensos. La tasa de hipertensión en población no diabética es de 35% 5 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera MAPA En caso de la hipertensión, cuando se hace M.A.P.A, se describen 4 posibilidades: - Dipper (descendedor nocturno). - Non dipper. - Dipper enfermo. - Riser (elevación nocturna). Conclusiones: ▪ P.A nocturna: los pacientes diabéticos son más propensos a que no les baje la presión arterial por la noche, es decir, non dipper. ▪ Diabetes tipo 1: en los pacientes con diabetes tipo 1 se ha descrito un aumento de la PAS nocturna que precede al desarrollo de microalbuminuria. - Los pacientes con caída nocturna normal de PA (se comportan como dipper normales), tienen un 70% de menos riesgo de desarrollar microalbuminuria. - Si embargo, los pacientes “no dipper” mostraban un peor control glucémico y una mayor frecuencia cardíaca en reposo. - Esto sugiere que la microalbuminuria se asocia a la aparición de neuropatía autónoma, que haga que funcione en exceso el sistema nervioso simpático. - No hay correlación con el desarrollo de la retinopatía diabética. ▪ Diabetes tipo 2: en el caso de los pacientes con diabetes tipo II al menos, el 50% de ellos cuando desarrollan proteinuria, también son no dipper (porcentaje 2.5veces superior a la población normal. En condiciones normales una persona tiene un 20% de ser no dipper). Todo esto provocaría: - Un incremento de la presión arterial. - Daría lugar a proteinuria. - Inflamación intersticial. - Pérdidas de nefronas. - Daño renal. 6. EJE RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA En todos los estudios se vio que había un aumento de la actividad del eje renina-angiotensina-aldosterona que se atribuía a la lesión que estaba ocurriendo dentro del riñón, específicamente a la lesión de la macula densa. Pero en los últimos años se ha comprobado que los pacientes con DM tipo I (sobre todo) y II tienen elevados niveles de renina y prorrenina que no se corresponden con la actividad que deberían de tener. Se ha observado que, en una célula cualquiera a nivel renal, donde la hiperglucemia provoca un daño celular, se produce glicosilación de las proteínas y organelas, aumentando la destrucción de estas. La prorrenina es un elemento casi indispensable para que los lisosomas funcionen, por lo que ayuda a que se produzcan lisosomas para poder eliminar productos de desecho o aumenta la acción del eje RAA. 6 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera Curiosamente tanto los fagosomas como lisosomas necesitan o utilizan el pro-receptor de renina para suactividad, por lo que aumenta la producción del pro-receptor de renina. La consecuencia es que: - La célula se va destruyendo por los procesos fagocíticos. - Además, la renina y prorrenina van en dirección hacia el torrente sanguíneo y aumenta la accióndel eje renina-angiotensina en la sangre y al final se produce la destrucción de la célula. 7. HIPERGLUCEMIA La hiperglucemia da lugar al desvío del metabolismo en varias direcciones: ▪ La más frecuente es hacia la producción de fructosa. ✓ Niveles elevados de fructosa se asocian al aumento de la mortalidad cardiovascular. Por ello, los diabéticos deben tener cuidado con las mermeladas y alimentos libres en fructosa. ✓ Además, la fructosa: Va por la vía de las hexosaminas a producir UDP-acetilglucosamina, que es tóxica para el riñón. Por otro lado, activa el gliceraldehido-3-P, que tiene dos efectos: o Aumentar la acción de la proteína C quinasa, que produce infLamación. o También incrementa la productos de glicosilación avanzada (AGE) que: - Favorecen la transcripción de diversas proteínas como el factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF), el cual facilita el desarrollo y progresión de complicaciones cardiovasculares. IMP - Favorecen la síntesis de ROS causando una situación de estrés oxidativo. Se ha observado que, en pacientes diabéticos y no diabéticos, la fructosa aumenta el riesgo cardiovascular. ▪ La otra, es que por la vía de los polioles se produce sorbitol que, puede dar lugar a fructosa o sorbitol, que a su vez también aumentaría la producción de fructosa. En algunos estudios, el sorbitol se considera el principal responsable de la polineuropatía diabética. 