Nefropatias Asociadas a las Disproteinemias TEMA 19 PDF

NEFROLOGÍA TEMA 19 NEFROPATÍAS ASOCIADAS A LAS DISPROTEINEMIAS 1. INTRODUCCIÓN -Gammapatías monoclonales (GM): varias entidades clínicas que tienen en común una proliferación clonal de linfoci...

NEFROLOGÍA TEMA 19 NEFROPATÍAS ASOCIADAS A LAS DISPROTEINEMIAS 1. INTRODUCCIÓN -Gammapatías monoclonales (GM): varias entidades clínicas que tienen en común una proliferación clonal de linfocitos B o células plasmáticas con capacidad de formar y segregar un único tipo de inmunoglobulina o una parte constituyente de ella (componente monoclonal) en cantidades excesivas. -El componente monoclonal puede estar formado por: ❖ cadena pesada (habitualmente cadena γ y, con menor frecuencia, cadenas ε), junto con una cadena ligera ❖ Cadenas ligeras aisladas (la cadena κ, monomérica, tiene unos 22.5 kD y la cadena λ, predominantemente dimérica, unos 45 kD) ❖ Excepcional sólo cadenas pesadas 2. ETIOLOGÍAS -Malignas: mieloma múltiple, linfoma linfoplasmocítico (Macroglobulinemia de Waldeström) y procesos linfoproliferativos de linfocitos B. -No malignas: gammapatía monoclonal de significado renal (GMSR). Por tanto, encontramos el desarrollo de una enfermedad renal u otra dependiendo del potencial de nefrotoxicidad del clon (es decir, ese clon que capacidad tiene que afectar al riñón). A su vez éste depende de sus propiedades fisicoquímicas y tamaño, y en menor medida de su cantidad. 1  NEFROLOGÍA En definitiva vamos a demostrar un clon y que dicho clon afecta a nivel renal: concepto importante para entender el tema. 3. CRITERIOS DX DE LAS DISTINTAS GAMMAPATÍAS Nos encontramos con pacientes que le hacen una médula ósea y tiene menos del 10% de células monoclonales, en el proteinograma presenta 80 años alcanzar hasta los 169 casos por 100.000. El problema es que se estima una transformación neoplásica (mieloma o linfoma) de estas GMSI de un 1% anual. Tengo que seguirlas y tratarlas porque sino se convertirán en malignas dando afectación a nivel renal o no renal. Para que nos hagamos una idea, el mieloma múltiple (MM) es la forma más común de cáncer no urológico que termina haciendo un deterioro de la función renal (IR). Es decir, pasamos de una GMSI a una patología tumoral que no solo se puede llevar al riñón por delante, sino que también puede acabar con la vida del paciente. 2  NEFROLOGÍA 4. MECANISMOS PATOGÉNICOS DEL DAÑO RENAL GLOBAL El clon presentará unas características físico-químicas que según peso y tamaño hará un daño u otro, es decir, daño glomerular o tubular. Según esto, dará una clínica u otra. Identifico el clon mediante BIOPSIA. Puedo hacerlo de manera directa si inmunofluorescencia +, o, de forma indirecta si inmunofluorescencia -. Si no se identifica el clon tenemos un problema (no desaparecerá el cuadro hasta que no se averigue el clon). 5. PRESENTACIÓN CLÍNICA Muy variable según donde afecte y que tipo de afectación tenga. Amplio rango. Podemos tener desde un fracaso renal agudo (ej. mieloma múltiple) o como un síndrome nefrótico (ej. amiloidosis o depósitos de inmunoglobulinas), … Lo que busco tanto a nivel clínico como en biopsia es ese clon. El paciente es una maraña de muchas cosas y tengo que ir quitando cosas para dar con el problema/etiología. IMP: No es tan importante la cantidad del clon sino sus características. 