Diagnosi e Trattamento di Tumori - PDF

❖ SECONDA PARTE DEL CORSO ◼ LA PROGRESSIONE/ EVOLUZIONE NEOPLASTICA: Come si formano i tumori, qual è la loro evoluzione? - Il tumore è infatti un’identità dinamica , che non arriva MAI ad uno stato di stabilità (PROGRESSIONE) - La popolazione neoplastica si moltiplica e muta continuamente:...

❖ SECONDA PARTE DEL CORSO ◼ LA PROGRESSIONE/ EVOLUZIONE NEOPLASTICA: Come si formano i tumori, qual è la loro evoluzione? - Il tumore è infatti un’identità dinamica , che non arriva MAI ad uno stato di stabilità (PROGRESSIONE) - La popolazione neoplastica si moltiplica e muta continuamente: Lo scopo delle cellule tumorali è quello di riprodursi il più possibile in modo autonomo ed incontrollato, accumulando sempre più alterazioni e divenendo così sempre più aggressive e deregolate. - Negli stadi finali della progressione neoplastica, il tumore può acquisire capacità di formare vasi tumorali e/o formare metastasi a distanza, andando ad intaccare l’organismo a livello sistemico. NB. “Evoluzione” con accezione negativa. ◼ L’INVASIVITA’ DELLA CELLULA NEOPLASTICA Tra le ≠ caratteristiche che distinguono le cellule tumorali maligne da quelle sane c’è sicuramente l’invasività ▸ INVASIVITÀ → colonizzazione di altri tessuti, diffusione nell’organismo - Alcune cellule tumorali subiscono mutazioni che le portano a sviluppare comportamenti invasivi. - Capacità di infiltrarsi e diffondersi nel tessuto ed eventualmente formare tumori 2°ari (metastasi) L’invasività delle cellule tumorali viene acquisita mediante certe caratteristiche: 1. MODIFICA O PERDITA DI ADESIVITA’ CELLULARE ( tratto tipico del tessuto sano); - Le cellule tumorali appaiono spesso distribuite in modo diffuso o ad isolette nel tessuto; - Ciò avviene mediante proteine specifiche (CAM e caderine) ed a causa della modificazione delle interazioni elettrostatiche→ aumento delle cariche negative sulla superficie cellulare, che favorisce il distacco delle cellule tra loro. 2. DEGRADAZIONE DELLA MATRICE EXTRACELLULARE e MODIFICA DELLA MEMBRANA - Produzione di sostanze litiche : citochine, recettori, enzimi che degradano il collagene, e modifichino la membrana basale, così da poter crescere all’interno della matrice stessa. 3. CAPACITA’ DI LOCOMOZIONE ( AMF): - Le cellule tumorali devono potersi spostare concretamente nel tessuto circostante, con lo scopo di espandersi e colonizzare, giungere a vasi sanguigni per > nutrimento e poter raggiungere altre sedi, con quindi maggior probabilità di formare metastasi. 4. PERDITA DELL’INIBIZIONE DA CONTATTO 5. FORMAZIONE DI VASI SANGUIGNI - ANGIOGENESI: - Quando il tumore diviene più grande, necessita di vasi più vicini così da avere nutrienti e ossigeno, → Prodotti fattori “angiogenici” che inducono la formazione di vasi all’interno del tumore ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ☐ MODIFICA O PERDITA DELL’ADESIVITA’ → - Diminuzione dell’adesività omotipica o aumento dell’adesività eterotipica - L’adesività delle cellule è fondamentale nei tessuti sani per formare strutture corrette ; - Nelle cellule tumorali neoplastiche si ha invece modificazione o perdita d’adesività tra cellule, che conduce alla formazione di tessuto anomalo e quindi masse tumorali anomale. - Meccanismo → Modificazioni che comportano una variazione della distribuzione di cariche elettrostatiche sulla superficie cellulare, con una NEGATIVIZZAZIONE (> n° di cariche negative), che causa il distacco tra le cellule adiacenti. PRO per cellule tumorali→Con l’aumento dell’adesività eterotipica, le cellule tumorali possono interagire ⬇ con altri tipi cellulari (≠ dalle cellule del tumore primario): ⬇ Es. Con le cellule della matrice extracellulare: muscolari, dei vasi, fibroblasti… Ulteriore vantaggio per la cellula tumorale, che aumenta le sue possibilità nell’espandersi sistematicamente. ☐ DEGRADAZIONE DELLA MEMBRANA BASALE e MATRICE ▹ Le cellule tumorali, per poter invadere altri tessuti e diffondere liberamente, devono prima : - Degradare la membrana basale e la componente extracellulare del tessuto d’origine; - Produzione di sostanze attive su: membrana basale, matrice extra e su cellule adiacenti ▹ Mediatori : citochine, recettori ed enzimi che modificano o degradano le strutture colpite. ▹ Si ha comparsa di attività proteolitica per secrezione di attivatore del plasminogeno (PA): serinoproteasi. - PLASMINOGENO: Polipeptide prodotto dal fegato ed è componente della matrice ; - E’ precursore della PLASMINA→ proteasi che trasforma il fibrinogeno in fibrina. ed idrolizza molte proteine del plasma sanguigno evitando emboli; - Ruolo fisiologico in cellule sane, nella riparazione di ferite. - Vengono rilasciate sostanza attive, che colpiscono il PLASMINOGENO, il quale non viene più riconosciuto dalle proteasi, che iniziano quindi a degradare le altre componenti della matrice → sfaldamento. ⚠ In base alle necessità e al tipo di cellule tumorali, verrà colpito un certo componente della matrice con uno specifico agente litico (collagene, fibrille ecc). Avendo distrutto le porzioni che danno sostegno alla matrice, non importa quali, essa diventa + lassa, il che consente alle cellule tumorali di espandersi. Produzione di metalloproteasi Collagenasi: [Ca2+ e Zn2+-dipendenti] → collagene di tipo I, II, III; altre degradano tipo IV e V. Secrezione CATEPSINA B → miosina, actina, fibronectina, laminina, collagene tipo IV, proteoglicani Secrezione JALURONIDASI → idrolizza e depolimerizza l'acido ialuronico, Produzione LATTATO → sintesi cellule neoplastiche a causa della glicolisi anaerobia. Liquido extracellulare ipertonico, facilita modificazioni dell’ambiente extracellulare da parte degli enzimi secreti da parte delle cellule neoplastiche Una volta degradata la matrice extracellulare, le cellule devono anche potersi muovere : ☐ LOCOMOZIONE DELLA CELLULA NEOPLASTICA Il movimento cellulare è un processo attivo che dipende da contrazioni della membrana e modificazioni dinamiche delle strutture contrattili. - Scopo delle