7 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera 8. PRODUCTOS DE LA GLICOSILACIÓN AVANZADA El proceso mediante el cual se forman los productos de glicosilación avanzada, que pueden afectan a cualquier proteína, consiste en: Normalmente existe un aminoácido, en este caso relacionado con las cadenas de colágeno de la matriz mesangial por ejemplo, al que se une una molécula de glucosa, y que produce dos productos intermedios: - Base de Schiff: Se modifican y se transforman en los productos de Amadori, es temporal. - Productos de Amadori, esto es lo que realmente da lugar a los productos de glicosilación avanzada. Estos son los que finalmente tras una segunda modificación se convierten en productos de glicosilación avanzada, que tienden a unirse unos con otros y de esta manera, alteran la conformación estructural del colágeno del riñón, dando lugar a daños estructurales en el mesangio, por reacción inflamatoria. Estos productos de glicosilación avanzada afectan a gran cantidad de sitios: ▪ Por un lado, actúa sobre las células endoteliales que tienen receptores específicos para los productos de glicosilación avanzada (RAGES): - Producen aumento de permeabilidad. Aquí comenzaría la pérdida de líquido (plasma) y albúmina hacia, hacia el interior de la pared vascular y el interior del glomérulo, es una de las razones por las que se produce microalbuminuria. - Producen aumento de los factores tisulares y disminución de la trombomodulina, dando lugar a Coagulopatías, aumento de la coagulabilidad. 8 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera ▪ Actúan sobre las células musculares lisas (RAGES) e inducen su proliferación. Se desconoce si existe algún mecanismo mediador. Es una de las razones por las que los diabéticos tienen lesiones de nefroangioesclerosis en el riñón. ▪ A nivel de los fibroblastos (RAGES) estimulan la producción de factores de crecimiento, que a su vez favorecen la proliferación celular y el acúmulo de matriz. ▪ En las células mesangiales aumenta: - La fibronectina. - El colágeno. - Los proteoglicanos. - La laminina. ** Recordad, que la proliferación o acúmulo de la matriz mesangial se corresponde con los estadios IIA y IIB de la nefropatía diabética. ** Un ejemplo de producto de glicosilación avanzada es la mioglobina glicada. Estas alteraciones hemodinámicas, los factores metabólicos y la disfunción endotelial, activan el sistema inflamatorio, el sistema inmune y, al final, todo esto confluye en una serie de vías comunes de la inflamación (interleucinas…), produciendo la activación de los fibroblastos y dando lugar a la apoptosis de la célula y a la aparición de fibrosis. IMP ESTA DIAPO, mirarla como resumen de lo anterior. 9 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera 9. HISTORIA NATURAL DE UNA NEFROPATÍA DIABÉTICA Lo habitual es que en el momento que aparece la diabetes, ya se detecta un incremento del filtrado glomerular. Como normalmente, en el tipo I se sabe cuándo aparece la enfermedad, es más fácil hacer estudios de evolución. Por el contrario, es más difícil con los tipo II, ya que no se sabe que se padece la enfermedad hasta años después dehaber comenzado. EVOLUCIÓN DE DM TIPO II 1. Al principio únicamente detectamos cambios funcionales (aumento del tamaño del riñón (IMP), incremento del filtrado glomerular en un primer momento seguido de una posterior disminución. 2. A partir de los 2 años (en el tocho ponen 5 años) generalmente aparecen los cambios estructurales, como engrosamiento de la membrana basal glomerular, expansión mesangial y cambios microvasculares. 3. Desde el principio encontramos hipertensión arterial. 