3  NEFROLOGÍA 6. PATOLOGÍA RENAL -Clínica: amplio rango de manifestaciones, dependiendo del mecanismo patogénico subyacente y del lugar primario de afectación. Normalmente esto lo busco en personas mayores, es raro encontrarlo en personas jóvenes. -Las características estructurales químicas innatas de cada proteína M, la respuesta inflamatoria individual, parecen ser determinantes a la hora de condicionar el tipo de daño renal: ◦ Proteínas alto PM: Ig (cadenas pesadas y ligeras) no atraviesan la barrera de filtración y se depositan en el glomérulo, lo que desencadena, a su vez, procesos inflamatorios. ◦ Cadenas ligeras: Atravesar la barrera de filtración y producir afectación tubular diversa. -Más frecuente : ◦ Enfermedad por depósitos (EDD) de Ig monoclonal en varones. ◦ GNProliferativa con depósitos de Ig monoclonal en mujeres. GMSR con o sin depósito, que a su vez puede ser más ordenado o menos ordenado. El clon no te aparece, el clon lo buscas. A veces aparece a nivel de fijación pero no siempre. 4  NEFROLOGÍA A. AFECTACIÓN GLOMERULAR -AMILOIDOSIS Caracteriza por depósito extracelular en tejidos de fibrillas anormales compuestas de agregados de proteínas con defectos de plegamiento. El tipo de cadena que lo va a alterar lo sé por la espectrometría de masa: Amiloidosis AL; es la más frecuente (cadena ligera). Amiloidosis AHL Amiloidosis AH Amiloidosis asociado a Ig: 70% afectación renal. Es frecuente y difícil de identificar. A nivel extrarrenal: corazón (pronóstico muy malo, incurable), hígado, SN y GI. Es común encontrarnos pacientes ingresados en medicina interna por cualquiera de estas patologías que hace un deterioro de la función renal y nos solicita una interconsulta. Clínica: síndrome nefrótico puro con mayor predominio afectación glomerular. Biopsia: ◦ MO: expansión mesangial nodular acelular, PAS+ y plata-. ◦ Espículas amiloides: fibrillas amiloides tiñen rojo Congo+ (no siempre sale, pero si sale es amiloidosis sí o sí) y birrefringencia verde manzana microscopio de luz polarizada. ◦ IF: positivo sólo para cadenas ligeras, siendo más frecuente tipo λ (7:1frente a κ). ◦ ME: fibrillas desordenadas de pequeño tamaño. Los anatomopatólogos ven el tamaño. Si lo que ven tiene un tamaño entre 7 y 10 nm será amiloidosis, si es mayor será otra patología. Es incurable. Se trata con quimioterapia intensa (Bortezomib, Daratumumab para recaídas) y en ciertos casos se realiza trasplante de células madres que provocan una mejoría significativa de la evolución. La tasa de supervivencia a 15 años con QT es del 30%. El pronóstico lo marca la afectación cardíaca. ERCT: frecuente La remisión hematológica es esencial, las respuestas de órganos al tratamiento son igual o más importante. Recurrencia tras tx renal: ocasional, debemos realizar selección adecuada de pacientes. 5  NEFROLOGÍA -ENFERMEDAD POR DEPÓSITOS DE IG MONOCLONALES (EDIM) 1. Nefropatía por depósito de cadenas ligeras (NDCL): más común, 80%. Cadenas Kappa, bueno para el dx porque da restricción para estas cadenas, no tiñe más. 2. Nefropatía por depósitos de cadenas pesadas (NDCP) 3. Nefropatía por ambas cadenas ligeras y pesadas (NDCLP). Clínica típica: aumento de creatinina y proteinuria en rango subnefrótico. Es raro encontrar afectación extrarrenal: corazón, hígado y piel. Histología: MO: esclerosis mesangial nodular, tinción PAS+, tricrómico+ y plata+. IF: depósito lineal de cadenas ligeras en MBT y MB glomerulares. Es lo más característico. ME: depósito punteado “motas de polvo” no fibrilar. Tratamiento:60% inhibidores de proteosoma (Borteozomib) y/o trasplante de células madre autólogas. Supervivencia global y renal, 67% y 57%, respectivamente. ERTC: HD media 5 años tras el