Capítulo de Glomerulopatías PDF

RESUMEN Las glomerulopatías son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por una pérdida de las funciones normales del glomérulo renal. Estas agrupan varias nefropatías con lesiones en el corpúsculo renal y que pueden manifestarse como daños vasculares, proteinuria, hematuria, hipertensión ar...

RESUMEN Las glomerulopatías son un conjunto de enfermedades que se caracterizan por una pérdida de las funciones normales del glomérulo renal. Estas agrupan varias nefropatías con lesiones en el corpúsculo renal y que pueden manifestarse como daños vasculares, proteinuria, hematuria, hipertensión arterial, edema, entre otros. En los últimos años se puede evidenciar un incremento de las enfermedades renales obteniendo como resultado una problemática a nivel hospitalario y mundial por lo que ha sido objeto de interés en investigaciones previas. El presente trabajo presenta cada una de las glomerulopatías más frecuentes con enfoque especializado en la fisiopatología, explicando sus mecanismos de progresión e identificando las características de estas, como también reconocer el daño glomerular en síndromes particulares. Unificando todos los datos de la presente investigación con el objetivo de conocer la fisiopatología de las glomerulopatías, abordando diversas definiciones, clasificaciones y datos de gran importancia para una mejor comprensión de la enfermedad y por consiguiente realizar un diagnóstico certero. Palabras claves: Glomerulopatías, síndrome nefrótico, glomérulo, fisiopatología renal. 1 INTRODUCCIÓN Las glomerulopatías designan un conjunto de enfermedades que se caracterizan por una pérdida de las funciones normales del glomérulo renal; caracterizándose por la aparición de elementos formes y proteínas en la orina, con grados variables de insuficiencia renal. Por tanto, las nefropatías glomerulares son enfermedades renales en las que el glomérulo es la única o principal estructura afectada. La etiopatogenia puede ser por mutaciones genéticas, infecciones, autoinmunidad, hipertensión arterial y diabetes mellitus, entre otras. Estas condiciones pueden manifestarse de diferentes formas, como síndromes nefríticos agudos, síndromes pulmonar-renales y síndromes nefróticos. El daño inflamatorio en los glomérulos puede provocar una disminución en la filtración glomerular y generar síntomas urémicos con retención de sodio y agua. En el documento se describe el síndrome nefrótico, caracterizado por pérdida de proteínas en la orina, hipoalbuminemia y complicaciones como hiperlipidemia, infecciones y trombosis. Puede ser el resultado de varias enfermedades renales primarias y secundarias, como la enfermedad de cambios mínimos, glomeruloesclerosis focal y segmentaria, diabetes, lupus. También se explica la nefropatía membranosa, una enfermedad marcada por el depósito de IgG4 en los glomérulos, junto con otras afecciones renales detallando las características clínicas y patológicas, los factores pronósticos y las opciones de tratamiento para cada uno con el objetivo de reducir la inflamación y preservar la función renal. Es importante comprender las clasificaciones y abordaje terapéutico de las glomerulopatías para mejorar el pronóstico de los pacientes afectados. 2 GLOMERULOPATÍAS a) Mecanismos etiopatogénicos involucrados en el desarrollo de las glomerulopatías Se describen muchas formas de glomerulopatías cuya patogenia depende de: Mutaciones genéticas: Algunas glomerulopatías son consecuencia de mutaciones genéticas que producen enfermedades como: El síndrome nefrótico congénito proveniente de mutaciones en NPHS1 (nefrina) y NPHS2 (podocina) afecta desde el nacimiento la membrana con poros en hendidura. Las mutaciones en el conducto de cationes TRPC6 en la vida adulta causan glomerulosclerosis segmentaria focal (FSGS); polimorfismos en el gen que codifica la apolipoproteína L1, APOL1, constituyen un riesgo importante para un 70% de los estadounidenses de raza negra con nefropatía en etapa terminal no diabética, principalmente FSGS; las causas monogénicas de FSGS cada vez se vinculan más con el comienzo a una edad temprana y con genes que codifican colágeno tipo IV en adultos mayores,lo que sugiere que gran parte de las FSGS son hereditarias. El síndrome de Alport, por mutaciones en los genes que codifican las cadenas α3, α4 o α5 del colágeno de tipo IV, produce membranas basales dehiscentes con glomerulosclerosis. La deficiencia de α--galactosidasa, que da origen a enfermedad de Fabry y la deficiencia de hidrolasa del ácido N-acetilneuramínico, que causa nefrosialidosis y que al final culmina en FSGS. Infecciones: Las bacterias, hongos