4. En un período entre 1 y 10 años lo único que vamos a ver es microalbuminuria (la microalbuminuria comienza justo con la HTA) 5. A los 10-15 años, si la cosa va mal, aparece proteinuria (proteína en orina superior a 500 mg al día) y aumento de creatinina sérica. 6. A los 20-30 años de la aparición del cuadro, aparece insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), el paciente necesita entrar en diálisis. La mortalidad cardiovascular está aumentada en todo momento desde que se realiza el diagnóstico. Normalmente, se trata de una enfermedad de evolución lenta. ALBUMINURIA Y PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL El estudio UKPDS (United kingdom Prospective Diabetes Study) refleja el desarrollo de la insuficiencia renal en base a las cifras de proteinuria. Fue de los primeros estudios en demostrar que el mejor fármaco para tratar a los diabéticos era la metformina. 10 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera ALBUMINURIA, INSUFICIENCIA RENAL, ENFERMEDAD CV Los pacientes diabéticos tienen una morbimortalidad cardiovascular aumentada respecto a la población general, traduciendo las complicaciones microvasculares específicas de la hiperglucemia y la mayor incidencia en estos pacientes de otros factores de riesgo, como la hipertensión, la obesidad y la dislipemia. Sin embargo, con respecto a dicha tasa de morbilidad y mortalidad cardiovascular, existe una gran diferenciaentre la población diabética según el grado de afectación renal que presenten. En los pacientes del estudio UKPDS, la tasa anual de mortalidad fue 1,4% en los pacientes normoalbuminúricos, 3,0% en los microalbuminúricos, 4,6% en los macroalbuminúricos y 19,2% si tenían elevada la creatinina plasmática o estaban en tratamiento renal sustitutivo, la mortalidad va aumentando bastante en cada escalón. La albuminuria podría ser, pues, un objetivo terapéutico en el tratamiento para reducir la morbimortalidad cardiovascular. Debemos tener en cuenta que es más probable que la persona se muera, antes que llegar a tener proteinuria. Además, debemos saber que el 13% de la población española es diabética, esto es 6,5M aprox, del total de diabéticos, aquellos que desarrollaran nefropatía serán el 2%, no es un numero despreciable por tanto. Esto es en un seguimiento a 5 años. Esta diapo la leyó entera. Falta una diapo que no sube pero dice que :. En un seguimiento a 20 años, el 80% de los pacientes diabéticos harán una nefropatía diabética, de los cuales 4% irán a diálisis y un 10% desarrollarán macroalbuminuria. MICROALBUMINURIA Lo más frecuente que vamos a ver siempre van a ser pacientes con microalbumiuria. En los años 90 se tuvo disponible su medición. Se recomienda que: ▪ Los diabéticos tipo 1 se realicen una medición de microalbuminuria todos los años. ▪ Si son diabéticos tipo 2: - Al principio cada 2 o 3 años. - Cuando lleven más de 10 años de evolución hay que hacerla todos los años. 11 NEFROLOGÍA Marta López, Roberto Pallavera MÉTODOS PARA CUANTIFICAR: ▪ La forma más fácil es hacerla en orina en ayunas: - La microalbuminuria sería mayor a 30 mg/dl. - No se recomienda utilizar este test porque a primera hora de la mañana la orina sueleestar concentrada, por lo que suele dar +, y luego cuando se cuantifique posteriormente da negativo. ▪ Después salieron test mejores de orina en ayunas, que miden simultáneamente la albúmina y lacreatinina, por lo que miden la concentración en mg/g de creatina. Es el más usado. (IMPORTANTE) - El valor sería entre 30 y 300 mg/g para que sea microalbuminuria. - Si sale positivo hay que confirmarlo otras dos veces con una separación de hasta 3 meses,antes que darlo como positivo. ▪ Lo ideal es recoger orina de 24 horas: ✓ El valor sería entre 30 y 300 mg en 24 horas, es más seguro, aunque tiene sus variantes. ✓ Para la guía europea de hipertensión, los valores de normalidad serían: - < 22 en el varón. La mortalidad cardiovascular aumenta a partir de 22. -