cellule tumorali→ colonizzare o metastatizzare. Quali cellule sane si muovono ? Spermatozoi (flagello), macrofagi (movimento ameboide, mediante lamellipodi) ▹ Ci devono essere dei segnali/fattori che inducono le cellule a modificarsi per poi muoversi: ➜ Fattori CHEMIOTATTICI o CHEMIOCINETICI : - Spesso autoprodotti dalle cellule tumorali stesse (autostimolazione→ grande vantaggio) - Verranno captati dai recettori grazie ai quali poi si legheranno alla cellula tumorale o quelle adiacenti; portandole a subire delle modifiche che gli permetterà di muoversi (secondo gradiente chemiotattico) ▹ Ci sono certi geni “tumorali” che hanno il ruolo nel produrre fattori di crescita e chemiotattici: - Proteina 50 kDa AMF “Autocrine Motility Factor” → è una citochina prodotta dal tumore, che si trova in alte % nei siti di tumori e nel caso di pazienti con carcinoma vescicale, nelle urine; ☐ ETEROGENEITA’ NEOPLASTICA ▹ A livelli avanzati (di grandi dimensioni e metastatica), la massa tumorale risulta altamente eterogenea: ▹ Eterogeneità morfologica tra cellule è un segnale anche di eterogeneità molecolare. ▹ Caratteristica molto vantaggiosa per le masse tumorali: Un tumore eterogeneo avrà > una resistenza farmacologica! - Se fossero tutte cellule uguali e trovassimo un farmaco per distruggerle→ soluzione risolutiva ( quasi mai ); Essendo le cellule diverse tra loro, rischio quasi sempre di non distruggerne un tipo→ recidiva. ▹ Crescita A-FINALISTICA (senza un fine) delle cellule tumorali; incuranza di una crescita corretta e controllata. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ◼ INDUZIONE DELL’ANGIOGENESI [produzione di vasi] ▹ La trasformazione neoplastica di una singola cellula, si esprime con la crescita di un nodulo tumorale di un diametro di 1-2 mm. La crescita della massa poi rallenta per assenza di vascolarizzazione (mancanza di sostanze nutritive) ▹ Alla fine, il tumore diventa troppo grande per i vasi disponibili : → compaiono aree di necrosi, con conseguente rallentamento della crescita. RISOLUZIONE: ▹ La massa tumorale si appoggia quindi ad una propria neo-vascolarizzazione, così da poter raggiungere con nutrienti ed ossigeno anche le zone lontane dai vasi sanguigni “sani” , evitare zone di necrosi e quindi continuare a crescere. ➜ Produzione di FATTORI ANGIOGENICI TUMORALI (TAF): stimolano la proliferazione e la crescita di vasi sanguigni interni alla massa, permettendo la crescita tumorale. ▸ VASCULOGENESI → Durante sviluppo embrionale; I vasi sanguigni originano da isole ematiche. - La vasculogenesi è la formazione di vasi sanguigni de novo, ovvero senza che ne esistano già altri in precedenza. ▸ ANGIOGENESI → Processo di formazione di nuovi vasi a partire da cellule endoteliali mature dei vasi preesistenti. → Patologica-tumorale, che avviene all’interno del tumore. → Fisiologica-normale ( ⬇ ) ▸ Angiogenesi in condizioni fisiologiche/normali : ▹ Nel FETO: - Condizione fisiologica e normale: per la formazione necessaria di vasi normali. - Vasi con un’organizzazione e struttura precisa ; permeabilità corretta. [ Diversamente i vasi tumorali sono più tortuosi ed hanno una permeabilità alterata - maggiore ] ▹ Negli ADULTI: - Formazione di nuovi vasi durante il ciclo mestruale, nel tessuto uterino. - Formazione di nuovi vasi, successivamente ad una ferita, durante il processo di guarigione. - Infarto o Ictus: tessuto viene danneggiato, così come i vasi, che dovranno essere ricostruiti, → neoformazione corretta e fisiologica di vasi collaterali. In condizione fisiologica , a livello molecolare ci sono attivatori ed inibitori dell’angiogenesi: - Attivatori bassi ed inibitori alti→ non si formano nuovi vasi (no stimolazione; non è necessario) - Attivatori alti ed inibitori bassi → stimolata angiogenesi : divisione delle cellule→ formaz. di neo-vasi - Si ha necessità (embrione, ciclo mestruale, post ferita) ANGIOGENESI TUMORALE: Il sangue serve per l’apporto di nutrienti ed ossigeno alle cellule tumorali oltre che per lo scarto di sostanze. ▹ Finché il tumore è piccolo e localizzato, alle cellule basta sfruttare i vasi dell’organismo. ▹ Quando la massa aumenta di dimensioni, potrebbe andare incontro a necrosi e quindi non crescere più; Le cellule tumorali vanno a stimolare la produzione di fattori angiogenici: → Formazione di un nuovo albero vascolare tumorale, dai vasi preesistenti ▹ Prima o poi ci saranno zone non raggiunte dai vasi → zone di necrosi. ▸ Vantaggi per il tumore: ▹ I vasi interni alla massa tumorale permettono una crescita molto più rapida. ▹ Tumore diviene più grande ed aggressivo; Alcuni tumori maligni, sfruttando il circolo sanguigno, potrebbero andare a formare metastasi a distanza → tumori invasivi. Ancora più avvantaggiato se i vasi sono costituiti da cellule tumorali, che quindi saranno già in circolo; [ Questo non implica che si andranno per forza a formare metastasi!] ▸ Tipi di angiogenesi: ▹ Vascolare : produzione di vasi sanguigni tumorali: apporto di ossigeno e nutrienti. ▹ Linfatica: produzione di vasi linfatici tumorali: possibile via di metastatizzazione ▸ Processo: - Da un vaso sanguigno, potrebbe avvenire la gemmazione: Le cellule endoteliali, stimolate da fattori (es. VEGF) prodotti dal tumore stesso, vanno a proliferare e migrare, disponendosi a formare un nuovo vaso a partire da quello preesistente. - Prima di migrare però le cellule endoteliali dovranno prima degradare la matrice extracellulare, mediante la produzione di metalloproteasi - A questo punto le cellule (TIP CELLS) iniziano a migrare, seguite dalle seguenti ( STACK CELLS); Si forma quindi una ramificazione al di fuori del vaso principale, formata da una sequenza di cellule; - Adesso si deve formare il lume: Formazione dei vacuoli e la loro successiva fusione; Gemme capillari che poi si uniranno a formare il lume del vaso. ▸ Vasi ematici tumorali - Forma tortuosa ed irregolare : un groviglio di vasi, perché nati in condizioni non fisiologiche. - Maggiore permeabilità dovuta dalla maggiore produzione di