Glomerulopatías Proliferativas - PDF

NEFROLOGÍA TEMA 11 GLOMERULOPATÍAS PRIMARIAS. GLOMERULOPATÍAS PROLIFERATIVAS. CLASIFICACIÓN. Dr. Enrique Luna Puede haber dos tipos de mecanismos básicos de lesión:  PROLIFERATIVAS1: s...

NEFROLOGÍA TEMA 11 GLOMERULOPATÍAS PRIMARIAS. GLOMERULOPATÍAS PROLIFERATIVAS. CLASIFICACIÓN. Dr. Enrique Luna Puede haber dos tipos de mecanismos básicos de lesión:  PROLIFERATIVAS1: se produce un aumento del número de células glomerulares e inflamatorias.  NO PROLIFERATIVAS: el número de células es normal. Podría haber depósito de inmunocomplejos o complemento pero el número total es normal, por lo tanto, no hay proliferación. IMPORTANTE, esta diferencia. La mayoría de las alteraciones morfológicas se resumen en: 2  Hipercelularidad: o Si hay muchas células hay una proliferación, por lo que la denominaremos glomerulonefritis proliferativa. o Dependiendo del tipo de célula que aumente, hablaremos de un tipo u otro.  Ampliación mesangial: aumento de las fibras del mesangio.  Engrosamiento de la membrana basal.  Necrosis  Hialinización 1.1 HIPERCELULARIDAD3 En función del tipo de células que estén aumentadas (es decir, de la localización de la proliferación celular) podemos tener:  Aumento de las células del MESANGIO: Proliferación mesangial (expansión del mesangio). Es el sostén del ovillo glomerular.  Aumento de las células ENDOTELIALES: proliferación endocapilar. Corresponden a las células de los capilares del ovillo glomerular. o No obstante, no solo hay proliferación de las propias células endoteliales, sino también procesos inflamatorios cercanos a donde está el vaso.  Aumento de las células del EPITELIO DE LA CÁPSULA DE BOWMAN: Proliferación extracapilar. 3 IMPORTANTE. Los 3 tipos de proliferación: mesangial, endocapilar y del epitelio de la cápsula de Bowman. 1  NEFROLOGÍA RECORDATORIO HISTOLÓGICO. El epitelio de la cápsula de Bowman presenta dos capas: unacapa parietal, más externa, y una capa visceral, que es internadonde se encuentran los podocitos con sus pedicelos envolviendo al endotelio (aparece representado de azul en la imagen). Los podocitos son la parte más representativa del glomérulo. Estas células no se multiplican, por lo que si se lesionan se pueden perder y estaríamos perdiendo un componente muy importante de la barrera de filtración (una vez ´´se estropean´´ no se regeneran). A través de esta barreraconformada por la membrana basal glomerular, el endotelio y los podocitos es donde seintercambian las sustancias que van a formar la primera orina. Esta barrera se encuentra cargada negativamente por lo que va a repeler a todas las proteínas con carga -. Las proteínas catiónicas en cambio no sufrirán esta repulsión y podrán atravesar esta barrera. En algunos casos este hecho puede favorecer la formación de inmunocomplejos (se quedan estancados ahí) y se desencadena una reacción inflamatoria. Por tanto, siempre que existe proliferación del mesangio va a ser a costa de la capa parietal (amarilla en la imagen). El sentido del ultrafiltrado es de arriba abajo. No obstante, también podemos hablar de diferentes tipos en función de la localización de los depósitos: normalmente estos depósitos son de inmunocomplejos, que van a activar el complemento, favoreciendo la asociación de las células inflamatorias:  Subendoteliales (debajo del endotelio).  Intramembranosos (dentro de lamembrana).  SUBEPITELIALES (debajo del epitelio delos podocitos). Solamente hay una glomerulonefritis que da depósitos en dos lugares diferentes. Es muy rara. Imagen: Endotelio en naranja, mesangio en verde, membrana basal en rojo, epitelio visceral en azul. Vemos unacosanegra: depósitos intramembranosos. NOTA: por el diafragma de filtración pasan algunas proteínas. La albúmina, por ejemplo, no pasa porque es grande, pero hay algunas proteínas más pequeñas que sí pasan. Estas, una vez pasan a la orina van al primer ultrafiltrado, que desemboca a la luz del túbulo contorneado proximal, y aquí se reabsorben de nuevo. Además, ayudan las cargas positivas y negativas para su paso. Dentro del glomérulo se genera un aumento de presión gracias a la arterias eferente y aferente y van pasando las sustancias a través de las células endoteliales y de los podocitos. 2  NEFROLOGÍA Según el orden que vamos a ver en el tema: 1. GMN MESANGIAL (IgA o IgM)  Proliferación del mesangio y las células mesangiales. La más frecuente es la IgA. De hecho, de la IgM no vamos a hablar. 2. GMN POST-INFECCIOSA O ENDOCAPILAR  Proliferación de las células endoteliales.  Se llama así porque ocurre fundamentalmente en procesos agudos, sobre todo en infecciones de garganta, de la piel en los niños. Ahora no es frecuente en nuestra zona, pero sí en países subdesarrollados. 3. GMN EXTRACAPILAR Se produce una proliferación de las células del epitelio de la cápsula de Bowman. Cuando no se produce ni proliferación del mesangio y está fuera del endotelio. 