y virus infectan de manera directa al riñón, de modo que se producen sus propios antígenos. Autoinmunidad: Las enfermedades autoinmunitarias como la glomerulonefritis membranosa idiopática, se circunscriben en los riñones, donde los padecimientos inflamatorios generalizados, como la nefritis lúpica o la granulomatosis con poliangitis, afectan a los riñones y a su vez originan daño glomerular secundario. Los depósitos inmunitarios preformados se precipitan desde la circulación y se acumulan en la membrana basal glomerular (GBM) en el espacio subendotelial o se forman in situ. Hipertensión arterial y Aterosclerosis: Ocasionan estrés tensional, isquemia o presencia de oxidantes lipídicos que originan la denominada Glomerulosclerosis crónica. 3 A muy corto plazo la hipertensión maligna complica dicha Glomerulosclerosis con necrosis fibrinoide de arteriolas y glomérulos, microangiopatía trombótica e insuficiencia renal aguda. Diabetes mellitus: La nefropatía diabética es una lesión esclerótica adquirida, caracterizada por engrosamiento de la GBM como consecuencia de los efectos prolongados de la hiperglucemia, los productos terminales avanzados de la glucosilación y especies de oxígeno reactivas. Tras las afectaciones en los glomérulos aumenta la velocidad del flujo sanguíneo a través de la nefrona. Entre otros como exposición a toxinas, embolia y trombosis, sin embargo, según estudios se desconoce la causa y por ello la lesión se conoce como idiopática. (1) b) Mecanismos de progresión de la enfermedad renal La pérdida de la función renal por daño intersticial se explica de manera hipotética por varios mecanismos. Primer mecanismo Como resultado de la inflamación y fibrosis intersticial la obstrucción tubular bloquea el flujo de orina; así, la obstrucción de los túbulos por restos o por compresión extrínseca, funcionalmente deja nefronas sin glomérulos. Segundo mecanismo Los cambios intersticiales que incluyen edema o fibrosis en este espacio (intersticial) alteran la estructura tubular y vascular, y disminuyen el transporte tubular normal de solutos y agua desde el interior del túbulo hasta el espacio vascular. Esta insuficiencia incrementa el contenido de solutos y agua en el líquido tubular, de manera que se desarrollan isostenuria y poliuria. Tercer mecanismo Cambios en la resistencia vascular, por el daño de los capilares peritubulares. El volumen transversal de estos capilares disminuye en zonas de inflamación intersticial, edema o fibrosis; estas alteraciones estructurales en la resistencia vascular afectan la función renal de dos maneras. En primer lugar, las células tubulares muestran gran actividad metabólica y, como consecuencia, la disminución del riego sanguíneo puede causar daño isquémico. En segundo lugar, el bloqueo del flujo arteriolar glomerular de salida aumenta la hipertensión intraglomerular en los glomérulos menos afectados; esta hipertensión selectiva agrava y amplía la esclerosis mesangial y la esclerosis de los glomérulos menos afectados. (1) 4 c) Daño glomerular en síndromes particulares. Síndrome nefrítico agudo Se conoce como síndrome nefrítico agudo al que genera proteinuria de 1 a 2 g/24 h, hematuria con cilindros eritrocitos, piuria, hipertensión, retención de líquidos e incremento en la concentración de creatinina sérica, acompañado de disminución de la filtración glomerular. Si la inflamación de los glomérulos evoluciona lentamente, la concentración de la creatinina sérica aumentará en el curso de muchas semanas, pero si lo hace de forma rápida, en particular en unos días, la nefritis aguda se denomina glomerulonefritis de progresión rápida (RPGN, rapidly progressive glomerulonephritis); el término histopatológico glomerulonefritis semilunar denota el equivalente patológico de la presentación clínica de la RPGN. (2) SÍNDROMES GLOMERULARES Glomerulonefritis posestreptocócica Endocarditis bacteriana subaguda Nefritis lúpica Glomerulonefritis contra la membrana basal glomerular Nefropatía por IgA Inflamación de vasos pequeños por ANCA Púrpura de HenochSchönlein Crioglobulinemia Glomerulonefritis membranoproliferativa Glomerulopatías C3 Glomerulonefritis mesangioproliferativa DAÑO VASCULAR PROTEINURIA HEMATURIA +/++ ++/+++ - +/++ ++ - +/++ ++ ++/+++ ++/+++ + - +/++ +/++ +++ ++/+++ ++++ +/++ +/++ ++ ++/+++ ++/+++ ++/+++ ++++ ++++ - ++ + ++/+++ +/++ - Fuente: Julia B, Lewis; Erick G. Neilson. Harrison. Principios de medicina interna. 21 edición. Capítulo 314: Enfermedades glomerulares. McGraw-Hill; 2022. El daño inflamatorio extenso de los glomérulos reduce la filtración glomerular y al final genera síntomas urémicos con retención de sodio y agua, todo lo cual culmina en edema e hipertensión.