VEGF. - Crescita continua ed incontrollata: non vengono mai meno i fattori che inducono la proliferazione. - Rete vascolare instabile e mal definita - Non si distinguono vasi > (arteriole) da quelli < (vene, capillari). ▸ FATTORI ANGIOGENETICI → ATTIVATORI ED INIBITORI ▹ ATTIVATORI → VEGF : i principali attivatori dell’angiogenesi; stimolano la crescita delle cellule endoteliali - VEGF-A : Fattore che stimola la crescita dell’endotelio vascolare - VEGF-C : Fattore che stimola la proliferazione dei vasi linfatici FGF : Fattori di crescita dei fibroblasti (acido o basico) Angiogenina ed eparina ▹ INIBITORI → Le trombospondine e le statine : Angiostatine, endostatine … Potenziare l’inibizione dell’angiogenesi o bloccarne l’attivazione è un elemento importante nel trattamento. ▸ FATTORI ANGIOGENETICI VEGF Il più importante → VEGF-A (vasi sanguigni); C’è poi VEGF-C (vasi linfatici) ▹ In base al recettore che si trova sulle cellule bersaglio potremo avere una risposta diversa: - VEGF-A lega sia al VEGF-R1 che al VEGF-R2; ma il 2 ha attività maggiore nell’angiogenesi tumorale. - VEGF-C interagisce e lega invece il VEGF-R3, specifico per la crescita dei vasi linfatici ▹ La presenza di recettori , permette la stimolazione delle cellule, che però in base al tipo sarà > o < ; - Ipotesi 1 : ci sono solo recettori di tipo 1 (VEGF-R1): il VEGF-A si lega ma ha attività chinasica ridotta, quindi in quel particolare tumore la crescita di nuovi vasi sarà molto limitata. - Ipotesi 2 : Tutte le cellule esprimono il recettore di tipo 2 (VEGF-R2) → chinasi molto potente; quel tumore avrà la formazione di molti vasi. NB: In condizione normale avremo ≠ tipi di recettori sulla cellula, dipende quindi dal recettore prevalente. ▸ FASI DEL PROCESSO DI ANGIOGENESI - A partire da vasi preesistenti 1. Proteolisi dell’ECM 4. Formazione del lume, maturazione 2. Migrazione e chemiotassi ed inibizione della crescita 3. Proliferazione 5. Aumento della permeabilità STEP: - Vasodilatazione ed aumento permeabilità dei vasi preesistenti indotta da VEGF - Degradazione proteolitica della membrana basale del vaso: mediante metallo-proteasi; Distruzione dei contatti tra le cellule endoteliali, da parte dell’attivatore del plasminogeno. - Migrazione delle cellule endoteliali, verso lo stimolo angiogenico/chemiotattico. - Proliferazione delle cellule endoteliali. - Maturazione delle cellule endoteliali, che comprende: l’inibizione della crescita e rimodellamento dei capillari. - Coinvolgimento di cellule peri endoteliali (muscolari) a fornire sostegno e formare vasi maturi. ▸ I FINI DELL’ANGIOGENESI TUMORALE: - Aumentare l’approvvigionamento di ossigeno e nutrienti - Portare via i cataboliti del metabolismo delle cellule tumorali: rimozione dei prodotti di scarto. - Importante veicolo per le cellule tumorali di formare metastasi ▸ MECCANISMI DI ANGIOGENESI 1. Auto-stimolazione del tumore a produrre nuovi vasi : il meccanismo più semplice e più frequente: ; - Stimolo alle cellule endoteliali di un vaso di proliferare verso un fattore chemiotattico; - Sono quindi vasi tumorali , ma formati da cellule endoteliali. 2. Mimetismo vascolare: - Nel tumore si formano vasi che non sono rivestiti da cellule endoteliali, ma bensì sono le cellule tumorali stesse che si modificano per assomigliare alle cellule endoteliali, andando a disporsi in strutture morfologicamente simili a vasi, ma rivestiti da cellule tumorali. - Tali vasi avranno caratteristiche ancora peggiori dei vasi precedenti: no trattamenti anti endoteliali. 3. Aggregazione tra cellule tumorali e vasi preesistenti (con C.E→ cellule endoteliali): - Formazione di vasi tumorali a mosaico; Sia C.E che cellule tumorali formano il lume vascolare. - Situazione di passaggio tra i primi due meccanismi: Inizio → Vasi fatti solo da cellule tumorali; Poi → stimolo delle endoteliali ed introdotte nella struttura; Infine → Proseguimento stimolazione C.E ; Vasi finiranno per essere composti solo da endoteliali - Svantaggio di avere cellule tumorali che non posso trattare con inibitori delle endoteliali, ma avendo anche delle porzioni di quest’ultime ho delle possibilità d’azione (vantaggio terapeutico); Avere C.E è vantaggioso anche per il tumore dato che l’endotelio è + permeabile ( > ossigeno e nutrienti) ▸ ANGIOGENESI A SCOPO TERAPEUTICO - Il trattamento con VEGF-A ; Vantaggi e svantaggi: 1. Vantaggio → Promuove la sopravvivenza dei vasi esistenti: il chemio terapico deve passare i vasi, e se questi sono ben funzionanti abbiamo più possibilità che il chemioterapico arrivi dove deve arrivare. 2. Svantaggio → Contribuisce alla formazione di anomalie vascolari che possono impedire l’accesso dei chemioterapici al tumore ; Aiuta a preservare i vasi anormali. 3. Svantaggio → Stimola la crescita di nuovi vasi, contribuendo alla progressione tumorale. ▸ Terapie con agenti anti-angiogenetici → bloccano i recettori o il VEGF; Vari vantaggi: 1. Facile accessibilità del bersaglio 2. Selettività: Il danno è diretto contro i fattori angiogenetici; non è un trattamento che va a danneggiare tutte le cellule in proliferazione come la chemio. 3. Minore probabilità di sviluppo di fenotipi resistenti; ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ▸ CENNI STORICI: 1. Anni 70 : Dr.Folkman ipotizzò che la crescita tumorale dipendesse dall’angiogenesi. Poi vennero scoperti i vari attivatori ed inibitori angiogenetici; VEGF (1989) 2. Più di recente sono stati sintetizzati anticorpi monoclonali (Avastin) che interferiscono con l’angiogenesi, andando a rallentare o bloccare il funzionamento del VEGF e dei suoi recettori. - Terapie antiangiogenetiche, solitamente accompagnate da altre terapie. ▸ TEORIE di ANGIOGENESI E TUMORE 1. Vaso-dilatazione: No crescita di nuovi vasi nel tumore; I vasi preesistenti aumentano di dimensione, ma non si ha neo-formazione. 