4. GMN MESANGIO-CAPILAR4 (o membrano-proliferativa). Hace mención a dos cosas: a. Los depósitos están en la membrana por lo que ésta está muy castigada. b. Existe proliferación, fundamentalmente, a nivel mesangial. Es la glomerulopatía PRIMARIA más frecuente en la actualidad5 y la principal causa de insuficiencia renal crónica terminal6 (IRCT) dentro de las GMN Primarias (16%). Alrededor de un 15-40% de los pacientes desarrollan IRCT. Nota aparte: La nefropatía diabética es la principal causa para requerir diálisis en los países desarrollados. El curso generalmente suele ser LENTO, es decir, de larga evolución. Son pacientes habitualmente jóvenes. Es muy frecuente que expulsen sangre en la orina, es decir, da lugar a una micro o macrohematuria y se suele desarrollar tras una infección respiratoria (más frecuente) o gastrointestinal. Se produce un depósito de IgA en el mesangio y hay una proliferación de células del mesangio. Si hacemos inmunofluorescencia, la que vamos a ver es la de la IgA. Recurre con frecuencia tras el trasplante. Es decir, se vuelven a encontrar depósitos en el riñón nuevo.7 4 Es el tipo menos importante del tema y le ha dedicado poquísimo tiempo. Dudo de que caiga en el examen. 5 AÑO PASADO. Antiguamente la más frecuente era la postinfecciosa, que ocasionaba el síndrome nefrítico, pero con los avances de los tratamientos médicos, la GMN por IgA ha pasado a ser la más frecuente. 6 La función del riñón queda muy deteriorada requiriendo de diálisis para suplementar la función renal 7 Pie de diapo 7: (trasplante de MO y desaparición de GMN IgA //// TX renal de injerto con IgA). Los inmunocomplejos IgA-IgG podrían activar el complemento >>> incremento de macrófagos/citoquinas inflamatorias/factores de crecimiento (reacción cruzada con Ag infecciosos?). 3  NEFROLOGÍA 3.1. EPIDEMIOLOGÍA Se da mayoritariamente en pacientes jóvenes, entre la 2ª y 4ª década de vida. 3.2. FISIOPATOLOGÍA8 Se produce un depósito de IgA en el mesangio.  Si medimos en sangre los niveles de IgA estos estarán elevados e incluso de inmunocomplejos donde la IgA es el antígeno.  Existen dos tipos de inmunoglobulinas que pueden estar elevadas: o Tipo 1 (Monoméricas, séricas): se encuentran en el plasma. o Tipo 2 (Diméricas): localizadas en las mucosas. (en la faringe,por ejemplo). Forman parte de la primera línea de barrera. o En este caso se produce el depósito de la IgA 1.  Se forman inmunocomplejos IgA que se depositan en el glomérulo.  Hay una proliferación de células del mesangio. ¿POR QUÉ SE FORMAN LOS INMUNOCOMPLEJOS? Porque la IgA está alterada9: debería estar más glucosilada, es decir, tendría que tener más residuos de glucosa y galactosa. No los tiene y entonces, otra IgG reconoce que esa IgA no es de ahí, no sabe lo que es, lo detecta como extraño y se pega a ella, formándose el inmunocomplejo IgA-IgG (la IgA está funcionando como un antígeno, por eso es un inmunocomplejo Ag-Ac). Es decir, tenemos dos inmunoglobulinas: IgA e IgG, solo que una actúa como Ag (IgA) y la otra como una inmunoglobulina de verdad, es decir, como un Ac (IgG), pero las dos son inmunoglobulinas. Por lo tanto, la IgG reconoce comoextraño la IgA. El inmunocomplejo circula por el torrente sanguíneo y queda secuestrado en el mesangio (el riñón se lleva el 20% del gasto cardíaco porque tiene muchos vasos y ahí es donde se depositan los inmunocomplejos). Tiene mucha facilidad para quedarse atrapado ahí. El IC activa la cascada alterna del complemento y se produce una reacción inflamatoria intramesangial (citoquinas proinflamatorias y macrófagos). Al estar esta región mesangial en íntimarelación con el endotelio se fragmentan los capilares y se produce el paso de sangre al espacio de Bowmandonde no debería suceder. 8 Diapo 9: Los pacientes pueden tener elevados niveles de IgA 1 e Inmunocomplejos IgA. 9 Esto dijo en clase: “en la unión de región constante y la región variable de la Ig (la zona angulada) hay una serie de aminoácidos que están glucosilados. En este caso a los aa les falta galactosa y esto ocasiona que la unión de la estructura sea más débil. Pero el quiz de la cuestión está en que al ser anómala la proteína el organismo la detecta como si fuera extraña a él y lo considera un antígeno aunque sea un anticuerpo propio. Es decir, un inmunocomplejo formado por dos anticuerpos donde uno es el antígeno (IgA) y el otro actúa como Ac verdadero (IgG). 4  NEFROLOGÍA A estos hematíes les cuesta trabajo salir porque el espacio del diafragma es muy reducido y lo que hace el hematíe es deformarse para poder atravesar los capilares (importante)10. El antígeno no es más que una inmunoglobulina, que en esta ocasión actúa como antígeno, lo que hace es que se produzcan anticuerpos. Esto es importante que lo recordéis. La característica de estos chicos es que tienen una faringitis y, en el contexto de esa faringitis, hacen una orina teñida de rojo de repente. Esto es muy típico de esta glomerulonefritis. Todo inmunocomplejo (IC) activa a un complemento y provoca un daño glomerular, sobreañadido a la celularidad que provoca la activación del IC. Se habla de REACCIÓN CRUZADA CON AG INFECCIOSOS. Los anticuerpos al tener una reacción cruzada no solamente tienen afinidad por el antígeno infeccioso sino también por a IgA glucosilada y provoca que los inmunocomplejos se depositen en el mesangio. Esa IgA que está pobremente glicosilada (poca galactosa), tiene una morfología anómala que hace que se quede pegada en el mesangio, los inmunocomplejos activan el complemento y se produce una reacción inflamatoria glomerulonefritis. Pueden provocar, además, un síndrome nefrótico, pero no siempre. (IMP) Lo más frecuente es hematuria (micro o macroscópica) y, generalmente, se desarrolla una infección de la mucosa, sobre todo respiratoria, aunque también puede ser gastrointestinal. Se produce una inflamación y con el tiempo, ya que no es una glomerulonefritis con un daño instantáneo, el paciente va desarrollando una IR progresiva y acabará en diálisis. 