(1) 5 Síndrome pulmonar-renal Algunas enfermedades se presentan con hemoptisis grave y glomerulonefritis acompañada de insuficiencia renal de grado diverso. Las causas usuales incluyen síndrome de Goodpasture, granulomatosis con poliangitis, poliangitis microscópica, vasculitis de Churg-Strauss y, en raras ocasiones, púrpura de Henoch-Schönlein o crioglobulinemia. La hemorragia pulmonar en esta situación es fatal y culmina en intubación de vías respiratorias. La insuficiencia renal aguda obliga a usar diálisis. Al inicio, el diagnóstico es difícil, porque se necesita tiempo para analizar la biopsia y practicar métodos serológicos. La plasmaféresis y el uso de metilprednisolona son medidas empíricas y temporales mientras no se cuente con los resultados de los estudios. (1) SÍNDROME GLOMERULARES Síndrome de Goodpasture Inflamación de vasos pequeños por ANCA Púrpura de HenochSchönlein Crioglobulinemia PROTEINURIA DAÑO VASCULAR HEMATURIA ++ ++/+++ - +/++ ++/+++ ++++ +/++ ++/+++ ++++ +/++ ++/+++ ++++ Fuente: Julia B, Lewis; Erick G. Neilson. Harrison. Principios de medicina interna. 21 314: Enfermedades glomerulares. McGraw-Hill; 2022. edición. Capítulo Síndrome nefrótico Se define como una proteinuria superior a 3,5 g/24 h por 1,73 m2, acompañada de hipoalbuminemia, edemas e hiperlipemia. Traduce un aumento anormal de la permeabilidad de la membrana basal glomerular para las proteínas del plasma. El criterio imprescindible para el diagnóstico es la magnitud de la proteinuria, pero la hipoalbuminemia (albúmina sérica inferior a 3 g/dL) es prácticamente constante y los edemas son muy frecuentes. La hiperlipemia es menos constante.(2) SÍNDROMES GLOMERULARES Glomerulonefritis con cambios mínimos Glomerulosclerosis segmentaria focal Glomerulonefritis membranosa DAÑO VASCULAR PROTEINURIA HEMATURIA ++++ - - +++/++++ + - ++++ + - 6 Nefropatía diabética Amiloidosis de tipos AL y AA Glomerulonefritis por depósitos de cadenas ligeras Enfermedad fibrilarinmunotactoide Enfermedad de Fabry ++/++++ +++/++++ +++ -/+ + + +/++ - +++/++++ + + + + - Fuente: Julia B, Lewis; Erick G. Neilson. Harrison. Principios de medicina interna. 21 edición. Capítulo 314: Enfermedades glomerulares. McGraw-Hill; 2022. El sujeto con este síndrome, si no se diagnostica ni trata, progresivamente presentará daño que origine disminución de la tasa de filtración glomerular e insuficiencia renal. Muchos estudios han señalado que mientras más alta sea la excreción proteínica en la orina de 24 h, más rápido es el deterioro de la tasa de filtración glomerular.(1) Síndromes de membrana basal Todos los epitelios renales, incluidos los podocitos, están sobre membranas basales adosadas a la superficie planar por la imbricación de la colágena IV con lamininas, nidógeno y proteoglucanos sulfatados. Las anormalidades estructurales en la GBM que se acompañan de hematuria son el signo característico de algunas enfermedades familiares en que priva la expresión de los genes de colágena IV. La familia ampliada de la colágena IV contiene seis cadenas, expresadas en tejidos diferentes y en etapas distintas del desarrollo embrionario. Cuando las membranas basales son el sitio en que se manifiestan las glomerulopatías, producen proteinuria y hematuria moderada e insuficiencia renal progresiva.(1) SÍNDROMES GLOMERULARES Glomerulonefritis anti-GBM Síndrome de Alport Glomerulonefritis por membrana basal delgada Síndrome onicorrotuliano DAÑO VASCULAR PROTEINURIA HEMATURIA ++ ++ + ++/+++ ++ ++ - ++/+++ ++ - Fuente: Julia B, Lewis; Erick G. Neilson. Harrison. Principios de medicina interna. 21 314: Enfermedades glomerulares. McGraw-Hill; 2022. edición. Capítulo Síndromes glomerulovasculares Diversas enfermedades causan el clásico daño vascular de los capilares glomerulares. Muchas de ellas también dañan vasos sanguíneos en cualquier otro sitio del cuerpo. Este 7 grupo de enfermedades ocasionan vasculitis, lesión del endotelio renal, trombosis, isquemia y oclusiones provenientes de lípidos o sin ellas. (1) SÍNDROMES GLOMERULARES Nefropatía aterosclerótica Nefropatía hipertensiva Émbolos de colesterol Drepanocitosis Microangiopatías trombóticas Síndrome antifosfolípido Inflamación de vasos pequeños por ANCA Púrpura de HenochSchönlein Crioglobulinemia Amiloidosis de tipos AL y AA PROTEINURIA HEMATURIA + +/++ +/++ +/++ ++ ++ +/++ + +/++ ++ +++ ++ ++ ++/+++ DAÑO VASCULAR +++ ++ +++ +++ +++ +++ ++++ +/++ +/++ +++/++++ ++/+++ ++/+++ + ++++ ++++ +/++ Fuente: Julia B, Lewis; Erick G. Neilson. Harrison. Principios de medicina interna. 