diagnóstico. Se requiere una respuesta hematológica completa como requisito indispensable para respuesta renal y mejorar la supervivencia renal y del paciente. Sin respuesta no hay trasplante. Sus pacientes no se trasplantan ante la mínima sospecha de enfermedad neoplásica. Recurrencia tras trasplante renal: frecuente. -GMP CON DEPÓSITOS DE IG MONOCLONALES Los depósitos son Ig completas, IgG3 (más grande, cadenas ligeras y pesadas). Las IgG3 causan lesiones proliferativas en glomérulo por su elevado PM, carga positiva, capacidad autoagregarse y potencial activar complemento. Histología: Glomérulo: + frec MO: GNMP. IF: Ig monoclonal completa con restricción de cadena ligera IF (más frecuentemente IgG3 κ ó λ, menos frecuente IgM o IgA). Depósitos en pared capilar glomerular. Depósitos electrodensos no organizados subendotelial y subepitelial. Clínica: proteinuria intensa, síndrome nefrótico. ERCT: ocasional. Puede haber un descenso del C3 y C4 en 1/3 de los casos, lo que obliga a descartar una crioglobulinemia tipo 1. Sólo un 20%-30% de los pacientes presentan una proteína monoclonal en sangre u orina, siendo raro la presencia de una patología maligna hematológica, lo que dificulta el diagnóstico. Es decir, solo el 20% de estas tendrán un proteinograma positivo y habrá que buscar constantemente. Tratamiento: Clon células plasmáticas: QM (Bortezomib) Clon células B :Rituximab Recurrencia tras trasplante: > 95%. *NO VA A PREGUNTAR TRATAMIENTOS (SOLO SABER QUE SE TRATA EL CLON CON EL QUIMIOTERÁPICO QUE SEA MEJOR PARA ESE TIPO) 6  NEFROLOGÍA -CRIOGLOBULEMIA Histología: MO: típico patrón de GN membranoproliferativo con pseudotrombos intraluminales (interior luces capilares glomerulares). Depósitos de microtúbulos grandes. ME: “huella digital”. Tinción para Ig monoclonal en los pseudotrombos (generalmente IgM), además de C3 y C1q en la inmunofluorescencia. Clínica: proteinuria en distinto grado, hematuria y deterioro de la función renal, con descenso de C4 y menos frecuente C3. Tipo 1: IgM monoclonal. Siempre hay que buscar el clon. !"#$%&'('"')"'*"(+),'-,+".'"/)"01'*+0%"02*,1$*'3"0%(&+4*+5/*1)'01%".'"6%*.'7,&80" +"$&+('7+7"*1)9+$&+*19'&%,1:+7; Tipo 2: IgM monoclonal completada con IgG policlonal con actividad factor reumatoide. !" #$%&'('" ')" '*" (+),'-,+".'" 1)9'((1+)'7" :1&%*'7" ?3" =>@3" 4%00%$%,A%7" +" ')9'&0'.%.'7"%/,+1)0/)'7B"+".'"&'(C%D+"%4/.+; Tratamiento: dirigido contra el clon, consigue mejoría y estabilización en la mayoría de los pacientes. Presentan manifestaciones extrarrenales: artralgias, Raynaud, polineuropatía, acrocianosis... -GLOMERULOPATÍA INMUNOTACTOIDE (GIT) Muy rara. Suele estar asociada a paraproteinemia (habitual LLC). Depósitos organizados negativos para rojo Congo y tiñen para IgG y complemento mediante IF. Histología: Frecuente GNMP. Se caracteriza por microtúbulos de centro hueco y diámetro de 30 a 50 nm. Positividad en la biopsia para DNAJB 9 en la fibrilar, se tiene en todos los laboratorios, por tanto, es accesible. Si sale positivo en esta tinción, lo confirmamos. Característico/clínica: proteinuria, hematuria, síndrome nefrótico. Frecuente: hipocomplementemia. Diagnóstico diferencial: LES y crioglobulinemia previo GIT. Tratamiento: IS o QT. La mitad de los pacientes recuperan la función renal tras tratamiento, es decir, buen pronóstico. B. AFECTACIÓN TUBULAR -NEFROPATÍA POR CILINDROS DE MIELOMA Es la más común. Obstrucción intratubular en la luz del túbulo contorneado distal por precipitación de las cadenas ligeras con formación de cilindros. Todos los pacientes presentan una cadena ligera monoclonal en sangre u orina en el proteinograma. 