5  NEFROLOGÍA 3.3. PRESENTACIÓN CLÍNICA  SILENTE:11 Damos con ella a través de una biopsia o donación de riñón o autopsia.  ASINTOMÁTICA: el paciente no refiere síntomas y es mediante un análisis rutinario donde se descubre la MICROHEMATURIA12 que puede aparecer con o sin proteinuria. (a más proteinuria, peor pronóstico) o Lo tiene mucha gente de entre 30 y 40 años. o No siempre le haremos biopsia: Si hay proteinuria SÍ se le hace biopsia. SINTOMÁTICA: Es la forma más típica y característica conocida como SÍNDROME DE BERGER (en honor a su descubridor). Generalmente, se presentaba en adolescentes que habían tenido brotes de hematuria macroscópica (tras una infección respiratoria13, (menos frecuente tras infecciones digestivas o urinarias). También es muy importante saber que es NO HAY LATENCIA14, es decir, que tú tienes una infección e inmediatamente al día siguiente vas a tener la hematuria y si se curaba de la infección desaparecía la hematuria. Esto es necesario para distinguirlo de la glomerulonefritis postinfecciosa, en la que puede haber una faringitis por ejemplo también pero que si cursa con una hematuria lo hace con un periodo de latencia de dos o tres semanas después de la infección, es decir, no es inmediata la hematuria. También es muy importante saber que la hematuria debe presentarse sin dolor y sin coágulos para diferenciarlo de las hematurias urológicas. Si por ejemplo te derivan a una paciente por una hematuria macroscópica y tiene dolor lumbar y a la hora de orinar se formaban coagulitos es improbable que sea debido a una GMN, probablemente la causa sea de tipo urológico como una piedra, un tumor, fístula arteriovenosa que se ha roto… Las causas más frecuentes de hematuria son problemas urológicos (infecciones, piedras…) Además, la hematuria al no tener factores de coagulación y otros factores plasmáticos solo hematíes es característico que la hematuria de estos pacientes sea de color ladrillo (color marronáceo). Se le pregunta al paciente: ¿ha orinado usted de color coca-cola o color coñac? Es decir un color más oscuro, no tan claro como el de la sangre normal. En cambio. la hematuria de etiología urológica suele ser sangre pura y con la presencia de coágulos porque aparecen factores de coagulación. 11 Este año no la ha nombrado y tampoco viene en las diapos, es del año pasado. Por lo que quedaros con que hay dos tipos: asintomática y sintomática. 12 Es microhematuria porque no se puede demostrar macroscópicamente sino microscópicamente mediante un análisis. 13 En el contexto de la infección respiratoria se producía una activación muy importante de las inmunoglobulinas, aparecía una deficiencia de Igs en el plasma y se depositaban en el mesangio dando lugar a una hematuria macroscópica durante varios días. 14 Microhematuria inmediata y persistente 6  NEFROLOGÍA Por esta nota del año pasado viene explicada mejor: Normalmente la hematuria es de causa urológica y no por glomerulopatía, por ejemplo, una piedra o un riñón. La sangre urológica se diferencia porque también tiene plasma, donde se encuentra los factores de coagulación, por lo que se forman coágulos. Además, si vemos los hematíes por el microscopio vemos que los hematíes son dismórficos, porque han pasado por zonas muy estrechas, es decir los túbulos. Suele cursar con HTA (¡¡¡CUIDADO!!!): Hay muchos pacientes jóvenes que tienen una HTA secundaria a una glomerulonefritis subyacente. Hay que vigilar y seguir al paciente y ver si hay microhematuria. La función renal puede ser normal o estar alterada en función de la progresión de esta patología. La progresión de la insuficiencia renal suele ser lenta, aunque puede asociarse a fracasos renales agudos (en personas con hematuria de repetición y se acaban lesionando los túbulos): …  NTA (Necrosis Tubular Aguda − Reversible): Se trata de un daño tubular por la hematuria (toxicidad del grupo hemo + obstrucción mecánica de los túbulos). Los hematíes se rompen dentro de los túbulos y la hemoglobina se queda en los túbulos, resultando tóxica para estos, Así, los cilindros hemáticos obstruyen los túbulos o los hematíes se fragmentan. Consecuentemente, se empiezan a fagocitar los grupos hemo,siendo estos tóxicos.  Brote de GMN extracapilar sobreañadida a la GMN mesangial. 3.4. ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS15 - ANALÍTICA Algunas veces se puede ver una discreto deterioro de la función renal. - SEDIMENTO URINARIO  Hematíes dismórficos, ya que el citoesqueleto de los hematíes está alterado porque está pasando por zonas tortuosas en la barrera de filtración, y/o cilindros hemáticos. Los hematíes están distorsionados, en cambio, en una hematuria urológica vamos a ver que los hematíes son normales. o IMPORTANTE: CILINDRO = ENFERMEDAD GLOMERULAR.  Proteinuria y albuminuria. - INMUNOLOGÍA IgA elevada en un 30-50% de los pacientes. El hecho de ser negativa no descarta que tenga una GMN de tipo IgA. - ECOGRAFÍA: Suele ser normal. 