21 314: Enfermedades glomerulares. McGraw-Hill; 2022. edición. Capítulo Síndromes por enfermedades infecciosas Diversas enfermedades infecciosas lesionan los capilares glomerulares como parte de una reacción generalizada que origina una respuesta inmunitaria o por infección directa del tejido renal. Las manifestaciones de la respuesta inmunitaria se circunscriben a los glomérulos en forma de depósitos inmunitarios que dañan el riñón y producen proteinuria y hematuria moderadas. Una alta prevalencia de muchas de estas enfermedades infecciosas provoca enfermedad renal que es la causa más frecuente de glomerulonefritis en muchas partes del mundo.(1) SÍNDROMES GLOMERULARES Glomerulonefritis posestreptocócica Endocarditis bacteriana subaguda VIH Hepatitis B y C Sífilis Lepra Paludismo Esquistosomosis DAÑO VASCULAR PROTEINURIA HEMATURIA +/++ ++/+++ - +/++ ++ - +++ +++ +++ +++ +++ +++ +/++ +/++ + + +/++ +/++ - Fuente: Julia B, Lewis; Erick G. Neilson. Harrison. Principios de medicina interna. 21 314: Enfermedades glomerulares. McGraw-Hill; 2022. edición. Capítulo 8 d) Características del síndrome nefrótico El Síndrome nefrótico se caracteriza por la pérdida de grandes cantidades de proteínas plasmáticas en la orina, se desarrolla en muchos pacientes con nefropatía. En algunos casos, este síndrome aparece sin otras anomalías significativas en la función renal, pero suele asociarse a cierto grado de nefropatía crónica. Se caracteriza por: Proteinuria masiva (> 3.5 g/24 horas) Hematuria mínima Hipertensión Edema Oliguria Hipoalbuminemia Lipiduria Hipercolesterolemia La causa primaria del síndrome nefrótico es la disfunción glomerular, que puede deberse a enfermedad por inmunocomplejo, diabetes, lupus, amiloidosis o afecciones genéticas o de otro tipo que alteran la función glomerular. (1) CARACTERÍSTICA PRESENTACIÓN CLÍNICA Se pierde sobre todo albúmina y otras proteínas Proteinuria negativas, mientras quedan retenidas las de mayor peso molecular, como la IgG). (2) Cuando la proteinuria y el catabolismo tubular renal de la albúmina filtrada superan la tasa de síntesis hepática Hipoproteinemia de esta proteína, se produce hipoalbuminemia (albúmina sérica inferior a 3 g/dL [30 g/L [435 μmol/L]). (2) El edema es el signo clínico más llamativo y suele ser el motivo de consulta, especialmente en los niños. Se trata de edemas blandos, con fóvea, que se localizan en las zonas declives (pies, sacro) y donde la presión tisular es Edema leve, como en la región periorbitaria. Si la hipoalbuminemia es grave, puede aparecer ascitis y derrame pleural, si bien el edema pulmonar no ocurre a menos que exista algún otro proceso asociado (insuficiencia renal o cardíaca).(2) MANIFESTACIONES EXTRARRENALES La alteración lipídica más constante es la Hiperlipemia hipercolesterolemia, que aparece en más del 85% de los pacientes; es superior a 400 mg/dL (10,36 μmol/L) en el 9 Trombosis Infecciones Hipovolemia 25% y se correlaciona de forma inversa con la magnitud de la hipoalbuminemia. La hipertrigliceridemia es menos frecuente y suele aparecer cuando la albúmina sérica disminuye por debajo de 1-2 g/dL (10-20 g/L [145-290 μmol/L]). La hiperlipemia nefrótica se caracteriza por incrementos en las LDL, VLDL, IDL y la lipoproteína (a). (2) El síndrome nefrótico constituye una situación de hipercoagulabilidad, por lo que la trombosis de la vena renal y, en general, los fenómenos tromboembólicos constituyen una de las complicaciones más importantes de este síndrome. El riesgo de trombosis es proporcional a la gravedad de la hipoalbuminemia, siendo elevado si la albúmina sérica es inferior a 2 g/dL (20 g/L [29 μmol/L]). (2) Los pacientes con síndrome nefrótico, especialmente los niños, presentan un riesgo aumentado de infecciones de todo tipo, especialmente bacterianas. Hay mayor prevalencia de peritonitis espontánea en niños y de celulitis en adultos. Los gérmenes implicados suelen ser bacterias encapsuladas, particularmente Streptococcus pneumoniae. La celulitis se presenta en pacientes muy edematosos a partir de una lesión cutánea, la mayoría de las veces yatrógena (venopunción, biopsia de grasa subcutánea). Los microorganismos implicados son el estreptococo βhemolítico y diversos gramnegativos. (2) Hasta el 34% de los pacientes con síndrome nefrótico sufren deterioro de la función renal, facilitado por episodios de hipovolemia, especialmente en situaciones de hipoalbuminemia grave o tras un tratamiento intenso con diuréticos. Suele afectar a pacientes de edad avanzada y con histología de síndrome nefrótico por cambios mínimos, en los que existe una intensa hipoalbuminemia.