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Patología general This page intentionally left blank  1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte Introducción a la patología Acumulación de radicales libres derivados del oxígeno (estrés oxidativo) Introducción: respuestas celulares frente al estrés y los estímulos nocivos Defectos en la permeabilidad de la membrana Lesiones del ADN y las proteínas Adaptaciones del crecimiento y la diferenciación celulares Correlaciones clínico-patológicas: ejemplos Hipertrofia seleccionados de lesión celular y necrosis Mecanismos de la hipertrofia Lesión isquémica e hipóxica Hiperplasia Mecanismos de las lesiones celulares por isquemia Hiperplasia fisiológica Lesión por isquemia-reperfusión Hiperplasia patológica Lesiones por sustancias químicas (tóxicos) Mecanismos de la hiperplasia Apoptosis Atrofia Mecanismos de la atrofia Causas de la apoptosis Apoptosis en situaciones fisiológicas Metaplasia Apoptosis en situaciones patológicas Mecanismos de la metaplasia Cambios morfológicos y bioquímicos en la apoptosis Introducción a las lesiones y la muerte celular Características bioquímicas de la apoptosis Causas de lesión celular Mecanismos de la apoptosis La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis Alteraciones morfológicas en las lesiones celulares La vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte) Lesiones reversibles de la apoptosis Necrosis La fase de ejecución de la apoptosis Patrones de necrosis tisular Eliminación de las células muertas Mecanismos de lesión celular Correlaciones clínico-patológicas: apoptosis en la salud y la enfermedad Depleción del ATP Ejemplos de apoptosis Lesión mitocondrial Trastornos asociados a una desregulación de la apoptosis Entrada de calcio y pérdida de la homeostasis Autofagia del calcio © 2010. Elsevier España, S.L. Reservados todos los derechos 3 4 Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte Acumulaciones intracelulares Pigmentos exógenos Lípidos Pigmentos endógenos Esteatosis (cambio graso) Calcificación patológica Colesterol y ésteres de colesterol Calcificación distrófica Proteínas Calcificación metastásica Cambio hialino Glucógeno Envejecimiento celular Pigmentos Introducción a la patología portantes de la patología. Incluso cuando se conoce la causa inicial (p. ej., infección o mutación), suele estar muy alejada de la expresión La patología es el estudio (logos) de la enfermedad (pathos). De forma de la enfermedad. Por ejemplo, para comprender la fibrosis quística más específica, esta disciplina se encarga del estudio de los cambios no sólo se debe conocer el gen defectuoso y su producto, sino también estructurales, bioquímicos y funcionales que subyacen a la enferme- los acontecimientos morfológicos y bioquímicos que culminan en la dad en las células, tejidos y órganos. La patología utiliza herramientas aparición de los quistes y la fibrosis en los pulmones, páncreas y otros moleculares, microbiológicas, inmunológicas y técnicas morfológicas órganos. De hecho, a lo largo de esta obra veremos que la revolución para tratar de explicar los motivos y las consecuencias de los signos molecular ha permitido identificar los genes mutantes responsables y los síntomas que presentan los pacientes, al tiempo que aporta una de un gran número de enfermedades y que se ha mapeado todo el base racional para la asistencia clínica y el tratamiento. Por tanto, genoma humano. Sin embargo, las funciones de las proteínas que sirve como un puente entre las ciencias básicas y la medicina clínica, codifican y la forma de inducir enfermedad de las mutaciones (es y es la base científica de toda la medicina. decir, la patogenia) no están todavía aclaradas. Los avances tecnoló- Tradicionalmente, el estudio de la patología se divide en patología gicos están permitiendo cada vez más vincular las alteraciones mo- general y patología sistémica. La primera se ocupa de las reacciones leculares específicas con las manifestaciones de las enfermedades y de las células y tejidos frente a estímulos anormales y defectos he- emplear estos conocimientos para el diseño de nuevas aproximaciones reditarios, que son las causas fundamentales de las enfermedades. terapéuticas. Por este motivo, el estudio de la patogenia nunca ha sido La segunda analiza las alteraciones de órganos y tejidos especializa- tan excitante a nivel científico ni tan importante para la medicina. dos, responsables de los trastornos que sufren estos órganos. En este Cambios moleculares y morfológicos. Los cambios morfológicos libro analizamos, en primer lugar, los principios de la patología son las alteraciones estructurales de tejidos o células que caracterizan general y, a continuación, se abordan procesos patológicos especí- a una enfermedad o permiten diagnosticar un proceso etiológico, ficos que afectan a determinados órganos y sistemas. La práctica de la patología diagnóstica se basa en identificar la na- Los cuatro aspectos de un proceso patológico que forman el turaleza y la progresión de las enfermedades mediante el estudio de núcleo de la patología son su causa (etiología), los mecanismos de los cambios morfológicos y las alteraciones químicas en los pacien- aparición (patogenia), las alteraciones bioquímicas y estructurales tes. De un modo más reciente, se han evidenciado cada