7  NEFROLOGÍA - BIOPSIA CUTÁNEA Podemos encontrar vasculitis leucocitoclástica + depósitos de IgA en la piel en el caso de una púrpura de Schonlein Henoch. Que consiste en una conjunción de una GMN mesangial IgA y una vasculitis de pequeño vaso en otros órganos. Por tanto, suele cursar con lesiones o afectación de la piel, afectación intestinal, dolores articulares, musculares… Tenemos una IgA con una purpura de miembros inferiores. Una chica con púrpura de Schonlein Henoch. Se trata de una púrpura palpable (si la tocas está sobreelevada) y hay vitropresión negativa, es decir, tu cogesy la aprietas y no desaparece el eritema. No evanescente. Los americanos la conocen como la siguiente tétrada:  Púrpura palpable  Dolor abdominal debido a una afectación de los capilares intestinales  Enantema  Hematuria macroscópica por la GMN IgA. Este tipo de vasculitis es relativamente frecuente. - ANATOMÍA PATOLÓGICA  Microscopia óptica: Vemostanto expansión (aumento de matriz) como proliferación (aumento de células) del mesangio.  Inmunofluorescencia o Depósitos de IgA mesangiales o Puede haber depósitos de C3 (C = complemento). Imagen 1: Si podemos caminar de un lado a otro sin levantar el lápiz (por lo blanco)estamos sobre el mesangio. En concreto, si esto ocurre quiere decir que el mesangio es muy grande, por lo que estamos ante una expansión mesangial (glomerulonefritis IgA). Imagen 2: Inmunofluorescencia. Observamos el mesangio (En un glomérulo normal el mesangio está tan pegado que se considera prácticamente virtual, no podemos caminar con un lápiz de un lado a otro) con depósitos de IgA. Esto sucede tras ver que echamos un suero con IgG, con IgM y no se colorea nada y al echar el suero con IgA se visualiza la imagen de la izqda. Muy típico. 8  NEFROLOGÍA 3.5. PRONÓSTICO Normalmente el pronóstico es bueno, salvo los que tiene factores predictivos asociados. El pronóstico lo define la proteinuria y las lesiones histológicas. Los factores de MEJOR PRONÓSTICO suelen ser:  Los silentes.  Los que tienen macrohematuria sin proteinuria, ni alteración de la función renal  Los que tienen hematuria recurrente se detectan muy pronto, mientras que los silentes pasan desapercibidos. De la misma manera, los que tienen mucha microhematuria son peores que aquellos que tienen menos hematíes, aunque sean persistentes. La proteinuria es un factor de mal pronóstico. Si tenemos fibrosis quiere decir que esos pacientes tienen cicatrices y eso va a implicar un mal pronóstico. FACTORES DE PEOR PRONÓSTICO  Proteinuria. Si tenemos fibrosis quiere decir que esos pacientes tienen cicatrices y eso va a implicar un malpronóstico.  Insuficiencia renal al diagnóstico.  Hipertensión  Lesiones histológicas de afectación importante. Sobre todo, las lesiones del intersticio, si tiene mucha fibrosis intersticial. EXAMEN. 3.6. TRATAMIENTO SOLO realizamos tratamiento en las FORMAS SINTOMÁTICAS:  Proteinuria 500mg − 1g --> IECAs o ARA II. Cuando haya poca proteinuria.  Insuficiencia renal moderada y proteinuria > 1g --> CORTICOIDES/MICOFENOLATO.  En caso de semilunas, que indica que hay un brote extracapilar (imp: semilunas =extracapilar) --> INMUNOSUPRESORES (CICLOFOSFAMIDA), ya que es un brote importante de deterioro renal.  A veces se denomina rápidamente progresiva por la evolución que tiene y el tratamiento urgente que necesita para evitar que el paciente llegue a diálisis. endocapilar) 4.1. INTRODUCCIÓN  Es una complicación asociada a infecciones bacterianas.  Antes era la más frecuente porque no había tanto acceso a los antibióticos.  En el siglo XIV ya se describió en pacientes con escarlatina que tenían episodios de hematuria y oliguria (que nos guían hacia un síndrome nefrítico, no nefrótico). 9  NEFROLOGÍA 4.2. PATOGENIA Se produce por un antígeno bacteriano que forma inmunocomplejos (Ag-Ac). Estos inmunocomplejos pueden ser circulantes y depositarse o formarse in situ en la membrana basal del glomérulo. Se deposita aquí porque el riñón, después del cerebro, es el órgano más vascularizado, de cada bombeo del corazón entre el 20-25% se va a los riñones, además presenta muchos vasos. Esta situación ocurre en condiciones de exceso de antígeno (serán infecciones bacterianas con mucha producción o proliferación de antígenos), sobre todo de antígenos catiónicos. Va a atraer a las cargas negativas de la membrana basal y va a quedar atrapada en ella. El antígeno es detectado por IgG que hace que se active el complemento y se produzca la reacción inflamatoria. Recordad el concepto del principio del tema de que la mb basal está cargada negativamente y supone una barrera para proteínas como la albúmina porque está proteína está cargada -. Ahora nos enseñó un vídeo en el que se ven que los antígenos bacterianos se unen a la IgG y se depositan en la mb basal. Se deposita entre la mb basal y el epitelio de los podocitos, a NIVEL SUBEPITELIAL. IMPORTANTE. El depósito de IC provoca fenómenos inflamatorios. Cuando se produce esa lesión del podocito y de la membrana basal aparece hematuria macroscópica, proteinuria, oliguria (se produce una alteración de la filtración y ese riñón elimina menos líquido y menos sal y al excretar menos fluidos estos se acumulan) y se desencadena una sobrecarga hidrosalina que se manifiesta mediante el edema. 4.3. PATOLOGÍA  Se produce un aumento de células mesangiales e infiltrado de células inflamatorias. Probablemente sea el tipo de GMN donde mayor cantidad de células inflamatorias haya. Por tanto, si nos hablan de inflamación pensar en una GMN aguda postinfecciosa.  