(2) Fuente: Autoría propia. e) Glomerulopatías primarias y secundarias que cursan con síndrome nefrótico El síndrome nefrótico es una afección renal caracterizada por la pérdida de proteínas a través de la orina debido a un daño en los glomérulos, los cuales cumplen su papel como filtros del riñón. Tanto las glomerulopatías primarias como las secundarias pueden causar síndrome nefrótico. (3) 10 Glomerulopatías Primarias Son aquellas en las que el problema renal es la enfermedad en sí misma, como la glomerulonefritis membranosa o la enfermedad de cambios mínimos. 1. Glomerulonefritis Membranosa Es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunológico ataca los glomérulos, causando inflamación y engrosamiento de las membranas que los recubren. Esto conduce a una pérdida de proteínas en la orina y en algunos casos, a la formación de cicatrices en los glomérulos. 2. Enfermedad de Cambios Mínimos Se caracteriza por daños mínimos en los glomérulos que no son visibles bajo un microscopio convencional. Sin embargo, esta afección resulta en una pérdida significativa de proteínas en la orina, lo que lleva al síndrome nefrótico. Aunque la causa exacta no se comprende completamente, se cree que está relacionada con un trastorno inmunológico. 3. Glomerulosclerosis segmentaria focal (FSGS) Se refiere a un patrón de daño renal caracterizado por cicatrices glomerulares segmentarias que abarcan a algunos glomérulos (focal); el dato clínico principal de la FSGS es la proteinuria. Cuando se eliminan las causas secundarias y genéticas de FSGS, se considera que los pacientes restantes padecen FSGS primaria. 4. Enfermedades por depósito glomerular Las discrasias de plasmocitos en que se producen excesivamente inmunoglobulinas de cadena ligera a veces culminan en la formación de depósitos en glomérulos y túbulos, y pueden causar proteinuria intensa e insuficiencia renal; esta afirmación también es válida para la acumulación de fragmentos de proteína A de amiloide sérico que se observa en algunas enfermedades inflamatorias. El grupo amplio de trastornos proteinúricos ha recibido el nombre de enfermedad por depósito glomerular. (3) Glomerulopatías Secundarias Son el resultado de otras enfermedades subyacentes, como la diabetes o el lupus, que afectan los glomérulos de manera secundaria, provocando síndrome nefrótico como parte de su manifestación clínica. (3) 11 1. Diabetes La diabetes, especialmente tipo 1 y tipo 2, es una causa común de glomerulopatía secundaria. La hiperglucemia crónica daña los pequeños vasos sanguíneos de los riñones, incluyendo los glomérulos, lo que resulta en una condición llamada nefropatía diabética. Esto conduce a la pérdida de proteínas en la orina y eventualmente a la insuficiencia renal. 2. Lupus Eritematoso Sistémico (LES) El lupus es una enfermedad autoinmune que puede afectar múltiples órganos, incluidos los riñones. En el LES, los anticuerpos atacan los tejidos sanos, incluidos los glomérulos, causando inflamación y daño renal. El síndrome nefrótico puede ser una manifestación renal del lupus. 3. Amiloidosis renal Casi todos los casos de amiloidosis renal son consecuencia de depósitos fibrilares primarios de cadenas ligeras de inmunoglobulinas conocidas como amiloide L (AL, amyloid L) o secundarios a depósitos fibrilares de fragmentos proteínicos de amiloide A sérico (AA). 4. Enfermedad de fabry Esta enfermedad es un error innato ligado a X del metabolismo de la globotriaosilceramida, que es consecuencia de una actividad deficiente de la galactosidasa α A lisosómica (α-Gal A), con lo cual surge el depósito intracelular excesivo de globotriaosilceramida. (3) f) Fisiopatología del síndrome nefrótico El fenómeno fisiopatológico central del síndrome nefrótico radica en la alteración de la barrera de filtración glomerular, que condiciona la pérdida de proteínas por la orina (proteinuria) y, como consecuencia, la hipoalbuminemia y el resto de las alteraciones del síndrome nefrótico. (2) Proteinuria La barrera de filtración glomerular, formada por células endoteliales glomerulares fenestradas, la membrana basal glomerular (MBG) y los pedicelos de los podocitos (células epiteliales viscerales glomerulares), representa una gran restricción al paso transcapilar de proteínas en relación con su tamaño, forma y carga eléctrica. En la limitación por tamaño tiene un papel primordial la existencia de poros entre los pedicelos de los podocitos de 12.1 nm de diámetro, cerrados por una membrana delgada, que evitarían el paso de macromoléculas de tamaño superior a 150 kDa. 12 Las alteraciones de estas proteínas podocitarias (disfunción podocitaria), bien por trastornos genéticos o inmunológicos o bien por daño directo, son fundamentales en la etiopatogenia de la proteinuria