2. Angiogenesi ( Ad oggi valida): si ha la formazione di un nuovo albero vascolare, che si estende con l’aumento di dimensioni del tumore; > n° di ramificazioni. ▸ TUMORE IN ASSENZA O IN PRESENZA DI FATTORI DI CRESCITA (NUTRIENTI) ▹ Tumore non stimolato da fattori di crescita (nutrienti) → NO angiogenesi: Ad un certo punto il tumore smette di crescere, dato che non ha più sufficienti nutrienti ed ossigeno. ▹ In laboratorio : se fornisco continui nutrienti al tumore, esso continuerà a crescere in modo incontrollato! QUINDI → Se un tumore oltre i 2 mm, forma nuovi vasi e riesce a raggiungere nutrienti: continuerà a crescere. Se invece non riesce a formare vasi (no nutrienti) → blocco della crescita o regressione. NB. In generale nella realtà non si avrà mai una crescita indefinita di un tumore: → Asportazione chirurgica o sottoposto a terapie chemioterapiche o radioterapiche … ▸ ATTIVATORI DEL’ANGIOGENESI - Il più importante → VEGF 1. VEGF-A → fattore di crescita di vasi sanguigni; forma + efficiente. 2. VEGF-B → fattore di crescita di vasi sanguigni; forma - efficiente. 3. VEGF-C e VEGF-D → fattore di crescita dei vasi linfatici. Es. Il VEGF-A si lega al proprio recettore (VEGFR 2 o KDR→ il + efficiente), posizionati sulla superficie delle cellule endoteliali; - Legame recettore-ligando; - Il recettore dimerizza e si innesca la cascata segnalatoria: Qui si ha Ras-Raf-MEK- ERK - I fattori di trascrizione che vengono attivati andranno ad attivare dei geni specifici che promuovono l’angiogenesi, la proliferazione delle C.E, che mediano l’apoptosi e che indirettamente promuovono le metastasi; ESEMPIO DI VEGF E CELLULA ENDOTELIALE 1. Cellula tumorale produce VEGF 2. VEGF si lega a recettore su cellula endoteliale → attivandola 3. Varie proteine andranno poi ad attivare i geni target, che porteranno a loro volta a proteine che stimoleranno la proliferazione delle CE e quindi la formazione di neo-vasi NB. Questo può avvenire anche verso una cellula tumorale, che abbia recettori per il VEGF→ vasi a mosaico o vasi tot. tumorali. ▸ INIBITORI DELL’ANGIOGENESI 1. Inibitori endogeni del corpo: - Angiostatine ed endostatine - TIMP 1,2 e 3 (Inibitori Tissutali delle MetalloProteinasi) → inibizione della produzione di cellule del tessuto. 2. Inibitori trovati in natura: nel tè verde, in prodotti della soia, funghi … ; a bassa concentrazione! → Non possono essere utilizzati come cura, ma sicuramente aiutano. 3. Inibitori sintetizzati in laboratorio: molecole sintetizzate usate in certi trattamenti; ▹ ENDOSTATINA - Inibitore endogeno - Meccanismo d’azione: interferenza dell’endostatina con alcuni fattori angiogenetici (il VEGF e l’FGF); → funziona così da inibitore. - Alti livelli di endostatina → riduzione o stop angiogenesi; Bassi livelli di endostatina: angiogenesi. ▹ ANGIOSTATINA - Inibitore endogeno - E’ un frammento della proteina plasmina (precursore del plasminogeno) - Medesima funzione → ridurre l'attività e funzionalità dei fattori angiogenetici (VEGF): Coinvolta nell’inibizione della proliferazione delle cellule endoteliali e nell’induzione all’apoptosi - Alti livelli di angiostatina → riduzione o stop angiogenesi; Bassi livelli di angiostatina: angiogenesi. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- 1. ESPERIMENTO DI MODELLO ANIMALE (TOPO) - Riduzione massa tumorale ▸ Stimolo formazione di un tumore e provo a trattarlo con degli inibitori angiogenetici (angio o endostatina): ➜ Ottengo un’effettiva riduzione della dimensione della massa tumorale; ▹ Se inizio il trattamento con un tumore di grandi dimensioni, noto che la massa si ridurrà fino a diventare estremamente piccola, praticamente invisibile; - Se interrompessi il trattamento inibitorio, noto un aumento repentino della massa (data la ripartenza dell’angiogenesi→ nuovi vasi) , raggiungendo dimensioni anche maggiori del tumore iniziale! - Se invece riprendessi con il trattamento inibitorio, una volta che la massa sarà ricresciuta, finché il tumore non sarà praticamente scomparso, a quel punto esso non avrà più la capacità di ricrescere, anche se interrompessi nuovamente il trattamento; → Sono state rimosse tutte le cellule capaci di proliferare oltre che ai nutrienti e l’ossigeno. NB. La massa tumorale esiste ancora, ma estremamente piccola ed incapace di crescere (a 240 giorni)! Sarebbe ottimale riprodurre ciò anche nell’uomo, perchè riusciremmo a controllare la proliferazione e la crescita tumorale; il paziente non sarebbe totalmente libero dal tumore, ma situazione molto sotto controllo. 2. ESPERIMENTO SU 2 TOPI - Riduzione delle metastasi ▸ Ho 2 gruppi di topi, ai quali inietto cellule tumorali, per indurre formazione tumore. - Attesa di alcune settimane per la formazione della massa neoplastica nei topi (all) ▸ Resezione del tumore primitivo in entrambi i topi; - Lascio passare del tempo per attendere la formazione di eventuali metastasi ▸ A questo punto divido i topi in 2 gruppi diversi, andandoli a trattare in modo diverso: 1. NO trattamento→ Sviluppo di molte metastasi (non sono state rimosse tutte le cell) 2. Trattamento, con iniezione di angiostatina→ Si ha un numero < di metastasi. → Situazione di controllo della massa tumorale, sebbene non debellato. N.B → Se il trattamento viene interrotto si ha di nuovo formazione di metastasi/tumore; E’ quindi necessario continuare la terapia anche dopo l’apparente sconfitta del tumore ! ☐ DORMIENZA DELLE CELLULE TUMORALI: ▹ Alcune cellule tumorali possono rimanere dormienti, anche dopo la resezione chirurgica, senza dare sintomi; - Non si riproducono → non sono in attiva proliferazione,sono in G0 : Non posso trattarle con chemioterapici! ⚠ Non sono morte, ma solo dormienti→ potranno prima o poi rientrare nel ciclo cellulare (in G1) e portare alla formazione di nuove masse tumorali dopo un po’ di tempo. ▹ Possibile situazione dopo il trattamento di angiostatina (nei topi): massa piccola, che potrebbe essere formata da cellule tumorali dormienti (non eliminate tot.) che potrebbero però riattivarsi. NO SOLUZIONE! 3. ESPERIMENTO su TOPI - Con mutanti deficienti ▹ 2 tipi di topi a cui viene iniettato il tumore: 1. Topi normali wild type (capaci di fare angiogenesi) → sviluppo del tumore. 