Los inmunocomplejos (IC) se localizan en la mb basal y mesangio.  El depósito es granular (MIR). 4.4. CLÍNICA Pueden ser asintomáticas o desarrollar un síndrome nefrítico agudo, o tener un curso rápidamente progresivo. La clínica generalmente es un síndrome nefrítico agudo21** (tiene un video para explicárnoslo). Lo característico de este síndrome es la LATENCIA que nos sirve para distinguirlo de la GMN mesangial. Es decir, tras la infección respiratoria pueden pasar 2-3 semanas hasta que manifieste la hematuria macroscópica. Se observa en la orina como espumita como al batir un huevo que es indicativo de proteinuria y albuminuria. 10  NEFROLOGÍA 4.5. ANATOMÍA PATOLÓGICA MO  Aumento de las células mesangiales y endoteliales.  Infiltración por neutrófilos. ME  Depósitos electrodensos SUBEPITELIALES que forman jorobas (“humps”). IMPORTANTE. IF  Depósitos de complemento e Igs. Las descripciones de las imágenes solo LEER Todo el punteado que se ve negro en la imagen son células inflamatorias, por tanto, el glomérulo está muy inflamado. Se ven los depósitos de IC y de complemento y como se forman las jorobas. Hay un depósito brutal de IC, anotad también que posiblemente sea la GMN con mayor cantidad de depósito de IC. 22 La disminución de la incidencia en España ha sido gracias a las mejoras de las medidas sanitarias, los antibióticos también han contribuido pero sobre todo y él recalca es gracias a las medidas sanitarias y a la fluorización de las aguas en el ámbito de la salud pública ya que el antecedente no siempre es una infección respiratoria, puede ser también intestinal o de otro tipo. En la actualidad, esta GMN ocurre en personas debilitadas, VIH, pacientes oncológicos… Los sitios de infección suelen ser:  Piel (más frecuente en verano).  Vías respiratorias.  Vías urinarias.  válvulas cardiacas. 22 Pie de diapo. La fluorización disminuye la virulencia del estreptococo. Existen recientemente otras dos proteínas GADPH y SPEB que actúan como nefritógenas y que en la convalecencia aparecen Ac frente a ellos. Aunque también puede activarse la vía clásica (proteína H y superficie bacteriana) y la vía de las lectinas por la exposición a los proteoglicanos de la pared de los estreptococos. 11  NEFROLOGÍA Los agentes suelen ser:  Estafilococos: + relacionados con infecciones válvulas cardiacas  45%.  Estreptococos: + relacionados con infecciones respiratorias y de piel  16% La hipocomplementemia es frecuente (72%)  El complemento suele estar bajo. (EXAMEN FIJO) El pronóstico es peor en pacientes mayores de 65 años. 4.5. GMN AGUDA POSTESTREPTOCÓCICA  La disminución de su incidencia se debe a los antibióticos y a la fluoración de las aguas. Se han descrito brotes epidémicos asociados al Estreptococos del grupo A. Esto es bastante importante porque antiguamente en España se hablaba de GMN post-estreptocócica debido a la gran prevalencia del estreptococo como factor causante. Los brotes aparecen fundamentalmente en:  Invierno: Asociados a faringoamigdalitis en los niños.  Verano, países tropicales: En la piel de los niños. En la imagen de la derecha podemos ver un impétigo, muy frecuente en la población pediátrica. Los agentes suelen ser:  Estafilococos: + relacionados con infecciones válvulas cardiacas  45%.  Estreptococos: + relacionados con infecciones respiratorias y de piel  16% PATOGENIA El estafiloco o estreptococo nefritógeno presenta un antígeno catiónico que se ha depositado en el glomérulo y ha provocado la GMN. SOLO HA DICHO ESTO. El año pasado dijo esto y viene en la diapo. Betahemolítico, ya que tiene una proteína, que es la estreptolisina, que es la que provoca la beta- hemólisis. Está causada por antígenos estreptocócicos nefritógenos, es decir, la proteína es nefritógena.  A través de estos inmunocomplejos se activa el complemento por la vía alterna. Por lo tanto, desciende el C3, ya que se está consumiendo constantemente.  Se están produciendo continuos ataques de membrana, lo que da lugar a la atracción de células inflamatorias.  A su vez, aumenta la permeabilidad de C3a y C5a, por lo que se produce la activación de la cascada C5a- 9,es decir, se produce la ACTIVACIÓN DEL COMPLEMENTO. o Importante saber que el complemento está bajo, ya que se activa y, por tanto, se va consumiendo. 12  NEFROLOGÍA Las características típicas de una glomerulonefritis aguda postinfecciosa son: Niño con faringe muy enrojecida (sin placas blancas), que tiene oliguria y orina oscura (hematuria). Tiene edemas y espuma en la orina (característico de la eliminación de albúmina en la orina). Esta es la triada típica. Suele, además, tener impétigo, lo que puede provocar una GMN (cepas nefritógenas). CLÍNICA  Existe un periodo de latencia23!!!! Entre la infección y la aparición de la nefritis pueden pasar 2-3 semanas.  Puede existir un descenso del complemento de hasta el 70% ya que se activa muchísimo.  En los niños se pueden presentar de forma subclínica (ellos han visto casos así) que cursa con una faringitis con ligera microhematuria y descenso del C3 sin edemas, bastante leve.  