y en la progresión a la esclerosis glomerular. En el síndrome nefrótico, la proteinuria podría producirse, al menos teóricamente, por una pérdida de la electronegatividad de la barrera de filtración o por una desestructuración de esta que condicione un aumento del tamaño de los poros. La nefropatía de cambios mínimos constituye el paradigma de las enfermedades causadas por un trastorno glomerular electroquímico. Cuando la lesión estructural de la barrera de filtración glomerular es mayor, como ocurre en la mayoría de las nefropatías que cursan con síndrome nefrótico, se pierden proteínas de forma no selectiva, no sólo por su carga, sino por el tamaño, y se aprecian alteraciones morfológicas con microscopia óptica en la barrera de filtración. (2) Hiperlipemia La alteración lipídica más constante es la hipercolesterolemia, que aparece en más del 85% de los pacientes; es superior a 400 mg/dL en el 25% y se correlaciona de forma inversa con la magnitud de la hipoalbuminemia. La hipertrigliceridemia es menos frecuente y suele aparecer cuando la albúmina sérica disminuye por debajo de 1-2 g/dL. De forma muy característica, existe lipiduria, con cilindros grasos en el sedimento de orina formados por diversos lípidos que se han filtrado por el glomérulo lesionado. La patogenia es multifactorial, fundamentalmente por el descenso en el aclaramiento de las lipoproteínas, facilitado por un menor número de receptores tisulares de LDL y el descenso en la actividad de las enzimas lipoproteinlipasa y lecitín-colesterolaciltransferasa. También contribuye, aunque en menor medida, el incremento en la síntesis hepática de lipoproteínas, muy ligado al incremento en la actividad de la HMGCoA reductasa. Los pacientes con síndrome nefrótico prolongado tienen un riesgo cardiovascular muy elevado (aproximadamente 5 veces más riesgo). Se piensa que la dislipemia de estos pacientes es uno de los principales factores que influyen en este riesgo, dado el evidente perfil aterógeno de las alteraciones lipídicas. Otra consecuencia clínica de la hiperlipemia es su posible participación en la progresión del daño renal, por la lesión tóxica directa del exceso de lipoproteínas tanto en los podocitos como en las células tubulares renales.(2) Infecciones Los pacientes con síndrome nefrótico, especialmente los niños, presentan un riesgo aumentado de infecciones de todo tipo, especialmente bacterianas, con elevada morbilidad y una mortalidad estimada del 1,5%-4,5%. Hay mayor prevalencia de peritonitis espontánea en niños y de celulitis en adultos. Los gérmenes implicados suelen ser bacterias encapsuladas, particularmente Streptococcus pneumoniae. La celulitis se 13 presenta en pacientes muy edematosos a partir de una lesión cutánea, la mayoría de las veces yatrógena (venopunción, biopsia de grasa subcutánea). Los microorganismos implicados son el estreptococo β-hemolítico y diversos gramnegativos. El déficit de IgG, las anomalías en factores de la vía alternativa del complemento, el déficit de zinc y transferrina, los trastornos de la inmunidad celular y el uso de fármacos inmunodepresores contribuyen a esta mayor predisposición a la infección.(2) Trombosis El síndrome nefrótico constituye una situación de hipercoagulabilidad, por lo que la trombosis de la vena renal y, en general, los fenómenos tromboembólicos constituyen una de las complicaciones más importantes de este síndrome. Hasta un 10% de los adultos y un 2% de los niños con síndrome nefrótico desarrollarán un episodio clínico de tromboembolia, especialmente en los meses iniciales de la enfermedad. En los adultos predominan las venosas, sobre todo de las venas renales y de las venas profundas de los miembros inferiores. Las trombosis arteriales son más frecuentes en las arterias femoral y pulmonar. Por causas no explicadas, la incidencia de trombosis es mayor en la nefropatía membranosa. El riesgo de trombosis es proporcional a la gravedad de la hipoalbuminemia, siendo elevado si la albúmina sérica es inferior a 2 g/dL. La presentación clínica puede ser aguda sintomática o, más frecuentemente, crónica, con poca sintomatología. Muchas veces el diagnóstico se establece ante la aparición de un edema en los miembros inferiores desproporcionado para el grado de hipoalbuminemia (sobre todo si la trombosis se extiende hasta la cava) o de una embolia de pulmón (detectable hasta en el 35% de los pacientes con trombosis de la vena renal). No obstante, no se justifica la realización de cribado diagnóstico de trombosis de la vena renal en todos los pacientes con síndrome nefrótico, sino sólo en aquellos en los que exista un deterioro rápido e inexplicable