2. Topi mutanti deficienti ( incapaci di fare angiogenesi): - Il tumore non si forma o se si forma va a regredire (non cresce molto), perché non avrà la capacità di formare nuovi vasi per apportare nutrienti ed O2.  ▸ FARMACI CHE INIBISCONO L’ANGIOGENESI Ci sono farmaci di diverso tipo che contengono molecole efficaci contro l’angiogenesi: 1. IN MODO DIRETTO ▹ Le STATINE (endostatine ed angiostatine) → molecole che bloccano in modo diretto l’angiogenesi: - Colpiscono le cellule endoteliali, mandandole in apoptosi o impedendogli di proliferare e formare vasi. NB: Con le statine il blocco dell’angiogenesi avviene a seguito della stimolazione della cellula endoteliale [il recettore si lega al ligando tumorale, poi si ha l’apoptosi] - Insieme alle statine vengono poi utilizzati anche altri farmaci anti-angiogenetico o chemioterapici in modo da effettuare una terapia più aggressiva e mirata ad eliminare il tumore, e non solo a ridurlo. 2. VECCHI FARMACI CON NUOVO SCOPO: Sono stati scoperti farmaci solitamente non usati in ambito oncologico, che in realtà hanno un’efficacia: ▹ Talidomide : solitamente usato come sedativo ed antinausea, ma che ha efficacia in oncologia ; ↳ Può quindi essere unito alla terapia oncologica (chemioterapica), in combinazione. 3. FARMACI CHE BLOCCANO LA CASCATA SEGNALATORI DELL’ANGIOGENESI ( Bevacizumab/Avastin) - Farmaci che vanno ad agire direttamente sul VEGF andando a bloccare i suoi recettori (VEGF-R2) - Viene bloccata direttamente la stimolazione della cellula endoteliale o tumorale, così che non si attivi e non vada proprio in proliferazione → La via di segnalazione proprio non parte ! Blocco a monte : - I recettori vengono bloccati, dato che al posto di VEGF legano degli analoghi [ Anticorpi Anti-VEGF]. 4. FARMACI CHE BLOCCANO LA DEGRADAZIONE DELLA M.E.C [Marimistat - neovastat] Farmaci che vadano a bloccare un altro passaggio più a valle della cascata : - Inibiscono la capacità delle cellule endoteliali di disgregare la matrice extracellulare; La cellula sebbene sia stata attivata ed è in proliferazione, non riesce a migrare e formare un nuovo albero di vasi; - La cellula rimanendo sempre nello stesso punto, ad esaurimento di nutrienti, andrà quindi in apoptosi. STEP DELL’ANGIOGENESI TUMORALE ( con qualche dettaglio in più) 3 step : 1. INIZIO RISPOSTA ANGIOGENICA: In condizione di ipossia ( bassi livelli di O2 ) : - Tumore di grandi dimensioni e che quindi scarseggia di ossigeno e nutrienti; - Cellule tumorali producono HIF (fattori inducibili dall’ipossia) , che a loro volta stimolano la produzione del VEGF → attivatore delle cellule endoteliali , mediante il legame col suo recettore VEGF-R2 sulle loro superfici. - Degradazione della MEC , tramite il rilascio di metalloproteasi. 2. MIGRAZIONE E PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE ENDOTELIALI - Una volta stimolate, le cellule endoteliali (TYP CELLS) iniziano a migrare e proliferare (chemiotassi). - Successivamente si ha la migrazione e proliferazione delle cellule secondarie (STACK CELLS) → Si inizia a formare l’albero vascolare mediante la formazione di piccoli estroflessioni. - Tale processo viene mediato anche dalle CAM [Cell Adhesion Molecules: integrina, caderina…] 3. MATURAZIONE DELLA NUOVA RETE VASCOLARE - Infine si ha la formazione del lume vascolare, grazie alla fusione dei vacuoli - Quando il vaso è completo, intervengono le CAM : ristabiliscono le giunzioni tra cellule endoteliali e ristabiliscono la polarità delle cellule endoteliali (nucleo a base della cellula); - Infine , le cellule endoteliali diventano quiescenti (no proliferazione) —-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ▸ DE-REGOLAZIONI DELL’ANGIOGENESI - Eccessiva angiogenesi: Formazione di tumori, ma anche altre patologie (Artrite reumatoide, psoriasi…) - Insufficiente angiogenesi: Infertilità, ulcere, problemi cardiaci. ▸ TERAPIE CON L’ANGIOGENESI - A scopo terapeutico - Stimolazione dell’angiogenesi: In casi di ulcere diabetiche; in situazione d’infarto; ischemie; NB. Controindicazioni per la stimolazione dell’angiogenesi: potrebbe non essere perfetta, ma a quel punto non è importante, se in certe situazioni mi serve con urgenza un nuovo vaso. - Inibizione dell’angiogenesi: In tumori avanzati; in sarcomi di Kaposi; endometriosi (sperimentale) ⚠ Quali sono i problemi di questa terapia? - Il VEGF forma dei vasi altamente permeabili ( in alcuni casi anche troppo ) e tortuosi. - Effetti negativi dell’aumento dei fattori d’angiogenesi: Maggior rischio di scatenare tumori dormienti Accelerazione dell'aterosclerosi.  ▸ SVILUPPO DI INIBITORI ANGIOGENICI Gli inibitori dell'angiogenesi, come abbiamo visto, possono agire in diversi momenti del processo di angiogenesi, bloccando quindi diversi passaggi. 1. Inibizione di proteine angiogeniche da parte delle cellule tumorali → NO fattori angiogenici NO angiogenesi 2. Neutralizzazione delle proteine angiogeniche, da parte di anticorpi o trappole → blocco della secrezione di VEGF 3. Inibizione del legame cellulare con proteine angiogeniche : inibitori si legano ai recettori presenti sulle cellule endoteliali in modo da impedire il legame con i fattori angiogenici. 