En las formas más floridas aparece hematuria, edema, HTA, oliguria y hasta en un 50% de las ocasiones se produce un síndrome nefrítico agudo, una situación ya grave. En los adultos la situación cursa de una forma más grave que en los niños (no siempre es todo necrosis tubular aguda) IMPORTANTE. Sabed que la GMN no siempre es una situación grave con mal pronóstico, en algunas ocasiones pasará de forma leve, sobre todo en niños y en algunos adultos sí será más grave. SEDIMENTO URINARIO  Nos vamos a encontrar microhematuria y cilindros hemáticos (muy frecuente; siempre que nos hablen de cilindros hemáticos asociarlos a que la paciente tiene una GMN) y en un 30% aparece hematuria macroscópica.  También el edema es frecuente.  HTA. TRATAMIENTO  En la mayoría de las ocasiones va a consistir en el tto de la infección bacteriana, es decir, un antibiótico, generalmente la penicilina IM u oral. Esto se debe a que suelen ser estreptococos pero pueden ser otras bacteruas o incluso virus.  Los corticoides y los inmunosupresores NO van a estar indicados salvo excepciones, así que lo principal es pautar el antibiótico y es con lo que hay que quedarse. 13  NEFROLOGÍA Es la que más daño produce en menos tiempo, da menos proteinuria, por lo que hay que tener cuidado ya que funde el riñón y te puede llevar a diálisis. Se produce una proliferación extracapilar de la capa parietal del epitelio de Bowman. En cambio, los podocitos del epitelio visceral nunca se multiplican. No se regeneran, si se deterioran los podocitos los pierdes para siempre. Con que haya dos capas de células epiteliales ya se habla de proliferación extracapilar porque en circunstancias normales solo hay una capa. Y conforman un aspecto de SEMILUNA. IMP. 5.1. INTRODUCCIÓN  Son GMN con proliferación extracapilar teniendo acumulación de forma circular de al menos dos capas de células epiteliales (de la cápsula de bowman) con aspecto de SEMILUNAS.  CONCEPTO DE PROLIFERACIÓN EXTRACAPILAR = Proliferación que NO es endotelio, por lo que se da en el EPITELIO26. Se les puede denominar también:  Glomerulonefritis con semilunas.  Glomerulonefritis crescénticas.  En ocasiones se les ha denominado GMN rápidamente progresivas por su progresión aguda o subaguda con signos de afectación glomerular (proteinuria/hematuria). o En un mes deteriora al riñón por completo (aguda) o en 6 meses (subaguda). Es la peor glomerulonefritis que se puede tener. Es un deterioro grave, rápido y agudo de la función renal. Además, NO suele dar proteinuria en rango nefrótico sino que la da de unos pocos gramos (1-1,5 gr) por lo que hay que tenerlo en cuenta y estar atento porque esto nos despista. También aparece microhematuria. Por tanto, ante esta situación haced una biopsia renal cuanto antes por la posibilidad de GMN extracapilar. 5.2. CLÍNICA Hay un diagnóstico clínico. Hay proteinuria y hematuria por proliferación. Puede haber:  Síntomas sistémicos (artralgias, mialgias y febrícula).  Disminución de diuresis. La orina es de color coñac, lo que quiere decir que es hematuria glomerular,y no suele tener coágulo, a diferencia de la hematuria urológica, que es sangre roja con coágulos.  Edemas. 14  NEFROLOGÍA 5.3. ANALÍTICA  Sedimento con hematíes dismórficos y cilindros hemáticos (PREGUNTA EXAMEN). La sangre viene del glomérulo, se estancan en los túbulos y luego salen, y al quedarse apelmazados adoptan esa forma. IMPORTANTE: EXTRACAPILAR = HEMATURIA.  La proteinuria NO suele ser nefrótica (< 3,5 gramos).  La analítica presenta datos de inflamación aguda: anemia, leucocitosis, aumento de VSG y PCR. 5.4. ANATOMÍA PATOLÓGICA27  Cuando le haces la biopsia ya existe proliferación extracapilar en > 50%28 de los glomérulos estudiados.  Raramente involucionan, por lo que la tendencia sin tratamiento es hacia la fibrosis, es decir, a diálisis, provocando la pérdida irreversible de la función glomerular. Conclusión: Son pacientes que van directamente a diálisis sin tratamiento previo. Es esencial un DIAGNÓSTICO PRECOZ!!!!  Tiene esa imagen de semiluna. No obstante, no solo hay s e m i l u n a s , s i n o q u e h a y p r o c e s o s inflamatorios brutales que dan lugar a isquemia, por lo que se termina dañando la función del glomérulo. Así, si no se trata con inmunosupresor, se produce la fibrosis y si te he visto no me acuerdo. En la imagen podemos ver que las células del epitelio parietal están evolucionando y forman la imagen de semiluna,que son capas de células epiteliales que han evolucionado a más de dos capas. 5.5. CLASIFICACIÓN (EXAMEN)  TIPO I: Asociados a anticuerpos antimembrana basal glomerular (Ac antimb). + hemorragia pulmonar o Es decir, hay una enfermedad que tiene un Ac que va contra laMBG. Hay inmunoglobulinas.  TIPO II: Asociadas a depósitos de inmunocomplejos. o Es decir, se trata de otras GMN que evolucionan a una extracapilar. También hay inmunoglobulinas.  TIPO III: Pauci-inmunes --> Es una GMN extracapilar, pero no hay mecanismo inmune, es decir, no hay depósitos de ningún tipo de Ig. NO inmunoglobulinas. + FRECUENTE o Suelen tener lesiones vasculares necrotizantes, ya que los capilares se necrosan, y son formas devasculitis limitada al riñón. o Asociado a ANCA +. TIPO IV: Tipo I+ III (anticuerpos antimembrana basal glomerular +ANCA). No se usa. NO LA HA NOMBRADO. 5.5. EPIDEMIOLOGÍA  Más frecuente en pacientes > 65 años, es decir, es más frecuente en pacientes mayores. EXAMEN Cuando son diagnosticadas suele haber un importante deterioro de función renal y la proteinuria no suele ser nefrótica. La proteinuria para ser considerada en rango nefrótico debe superar los 3-3,5 gr.  