de la función renal, dolor agudo en la fosa lumbar, hematuria macroscópica o clínica sugerente de tromboembolia pulmonar. Entre los mecanismos propuestos para explicar la elevada incidencia de trombosis en estos pacientes, se incluyen anomalías en la agregación plaquetaria, en las proteínas de la coagulación y en la fibrinólisis, como consecuencia directa de la proteinuria Se ha atribuido especial importancia al déficit de antitrombina. Otros factores involucrados son: trombocitosis, estasis venosa, lesión endotelial, aumento de la viscosidad sanguínea, hiperlipemia y administración de diuréticos y glucocorticoides. La mayor incidencia de trombosis de vena renal se ha intentado explicar a través de la formación intrarrenal de trombina y la hemoconcentración secundaria a la ultrafiltración que se produce en el glomérulo renal.(2) 14 g) Características de las glomerulopatías primarias que cursan con síndrome nefrótico Nefropatía membranosa Caracterizada por el engrosamiento difuso de la pared capilar glomerular debido a la acumulación de depósitos de IG siguiendo la vertiente subepitelial de la membrana basal. La nefropatía membranosa primaria es una enfermedad autoinmunitaria causada en la mayoría de los casos por anticuerpos frente a un autoantígeno renal. Un importante avance reciente en este ámbito se relaciona con la identificación del receptor A2 de la fosfolipasa (PLA2R) de tipo M como el antígeno presente en el 60-70% de los casos de nefropatía membranosa. La unión de autoanticuerpos a PLA2R, una proteína de membrana de la superficie basal de la célula epitelial glomerular, va seguida de la activación del complemento y, a continuación, del desprendimiento de los agregados inmunitarios de la superficie celular, para formar los característicos depósitos de inmunocomplejos a lo largo de la vertiente subepitelial o depósitos in situ de la membrana basal. Entre 3% a 10% de los pacientes con IMN presenta autoanticuerpos contra la trombospondina tipo I del dominio que contiene 7A (THSD7A). Una subclase de IgG, la IgG4, que se diferencia de otras subclases de IgG por ser mala activadora de la vía clásica del complemento, es la principal inmunoglobulina que se deposita en la mayoría de los casos de neuropatía membranosa. El modo en el que la IgG4 activa el sistema del complemento no está claro. El resto de los casos se presentan asociados a otras enfermedades sistémicas y a varios agentes etiológicos identificables, y se consideran nefropatía membranosa secundaria. Las asociaciones más notables son: Uso de AINES, tumores malignos (Cáncer de pulmón, colon y melanoma), Infecciones por Hepatitis B ó C, sífilis, paludismo; cuadros reumatológicos como lupus, artritis reumatoide. Se cree que los anticuerpos frente a PLA2R y THSD7 A pueden ser biomarcadores útiles de la actividad de la enfermedad y, por tanto, ayudar en el diagnóstico y el tratamiento de la nefropatía membranosa. Las complicaciones trombóticas son un signo de todos los síndromes nefróticos, pero la MGN conlleva los índices más altos de trombosis de la vena renal, embolia pulmonar y trombosis de vena profunda. 15 Este trastorno se suele presentar con el inicio insidioso del síndrome nefrótico o, en el 15% de los pacientes, con proteinuria no nefrótica. La hematuria y la hipertensión leve se dan en el 15-35% de los casos. Las remisiones totales o parciales se registran hasta en el 40% de los pacientes, en algunos casos incluso sin tratamiento. Aunque la proteinuria persiste en más del 60% de los pacientes, solo el 10% fallecen o progresan a insuficiencia renal antes de 10 años y no más del 40% desarrollarán finalmente nefropatía crónica grave o nefropatía terminal. Los factores que se vinculan con un peor pronóstico incluyen sexo masculino, la senectud, la hipertensión y la persistencia de proteinuria. La proteinuria no es selectiva y no responde bien a los corticoesteroides. (1) Enfermedad de Cambios mínimos Este trastorno relativamente benigno se caracteriza por el borramiento difuso de las prolongaciones de las células epiteliales viscerales (podocitos), detectables solo con el microscopio electrónico, en los glomérulos, que tienen un aspecto prácticamente normal en el microscopio óptico. Este cambio, que a menudo se denomina incorrectamente “fusión” de los podocitos, en realidad representa la simplificación de la estructura de la célula epitelial con aplanamiento, retracción y tumefacción de los podocitos. No se ha dilucidado la fisiopatología de esta lesión. La mayoría concuerda en que existe una alteración de las respuestas de los linfocitos T o expresión de CD80 o CD40/40L que altera la carga capilar y la