7  NEFROLOGÍA Clínica: FRA generalmente oligoanúrico. Característico: verano, paciente con fracaso renal agudo oligoanúrico, anemia e hipercalcemia. En la tira reactiva se ve la proteinuria sin tener aún la orina de 24h. Es la lesión más frecuentemente asociada al mieloma múltiple. Histología: Cilindros fracturados eosinofílicos en la porción distal de los túbulos Tratamiento: 1º) manejo de fluidos (infusión soluciones cristaloides para flujo urinario cercano a 3L/d) y corrección de la hipercalcemia; 2º) frente al clon dirigido (QMT). Recurrencia tras trasplante: casos. (La mayoría de los mielomas no se trasplanta, ya que tiene que tener una enfermedad hematológica muy controlada y que no recurra para ello y eso es difícil). -TUBULOPATÍA PROXIMAL POR CADENAS LIGERAS Inclusiones (cristales o no) citoplasmáticas de cadenas ligeras monoclonales (kappa) dentro de células del túbulo contorneado proximal. El glomérulo es normal. Clínica: síndrome de Fanconi: acidosis TR proximal, aminoaciduria, fosfaturia, uricosuria y glucosuria. Lento deterioro de función renal y proteinuria no nefrótica. Tratamiento: QMT. Remisión hematológica estabiliza el FG. -HISTIOCITOSIS (muy infrecuente) Numerosos histiocitos alargados que contienen Ig monoclonales en glomérulo o intersticio. Pueden simular una nefritis intersticial aguda o crónica. Produce proteinuria e insuficiencia renal. -CRISTALGLOBULINEMIA (muy infrecuente) Cristales en el interior de las luces capilares, pudiendo simular una microangiopatía trombótica. Produce insuficiencia renal debido a infartos. Afectación extrarrenal. 8  NEFROLOGÍA 7. OTRA AFECTACIÓN (por encima) No puedo identificar la causa, el clon. Será muy difícil tanto el diagnóstico como poner el tratamiento adecuado. -GLOMERULOPATÍA C3 ASOCIADA A GAMMAGRAFÍA MONOCLONAL Disregulación vía alterna del complemento. Depósitos exclusivos de C3 en inmunofluorescencia. Incluye Glomerulonefritis C3 y Enfermedad por Depósitos Densos. La Ig monoclonal actúa como anticuerpo contra las proteínas reguladoras del complemento: Factor H y C3 convertasa. Descenso importante del C3 sérico. Produce proteinuria con síndrome nefrótico, hematuria e insuficiencia renal aguda. Recurrencia post trasplante frecuente. -MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA Debido a daño endotelial dando lugar a Síndrome Hemolítico Urémico debido también a disregulación de la vía alterna del complemento. Trombos intracapilares dando lesiones isquémicas. 8. DIAGNÓSTICO (DEPÓSITO MONOCLONAL IF EN AP+ PICO MONOCLONAL SANGRE) -Biopsia renal. Prueba diagnóstica clave: Microscopía óptica (MO) Inmunofluorescencia (IF) :Anticuerpos contra cadenas ligeras e isotipos de inmunoglobulina Microscopia electrónica (ME) Técnicas más sensibles pero complejas: Inmunomicroscopia electrónica (inmunoME) , o la microdisección por láser seguida de proteómica con espectrometría de masas (confirmar la composición de los depósitos y sus localizaciones). -Demostración e identificación de la GM en plasma u orina. -Estudio hematológico (naturaleza y extensión del clon celular causante de la GM; diferencia entre significado incierto, renal, latente…) -Descartar la extensión de la enfermedad a otros órganos. 9. TRATAMIENTO Se basan en: ◦ QM (adaptarse a la naturaleza del clon celular, tanto linfocítico como plasmocítico) ◦ Función renal ◦ Afectación extrarrenal SI NO BUSCO NO ENCUENTRO. EL QUE BUSCA, ENCUENTRA. 9