La más frecuente es la TIPO III. (EXAMEN) 15  NEFROLOGÍA 5.5. GMN EXTRACAPILAR TIPO 1  Está asociada a anticuerpos antimembrana basal glomerular.  En la membrana hay un auto-anticuerpo a nivel del colágeno tipo IV de la membrana basal glomerular que va dirigido contra la membrana.  Puede acompañarse de hemorragia pulmonar (denominándose SÍNDROME DE GOODPASTURE) 29 porque esos autoanticuerpos también pueden ir dirigidos contra la membrana basal de los alveolos. Con diálisis el paciente puede vivir, pero cuando se ven afectados los pulmones tiene un difícil tratamiento y muy alto riesgo de muerte. Se ahoga con su propia sangre. Son pacientes que, además, del fracaso renal y la hematuria, suelen tener hemorragias pulmonares. Si no da hemorragia pulmonar no hablamos de síndrome de Goodpasture, sino simplemente de GMN extracapilar tipo 1.  Es la forma MÁS GRAVE30 de las GMN extracapilares. Se suele asociar a la GMN membranosa. CLÍNICA Y EPIDEMIOLOGÍA  Son varones un poco más jóvenes (entre 20-30 años) y mujeres 50-70 años.  Puede haber antecedente de cuadro gripal, exposición a hidrocarburos (MIR) o tabaco.  Si el paciente tiene anemia e infiltrados pulmonares (como los de la imagen) y hemoptisis, es muy probable que tenga afectación renal + hemorragia pulmonar (Ac antimb basal alveolar)  GOODPASTURE. o Entonces, se llevará a cabo un lavado broncoalveolar o la prueba de difusión del monóxido de carbono para ver que hay hematíes. o Algunos pacientes esputarán sangre, pero otros no. o Ante la sospecha de hemorragia pulmonar hay que realizar cuanto antes la plasmaféresis porque el pronóstico es malo. Imagen de la hemorragia pulmonar: el paciente no puede respirar porque tiene ocupado los alveolos de sangre y el paciente tiene hemoptisis con hilillos de sangre. No se produce el intercambio de oxígeno. DIAGNÓSTICO  ELISA: Detección del Ac antimembrana basal tipo IgG en sangre.  Biopsia: > 50% de los glomérulos con SEMILUNAS en el mismo estadio de actividad.  IF: Depósitos LINEALES de IgG a lo largo de la membrana basal (LO DE LINEALES: MIR, PERO NOEXAMEN). 16  NEFROLOGÍA TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Es una enfermedad muy agresiva, por lo que hay que ser también agresivos con el tratamiento, ya que, si no, el paciente irá antes a diálisis.  Corticoides + Inmunosupresores-ciclofosfamida (dependiendo de la enfermedad subyacente, la cual habría que tratar primero). EXAMEN: Si hay lupus habrá que tratar lupus con antipalúdicos.  Ahora también se emplean anticuerpos monoclonales como el rituximab.  Si hay infección no te pases de dosis con los inmunosupresores.  Plasmaféresis SOLO en el caso de hemorragia pulmonar. o Se emplea para eliminar los Ac circulantes. Incluso ante la sospecha (fracaso renal + hemorragia pulmonar) tenemos que poner plasmaféresis, aunque no tengamos la detección del Ac antimb basal. MARCADORES PRONÓSTICOS:  Tipo de semilunas (epiteliales o fibróticas). o Si son fibróticas ya no tienes nada que hacer, si son inflamatorias sí.  Afectación de más del 80% de los glomérulos. o Es decir, un gran número de glomérulosafectados.  Edad  Oliguria  Cr superior a 5 mgr/dl  Necesidad de diálisis.  Puede recidivar en el trasplante, por lo que es muy importante que el chico esté un buen tiempo sin el Accirculante antes de trasplantar, ya que, si no, recidiva.  ¡¡¡¡Cuidado en pacientes con síndrome de Alport!!!! Es una enfermedad que afecta a la membrana basaldel glomérulo (alteración congénita de la membrana). o Entonces se produce una exposición del colágeno tipo IV (que debería estar tapadito dentro de la lámina basal). o Se expresa y las células presentadoras de antígeno lo reconocen como extraño y producen una respuesta inmunitaria. o Podemos tener pacientes que tienen enfermedad de Alport con microhematuria, y que alguno de los familiares haga una extracapilar tipo I. o NO LO PREGUNTA, SOLO CURIOSIDAD 5.6. GMN EXTRACAPILAR TIPO 2  Asociadas a depósitos de inmunocomplejos.  Depósitos de IC en los glomérulos con capacidad de activar en complemento.  IF con depósitos GRANULARES (MIR) de Igs, complemento y otras citoquinas.  Generalmente son complicaciones de otras enfermedades con afectación renal glomerular33 (no aprenderse esto cual lista de la compra, solo preguntara cosas generales de esta lista, por ejemplo si se relaciona con enfermedades sistémicas): a) Idiopáticas 17  NEFROLOGÍA b) Infecciones: La gran mayoría. I. Cuando hay enfermedades infecciosas con mucha producción de antígenos en el torrente circulatorio, producen anticuerpos, los cuales precipitan (endocarditis, nefritis por shunt, abscesos viscerales). c) Sobreañadida a otras GMN: I. Mesangial IgA. II. Membranosa. III. Membrano-proliferativa tipo 1 y 3. d) Asociadas a enfermedades sistémicas: I. LES. II. Púrpura de Schönlein-Henoch. III. Vasculitis. IV. Crioglobulinemia mixta. V. Artritis reumatoide. VI. Tumores sólidos (pulmón, vejiga, próstata). VII. Linfoma. VIII. Nefropatía fibrilar DIAGNÓSTICO (NO LO VA A PREGUNTAR)  Clínica de enfermedad subyacente + Inmunocomplejos circulantes (detectado en análisis) + Inmunología de la enfermedad acompañante (ASLO, AntiDNA, ANA, complemento bajo, crioglobulinas en caso de infección por VHB o VHC…) o hemocultivos positivos son utilizados pata el diagnóstico.  Biopsia: > 50% de glomérulos con semilunas  IF: Depósitos GRANULARES en el mesangio (DD tipo 1 (MIR) ).  