integridad de los podocitos. La enfermedad de Cambios Mínimos es la causa más frecuente de síndrome nefrótico en niños, aunque es menos habitual en adultos, cuando se presenta en esta etapa de la vida se puede asociar al linfoma de Hodgkin y, con menor frecuencia, a otros linfomas y leucemias. A pesar de la proteinuria masiva, la función renal sigue siendo buena y no es frecuente encontrar hipertensión o hematuria. En los niños, la orina anormal contiene predominantemente albúmina, con cantidades mínimas de proteínas de mayor peso molecular y por ello a veces se le denomina proteinuria selectiva. Un rasgo característico es la respuesta, habitualmente espectacular, al tratamiento con corticoesteroides. La mayoría de los niños (> 90%) con enfermedad con cambios mínimos responden rápidamente a este tratamiento. No obstante, la proteinuria puede reaparecer en un porcentaje significativo de pacientes y algunos se vuelven dependientes o resistentes a los corticoesteroides. Sin embargo, el 16 pronóstico a largo plazo es excelente e incluso la enfermedad dependiente de corticoesteroides se suele resolver cuando los niños llegan a la pubertad. Aunque los adultos responden más lentamente, su pronóstico a largo plazo también es excelente. Se ha observado que 90% a 95% de los niños muestra remisión completa después de ocho semanas de corticoterapia y que 80% a 85% de los adultos alcanzará la remisión total, pero solo después de un ciclo más largo que incluye 20 a 24 semanas.(4) Glomeruloesclerosis segmentaria y focal Como su nombre indica, esta lesión se caracteriza por la esclerosis de algunos glomérulos, aunque no de todos (por tanto, es focal), y en los glomérulos afectados solo se afecta una porción del ovillo capilar (por tanto, es segmentaría). La patogenia de la FSGS tiene diversos mecanismos posibles, incluidos un factor de permeabilidad circulante, una respuesta de adaptación a la hipertrofia o hiperfiltración glomerular y anomalías de los podocitos asociadas al daño tóxico directo o las mutaciones genética. La degeneración característica y la alteración focal de las células epiteliales viscerales con borramiento de podocitos que se asemeja a un cambio celular epitelial difuso de la enfermedad con cambios mínimos y otras podocitopatías. Este daño epitelial es el rasgo ultraestructural característico de la GEFS. Los signos clínicos son diferentes de los que se presentan en la enfermedad con cambios mínimos en los siguientes aspectos: 1) la mayor incidencia de hematuria, deterioro del FG e hipertensión; 2) la proteinuria es principalmente no selectiva; 3) la respuesta al tratamiento con corticoesteroides es insuficiente, y 4) progresa a nefropatía crónica, desarrollándose una nefropatía terminal al menos en el 50% de los casos antes de 10 años. Los cambios patológicos de la FSGS son más notables en los glomérulos situados en la unión corticomedular, de tal manera que si la muestra para biopsia se obtiene de tejido superficial, quizá no se identifiquen las lesiones y haya un diagnóstico erróneo de MCD. Con la progresión de la enfermedad. aumenta el número de glomérulos afectados y la esclerosis se extiende dentro de cada uno de ellos. Con el tiempo, se observa una esclerosis total (es decir, global) de los glomérulos, con atrofia tubular y fibrosis intersticial muy marcada. Además de las cicatrices focales y segmentarias, hay otras variantes morfológicas que incluyen lesiones celulares, como el caso de la hipercelularidad endocapilar y proteinuria intensa; glomerulopatía con colapso, con colapso glomerular segmentario o global y un 17 deterioro rápido de la función renal; una lesión hiliar o la llamada lesión de la punta glomerular que al parecer conlleva un mejor pronóstico Los síntomas iniciales de la FSGS incluyen hematuria, hipertensión, cualquier grado de proteinuria e insuficiencia renal. La FSGS rara vez muestra remisión espontánea, pero la remisión de la proteinuria inducida por el tratamiento mejora de forma importante el pronóstico. El tratamiento de individuos con FSGS incluye inhibidores del sistema de renina-angiotensina. El 20% de los casos siguen una evolución inusualmente rápida, con proteinuria masiva intratable que culmina en insuficiencia renal antes de 2 años. Entre los factores asociados a la progresión rápida se cuentan la gravedad de la proteinuria y de la insuficiencia renal en el momento del diagnóstico y el subtipo histológico (la variante colapsante presenta una evolución desfavorable, mientras que la variante de las puntas presenta un pronóstico relativamente bueno). Se observan recaídas en el 25-50% de los pacientes que reciben aloinjertos. (1) 18