4. Induzione diretta dell’apoptosi delle cellule endoteliali - Tra i vari farmaci, i più utilizzati sono gli anticorpi monoclonali (MAbs) Il più importante inibitore è il BEVACIZUMAB [AvasyinTM] : un anticorpo monoclonale [ suffisso “mab”] diretto contro il VEGF-A → blocco dell’angiogenesi per neutralizzazione delle proteine angiogeniche. - Sunitinib e Sorafenib : sono molecole inibitrici [finiscono per “ib”] - Inibitori diretti → Endostatina: proteina inibitrice ; Combretastatin A4 → porta le CE all’apoptosi. ____________________________________________________________________________________________________________ ◼ COMPORTAMENTO DEI TUMORI - Tra le varie caratteristiche delle cellule maligne c’è quella di infiltrarsi/invadere in tessuti circostanti ed eventualmente quindi formare metastasi. - Questi aspetti sono favoriti dal fatto che il tumore sia capace di produrre vasi all’interno di sé stesso. - Per formare metastasi però le cellule devono avere un potenziale metastatico: non tutte ne sono capaci METASTASI ↳ Autotrapianto spontaneo di cellule neoplastiche che si distaccano dal tumore primitivo, andando a raggiungere, mediante vasi (sanguigni e linfatici ), una sede più lontana, che se risulta favorevole porterà all’annidamento delle cellule tumorali → formazione di nuove masse tumorali a distanza (metastasi): ➜ Tumori secondari in 1 o + sedi → malattie sistemiche: necessità di terapie sistemiche aggressive. ▸ Le cellule con un > potenziale metastatico sono quelle con caratteristiche più maligne (tante mutazioni): - > aggressività - > adattamento a condizioni difficili: ES. Nel passare all’interno del circolo sanguigno, le cellule sono sotto attacco di globuli bianchi che potrebbero riconoscerle come non -self; MA le cellule tumorali hanno sviluppato capacità di resistenza al sistema immunitario , per non essere riconosciute ed attaccate. ▸ L’invasività definisce l’aggressività e la malignità del tumore; le cellule neoplastiche per essere invasive devono distruggere matrice (con enzimi proteolitici) ed essere capaci di motilità; - Di conseguenza le cellule metastatiche, essendo >mente invasive→ capacità di formare tumori 2° a distanza NB. Ovviamente c’è una correlazione tra metastatizzazione e mortalità del paziente → risulta maggiore. ☐ STEP DELL’INVASIVITA’ NEOPLASTICA: ▹ Cellule si distaccano dalla massa primitiva, invadono lo stroma (degradando la matrice), per poi entrare in vasi sanguigni o linfatici (devono essere capaci di degradare componente endoteliale), per poi spostarsi verso sedi secondarie: Se qui ci sono condizioni favorevoli potrebbe formarsi metastasi. ☐ Caratteristiche delle metastasi: ▸ Solitamente (> frequenza), le metastasi si formano da tumori avanzati (molto grandi) ma non sempre: Anche tumori più piccoli ma con elevato potenziale metastatico, posso dare metastasi. ▸ Metastasi possono essere : Singole (+ raro) o multiple (> frequenza) → Di solito sono a livello sistemico. ▸ Solitamente la massa totale dei tumori secondari (metastasi) supera quelli del tumore primitivo. A prescindere dal numero di metastasi o dalla loro grandezza → serve comunque una terapia sistemica. La cellula tumorale deve avere certe proprietà per poter formare metastasi: - Avranno diverse mutazioni genetiche (in > n° rispetto alle cellule del tumore primario) - Istologicamente le cellule metastatiche appaiono ≠ da quelle del tumore 1° : Si ha evoluzione del fenotipo tumorale verso una condizione più alterata e maligna. ▹ Lo studio delle metastasi non è semplice! Si ha una grande variabilità a livello molecolare riguardo ai geni che coinvolgono la formazione di metastasi: Alcuni geni la promuovono altri sono anti-metastasi; ☐ ONCOGENI che conferiscono metastaticità: - H-ras (dal virus di Harvey) : > è la sua espressione nelle cellule → > è la capacità metastatica - Altri: mos ; raf ; src ☐ Proprietà delle cellule tumorali maligne che favoriscono l’invasività : 1. Modificazioni dell’ADESIVITA’ CELLULARE : Ciò permette alle cellule tumorali di non restare coese, ma di potersi staccare dal tumore primario ed andare a formare metastasi. - Fattori che influenzano : Carica neg sulla superficie di cellule maligne; Desmosomi ; E-Caderina 2. Capacità di LOCOMOZIONE : Le cellule tumorali devono essere capaci di muoversi (per chemiotassi) 3. Capacità di secrezione ENZIMI PROTEOLITICI: Cellula potenzialmente metastatica dev’essere capace di “farsi strada” rilasciando proteasi → funzione di distruggere componenti matrice extracellulare. - Tra le ≠ proteasi, le più importanti → Metalloproteinasi 4. Capacità di sintesi e secrezione di molecole che inducano la formazione di : STROMA e LETTO VASCOLARE → formazione di vasi per un apporto ematico adeguato ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ ☐ LA CASCATA METASTATICA (vedi anche lez 5/11) ▸ Successione di diversi eventi che porta alla formazione di metastasi; Da una cellula ad elevato potenziale metastatico → formaz. di metastasi ▸ STEP: 1. Distacco di una o più cellule dalla massa tumorale primitiva. 2. Invasione dei vasi sanguigni o linfatici. 3. Trasporto delle cellule tumorali: Le cellule si aggregano tra loro così da rendersi invisibili alle cellule del sistema immunitario e non farsi riconoscere = non-self mediante i loro recettori ; → Si rivestono di piastrine : sotto forma di “emboli tumorali”. 4. Adesività all’endotelio del letto vascolare di tessuti distanti: Arrivate nella sede secondaria le cellule dovranno uscire dai vasi : aderiranno all’endotelio per poi degradare le cellule endoteliali e successivamente la matrice extracellulare. 5. Formazione della nicchia metastatica: Appena uscite, se la sede si rivela favorevole si ha l’attacco delle cellule neoplastiche (nicchia) ; 6. Migrazione dei vasi : Possibile angiogenesi → nuova rete vascolare, per favorire l’aumento della massa ed evitare necrosi. 7. Moltiplicazione e crescita: se riescono a sopravvivere al sistema immunitario, allora potranno colonizzare, andando a formare metastasi (tumori secondari) a distanza. CASCATA METASTATICA - Processo più approfondito - Si tratta di un processo continuo in evoluzione, dato che il tumore stesso è un’entità in continua evoluzione; - Un susseguirsi di eventi che porteranno la cellula ad acquisire certe caratteristiche e quindi a divenire sempre più adatta a formare la nicchia metastatica. 1. Processo oncogenetico: Sviluppo di una popolazione eterogenea di cellule; ▹ Se diagnosticata per tempo, può essere trattata anticipando la formazione di metastasi; ▹ Se invece è già presente metastasi: - Se localizzata in una sede : resezione chirurgica e trattamento sistemico; - Se in più sedi : non sarà sufficiente la chirurgia ; prognosi più complessa e difficile trattamento. 