Si hay SUBEPITELIALES (jorobas) Si hay SUBENDOTELIALES Si la IF es de IgA hay que >>> sospechar (LES, crioglobulinemia o sospechar una extracapilar sobre Sospechar postinfecciosa GMN membranoproliferativa) unaGMN mesangial IgA. TRATAMIENTO NO LO VA A PREGUNTAR)  Corticoides, y como hay depósito de IC se ponen inmunosupresores34 (dependiendo de la enfermedad subyacente). Si hay un lupus pondremos el tto etiológico del lupus. No la trataremos como si fuera una GMN extracapilar idiopática.  Si existiera una infección no pondríamos dosis muy elevadas de inmunosupresores porque debilitamos las defensas frente a la gran carga antigénica.  Plasmaféresis solo si se acompaña de hemorragia pulmonar. 33 Al existir inmunocomplejos, puede haber una GMN mesangial con un brote añadido de GMN extracapilar. Una GMN post-infecciosa también se puede complicar con una extracapilar. Donde existan Ac cuidado porque se puede producir una GMN extracapilar y el pronóstico es grave. Por ejemplo, si se asocia también a enfermedades sistémicas como el lupus. IMPORTANTE. 18  NEFROLOGÍA 5.7. GMN EXTRACAPILAR TIPO 3: PAUCI-INMUNE (LA QUE MÁS LE INTERESA) Es una GMN extracapilar, pero no hay mecanismo inmune, es decir, no hay depósitos de ningún tipo de Ig. NO inmunoglobulinas.  Suelen tener lesiones vasculares necrotizantes, ya que los capilares se necrosan, y son formas de vasculitis limitada al riñón.  Asociado a ANCA + (anticuerpos anti-citoplasma de neutrófilos) Son vasculitis de pequeño vaso (afecta a los capilares del glomérulo) + presencia de ANCA + IMP: AUSENCIA DE DEPÓSITOS EN LA INMUNOFLUORESCENCIA, es decir, NO tiene depósitos DE NADA (eso es lo que significa pauciinmunes). Puede aparecer necrosis y los c.-ANCA. Hay 4 tipos:  Vasculitis ligada o limitada al riñón: afectación capilar necrotizante generalmente limitada al riñón (pero no tiene por qué ser así).  Poliangeítis microscópica: Vasculitis de pequeño vaso diseminada (afectación pulmonar, cerebral…). Hay muchos vasos microscópicos inflamados.  Granulomatosis con poliangeítis (antes denominada Granulomatosis de Wegener): necrosis de los vasos afectación pulmonar,de vías respiratorias en forma de granulomas…  Síndrome de Churg-Strauss. EXAMEN CLÍNICA  60 años, es decir, pacientes mayores con FRA. Distinto que la IgA que era típico en las personas jóvenes.  Clínica general con fiebre + mialgias + artralgias.  Poca proteinuria, es decir, < 3 g no nefrótica + sedimento con hematíes dismórficos/cilindros hemáticos. o Por lo tanto, no suele llegar a hematuriamacroscópica.  Pensar en ello en pacientes mayores con fracaso renal agudo/subagudo con proteinuria + microhematuria.  Es la extracapilar más frecuente en pacientes mayores: Abuelo de 70-80 años, edemas, proteína de 1,5 a 2,5 y posteriormente, 3.5; ANCA +  GN EXTRACAPILAR TIPO III. 19  NEFROLOGÍA AFECTACIÓN PULMONAR  Tos, hemoptisis e incluso, hemorragia pulmonar masiva.  Si hay infiltrados nodulares o lesiones cavitadas pensar en formación de granulomas, se puede tratar de un Churg-Strauss o una granulomatosis de Wegener.  Sinusitis, otitis media, lesiones de tabique nasal y granulomas oculares: Tendremos que pensar en una granulomatosis de Wegener = Afectación RENAL (alergia + glomerulonefritis tipo III)  Asma, rinitis alérgica, eosinofilia periférica, gastroenteritis y neumonía eosinofílica/infiltrados pulmonares. Pensar en Churg-Strauss; afectación RENAL (alergia+ glomerulonefritis tipo III). En estas imágenes podemos ver proptosis del globo ocular, granulomas, sinusitis, necrosis del tabique nasal típico de una granulomatosis de Wegener. “Nariz en silla de montar” DIAGNÓSTICO  Fracaso renal con proteinuria moderada  Clínica de enfermedad subyacente  Biopsia  ANCA +. o Los ANCA son los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos. Según el patrón de distribución de IFI, inmunofluorescencia, pueden ser:  Perinucleares (pANCA). Dentro del citoplasma pero rodeando al núcleo.  Citoplasmáticos (cANCA): El depósito está más periférico que en los perinucleares, no están pegado al núcleo. Dispersos por el citoplasma. Son anticuerpos que van dirigidos o atacan a las siguientes proteínas o enzimas: EXAMEN  Anti-Mieloperoxidasa (antiMPO). Se asocian más a las vasculitis con poliangeítis. Son menos importante que las proteinasa 3.  Anti-Proteinasa 3 (antiPR3). 20  NEFROLOGÍA IMPORTANTE: El núcleo de los neutrófilos es polinuclear. Por este motivo tiene la imagen de una nuez o cerebro. En las dos imágenes de la derecha podemos ver como los p-ANCA se distribuyen por el citoplasma pero rodeando al núcleo mientras que los c-ANCA se distribuyen de una manera más difusa por el citoplasma sin estar tanto en contacto con el núcleo. TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO Iniciar tratamiento lo antes posible:  Esteroides + ciclofosfamida (o rituximab).  Plasmaféresis en caso de evolución rápida o hemorragia pulmonar. El título de ANCA se relaciona con la actividad De manera que, si un paciente que ya ha sido tratado previamente empieza a tener el título otra vez alto con un poquito de proteinuria, quiere decir que estamos ante una granulomatosis, por lo que hay que ponerle tratamiento ya. No habría que hacerle una biopsia pues el diagnóstico estaría claro. Si arrasas la médula, porque ha disminuido las defensas, aumentan las neoplasias. 21