2. Possibile intervento di fattori angiogenetici (VEGF) - Switch angiogenico ▹ Stimolo alla formazione di nuovi vasi → favorisce la proliferazione e l’ingrandimento della massa; ▹ Con l’angiogenesi cresce anche il potenziale metastatizzante del tumore → formazione di altri focolai. 3. Selezione del fenotipo invasivo ▹ La proliferazione e le modifiche genetiche portano alla selezione di cloni con caratteristiche fenotipiche di > invasività : le cellule perdono l’adesività tra di loro , successivamente alla disgregazione della matrice, ad opera delle proteasi : metalloproteinasi , catepsina ed attivatori del plasminogeno 4. Extravasazione e crescita nel sito secondario → dove inizia la proliferazione attiva delle cellule, aiutata dall’intervento di fattori di crescita autoprodotti ( n° di cellule aumenta) : metastasi anche vaste In realtà il processo metastatico non ha sempre un elevato tasso di successo: NB. Solo lo 0,01% delle cellule che si distaccano dal tumore primitivo, formano metastasi (colonizzano); MA anche 1 singola cellula metastatica potrà dar vita a metastasi secondarie , essendo che ha assunto caratteristiche molto più maligne ed aggressive di una cellula del tumore primitivo. ▹ Inoltre focolai metastatici una volta formati → tendono a produrre altre metastasi. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ☐ Le vie di diffusione per formare metastasi: ▹ Le più frequenti: - Per via ematogena → a formare tumori in organi perfusi dal flusso ematico. - Per via linfatica → a formare tumori secondari nei linfonodi regionali. ▹ Altri meccanismi per formare metastasi: - Per diffusione diretta : Un tumore può trasferire cellule tumorali ad un tessuto adiacente. - Per via celomatica→ Cellule tumorali vanno a distaccarsi e finire in cavità sierose di un organo: Cavità pleurica,pericardica e peritoneale; Es. Dallo stomaco → nel fluido ascitico, dal quale poi possono essere trasportate. - Via canalicolare → Da un tumore ghiandolare le cellule possono distaccarsi e finire nel secreto, e tramite i dotti ghiandolari essere trasportate e colonizzare altri epiteli. - Metastasi da impianto → durante un intervento, il chirurgo asportando il tumore potrebbe contaminare altre sedi con cellule tumorali e causare una recidiva. ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ☐ LE 2 TEORIE SUL PROCESSO METASTATICO - Entrambe le teorie sono valide, ma in modo complementare: Solo con la teoria meccanicistica non si riuscirebbe a spiegare la formazione di alcuni tipi di metastasi, quindi è necessario tener conto anche della seconda teoria: 1. Teoria meccanicistica: In teoria si potrebbe ipotizzare che la metastatizzazione sia favorita dalla presenza consistente di vasi, sanguigni o linfatici ; In teoria quindi la probabilità che si formino metastasi in organi altamente vascolarizzati (fegato o polmone) dovrebbe essere nettamente maggiore, rispetto che nel rene o nell’osso (- vascolarizzati). → In realtà il rene (alta vascolarizzazione) non è una sede molto colpita da metastasi. 2. Teoria del seme e del terreno: Se 1 cellula (seme) trova una sede (terreno) favorevole (osso o cervello), potrebbe riuscire a formare metastasi; Tale cellula dovrà essere molto adatta al microambiente. → In tale modo riusciamo a spiegare la comparsa di metastasi in sedi apparentemente sfavorevoli come l’osso o il cervello, che sono inoltre siti difficili da raggiungere. ☐ SEDI METASTATICHE più frequenti: ▹ Fegato e polmone → sedi altamente vascolarizzate ▹ Ossa ▹ Cervello ▹ Linfonodi→ si parla più di “interessamento linfonodale”, ma si tratta comunque di trasferimento di cellule dal tumore primitivo ad un linfonodo a distanza (attraverso vasi linfatici). Ovviamente la presenza di metastasi in una sede o in un’altra, dipende anche dalla predisposizione delle cellule metastatiche in questione e dal loro adattamento ad un certo microambiente. ☐ METASTASI - SINTOMATOLOGIA In base alla sede della metastasi → sintomatologia diversa, che può quindi suggerire dove siano metastasi - Alcune metastasi, se piccole e in certe sedi, non portano sintomi→ difficili da individuare. Es→ Tumore del pancreas, se non in stadio avanzato → non dà sintomi | Questo è problematico ☐ Metodi di screening - Individuazione di metastasi - Solo per certe sedi (mammella, cervice uterina) abbiamo metodi di screening specifici per valutare la presenza di metastasi; In altre sedi NO, soprattutto se non si possono prelevare cellule di sfaldamento. - Metodi per individuare metastasi : TAC ; Radiografia ; Risonanza magnetica Nel fegato si vedono delle macchie: suggeriscono la presenza di metastasi. Nelle ossa → macchie scure : presenza di numerose metastasi in sedi ≠. ☐ METASTASI OCCULTE ▹ Dopo l’asportazione o il trattamento del tumore primitivo, potrebbero comunque esserci cellule metastatiche in circolo, sebbene non visibili con gli esami strumentali. ▹ Se però il paziente ha sintomatologia e quindi si ha il sospetto ci siano metastasi, sebbene non visibili, si può comunque andare ad agire con un trattamento sistemico, per andare a distruggere anche solo le poche cellule che si siano distaccate dal tumore primitivo e siano in circolo. - La terapia adiuvante ha lo scopo di eradicare o di rendere quiescenti le cellule tumorali occulte ↳ Sempre consigliata nei pazienti N positivi; ▹ Spesso alla prima valutazione, la presenza di micrometastasi non viene rilevata, ma spesso viene richiesta una rilettura dei vetrini istologici, che ne rileva l’effettiva presenza. NB. La presenza di micrometastasi non sempre significa che andranno a formare metastasi aggressive; Potrebbero semplicemente rimanere localizzate senza continuare a proliferare→ + facile rimozione; --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ☐ METASTASI DI ORIGINE SCONOSCIUTA (MUO) ▹ Paziente che ha sintomi di una condizione metastatica ma non ne conosciamo il tumore d’origine: → Non conoscendone l’origine : si agisce con un trattamento sistemico. ▹ Condizione clinica che si verifica abb. spesso (abbastanza comune) : 4% dei pazienti cancerosi ha MUO. ▹ Negli ultimi anni sono migliorate le prospettive terapeutiche; - Solo nel 15/20%, in vita si identifica la sede primitiva del tumore. - Nel 20/30% anche dopo l’autopsia, l’origine rimane sconosciuta. ▸ Possibili ipotesi per spiegare le MUO: 1. Regressione spontanea del tumore primitivo dopo aver dato metastasi → non + ben visibile (caso raro) 2. Il tumore primitivo rimane di dimensioni piccole, nonostante la diffusione metastatica a distanza: ⚠ Non sempre le metastasi derivano solo da tumori grandi, ma possono derivare anche da tumori piccoli e svilupparsi anche in sedi particolari; 3. Regressione del tumore primario sotto attacco del sistema immunitario (a buon fine) Altre possibili spiegazioni dell’origine metastasi: ▹ Da rimasugli di un tumore asportato: cellule tumorali rimaste sono regredite. ▹ Da 1 tumore primitivo di piccole dimensioni (occulto→ non visibile). ▹ Da 1 tumore primitivo clinicamente silente: non dando sintomi è difficile scoprire in tempo metastasi. [ Al contrario notando sintomatologia di metastasi , potrei fare il percorso inverso e grazie ad esami strumentali potrei scoprire poi l’esistenza di un tumore primitivo in atto ] ▹ Se la metastasi è localizzata in una sede insolita rispetto al tumore primitivo (difficoltà di correlazione). CARATTERISTICHE GENETICHE E FENOTIPICHE ▹ Le cellule tumorali acquisteranno sempre più alterazioni molecolari→ condizione sempre peggiore anche a livello fenotipico : > aggressività e con un eventuale potenziale metastatico; ▹ Le cellule metastatiche di metastasi d’origine sconosciuta, hanno un potenziale metastatico ancora > rispetto a quelle metastatiche “normali”: hanno quindi un cariotipo molto più alterato (> mutazioni). ▹ Ricerche hanno evidenziato la presenza di cloni cellulari con caratteristiche genetiche e fenotipiche, che hanno una > tendenza alla metastatizzazione : Anomalie cromosomiche; sovraespressione dei geni RAS, HER-2,P53 ; alta concentrazione di metalloproteinasi. ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ITER DIAGNOSTICO (accenni) Se un paziente ha la sintomatologia di una malattia metastatica, ma non si è a conoscenza della presenza di un tumore primario si dovranno fare una serie di accertamenti: Diagnostica di laboratorio ; Esami strumentali in base ai sintomi ; Un’eventuale biopsia OBIETTIVO PRIMARIO: ↳ Fare una diagnosi istologica: non sempre si riesce ad individuare la sede del tumore primitivo, né il coinvolgimento di linfonodi o la presenza di micrometastasi. ▹ Solo nel 20% dei casi si riesce a dare la diagnosi. ▹ Il patologo se ha dei sospetti di un tumore che possa aver dato metastasi, potrebbe richiedere la revisione dei vetrini istologici per vedere se fossero sfuggiti aspetti anomali che suggerissero la presenza di tumore. NB. Ci sono tumori che metastatizzano per via ematica o per via linfatica; ES: Condizione in cui si ha metastatizzazione a livello del fegato a partire da un tumore primitivo all’intestino: - Ciò può avvenire attraverso 2 vie: 1. Per via ematogena: Intestino drenato da vasi ematici, che vanno a confluire nella vena porta e quindi nel fegato (cellule tumorali raggiungono il fegato). 2. Per via linfatica: essendo l’intestino drenato da vasi linfatici, che vanno poi a confluire nel fegato (modo in cui cellule tumorali possono raggiungerlo). - In tale condizione ho l’interessamento dei linfonodi. ⚠ QUI potrebbe esserci anche una diffusione transcelomatica essendo che ci troviamo nella cavità addominale, dove potrebbe formarsi un’ascite. ☐ DIFFUSIONE EMATOGENA ▹ I tumori che preferenzialmente danno metastasi per via ematogena, in sede OSSEA sono: - Tumori del polmone. - Tumori della mammella - Tumori del rene - Tumori della tiroide - Tumori della prostata ▹ Sedi comunemente coinvolte da metastasi ematogene sono: Polmone | Cervello | Fegato ☐ DIFFUSIONE LINFATICA Le cellule tumorali una volta distaccatesi dal tumore primario, devono prima passare per il circolo linfatico ed arrivare ai linfonodi più vicini (regionali) → saranno i primi ad essere invasi. ⚠ Per il tumore della mammella : Il 1° linfonodo vino alla ghiandola mammaria, che viene invaso dalle cellule tumorali è definito → LINFONODO SENTINELLA; ALLARME → potrebbero esserci metastasi: ➜ Il tumore potrebbe non essere più solo nella ghiandola mammaria, ma che si sia anche allargato ai linfonodi regionali e che quindi potrebbe potenzialmente estendersi in altre sedi ( per via linfatica); - Le cellule tumorali una volta insediate, potrebbero proliferare per poi andare a sostituire il tessuto. ▹ Linfonodi interessati da tumori metastatici, hanno di solito consistenza + solida e + grandi del normale. Gruppi di linfonodi coinvolti possono essere raggomitolati insieme da tanto tessuto tumorale. ▹ Cellule tumorali metastatiche a livello dei linfonodi, potrebbero creare delle ostruzioni nei vasi linfatici, provocando edemi nel territorio coinvolto; C’è ristagno del liquido che non riesce ad essere drenato; Perdita di funzione vasi. VETRINO DI UN LINFONODO - Metastasi linfonodale - Condizione di metastasi da parte di un tumore primitivo (dello stomaco); - Ci sono dei raggruppamenti di cellule, di forma rotondeggiante (tot ≠ da linfociti): Il tessuto linfonodale è stato in parte sostituito da un deposito di un adenocarcinoma metastatico. ------------------------------------------------------------------------------------------------ ☐ METASTASI TRANSCELOMATICA: - Cellule tumorali si staccano dal tumore primitivo, cadendo in una cavità già presente nel corpo: Cavità → pleurica, nel peritoneo o nel pericardio ; - Oltre al liquido ( ascitico,pleurico o pericardico) si avrà la presenza anche di cellule tumorali. NB. Ovviamente le cavità dovranno essere vicine alla sede del tumore primitivo. Es. Analisi citologica di liquido ascitico: - Ascite causato da carcinoma - Noto la presenza di cellule tumorali all’interno del liquido, che risultano rotonde ma comunque molto grandi con nuclei molto grandi, intensamente colorate, che richiamano la morfologia delle cellule del tessuto di partenza.