vez más las que provocan en las células y órganos del cuerpo (cambios morfoló- limitaciones de la morfología para el diagnóstico de las enfermeda- gicos y moleculares) y las consecuencias funcionales de estos cambios des y el campo de la patología diagnóstica ha incorporado aspectos (manifestaciones clínicas). de la biología molecular y la inmunología para el análisis de los Etiología o causa. El concepto de que determinados síntomas procesos patológicos. Este cambio resulta especialmente espectacular anormales o enfermedades son «causados» procede de los primeros en el campo de los tumores; los cánceres de mama que parecen historiadores reconocidos. Los arcadios (2.500 a. C.) consideraban idénticos a nivel morfológico evolucionan de formas muy distintas que la enfermedad era responsabilidad del propio paciente (por sus y tienen unas respuestas terapéuticas y un pronóstico totalmente pecados) o los efectos de agentes externos, como malos olores, frío, distinto. El análisis molecular mediante algunas técnicas, como las espíritus malignos o dioses.1 Ahora se sabe que existen dos grandes micromatrices de ADN (v. capítulo 5), ha empezado a mostrar dife- grupos de factores etiológicos: genéticos (es decir, mutaciones here- rencias genéticas, que permiten predecir el comportamiento de estos ditarias y variantes de genes relacionadas con la enfermedad o po- tumores y su capacidad de respuesta a distintos tratamientos. Este limorfismos) o adquiridos (es decir, infecciosos, nutricionales, quí- tipo de técnicas se están empleando cada vez más para ampliar e micos, físicos). La idea de que un agente etiológico es el responsable incluso sustituir a los análisis morfológicos tradicionales. de la enfermedad, que surgió a partir del estudio de las infecciones Alteraciones funcionales y manifestaciones clínicas. El resultado y de los trastornos monogénicos, no se puede aplicar a la mayor parte final de las alteraciones genéticas, bioquímicas y estructurales de las cé- de las enfermedades. De hecho, los trastornos más frecuentes, como lulas y tejidos son alteraciones funcionales, que son responsables de las la aterosclerosis o el cáncer, son multifactoriales y se producen por manifestaciones clínicas (signos y síntomas) de la enfermedad y también efecto de diversos estímulos externos, que actúan sobre un individuo condicionan su evolución (comportamiento clínico y evolución). susceptible a nivel genético. La contribución relativa de la suscepti- bilidad heredada y los factores externos varía según el cuadro. Todas las formas de enfermedad empiezan con alteraciones mole- Patogenia. La patogenia es la secuencia de acontecimientos que culares o estructurales en las células, concepto que fue introducido por constituyen la respuesta de las células o tejidos ante un agente etio- Rudolf Virchow, el padre de la patología moderna, durante el siglo xix. lógico, desde el estímulo inicial a la expresión final de la enfermedad. Por tanto, empezaremos a plantear la patología como el estudio de las El estudio de la patogenia sigue siendo uno de los campos más im- causas, mecanismos y las correlaciones morfológicas y bioquímicas de  Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte 5 la lesión celular. Las lesiones de las células y de la matriz extracelular son responsables de las lesiones de tejidos y órganos, que determinan los patrones morfológicos y clínicos de las enfermedades. Introducción: respuestas celulares frente al estrés y los estímulos nocivos La célula normal sólo puede disponer de un rango limitado de fun- ciones y estructuras según su situación metabólica, diferenciación y especialización; según las limitaciones impuestas por las células vecinas; y por la disponibilidad de sustratos metabólicos. A pesar de ello, se puede adaptar a las necesidades fisiológicas, manteniendo un estado de equilibrio llamado homeostasis. Las adaptaciones son respuestas funcionales y estructurales reversibles ante situaciones de estrés fisiológico más graves y ante algunos estímulos patológicos, durante los cuales se deben conseguir nuevos estadios de equilibrio, modificados, que permitan a la célula sobrevivir y seguir funcionan- do (fig. 1-1 y tabla 1-1). La respuesta adaptativa puede ser un au- mento del tamaño de las células (hipertrofia) y de su actividad fun- cional; un aumento del número de células (hiperplasia); una reduc- Figura 1-1 Estadios de la respuesta celular frente al estrés y los estí- ción del tamaño y la actividad metabólica de las células (atrofia); o mulos nocivos. un cambio del fenotipo de las células (metaplasia). Cuando se eli- mina el estrés, las células podrán recuperar su estado inicial sin sufrir ninguna secuela perniciosa. La muerte celular, que es la consecuencia final de una lesión ce- Si se superan los límites de las respuestas adaptativas o las células lular progresiva, es uno de los acontecimientos más importantes en se exponen a agentes lesivos o estrés, quedan privadas de nutrientes la evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se debe esenciales o se comprometen por mutaciones que afectan a elemen- a diversas causas, incluida la isquemia (reducción del flujo), las in- tos esenciales de las mismas, se produce una serie de acontecimientos fecciones y las toxinas. La muerte celular es un proceso fundamental que se denominan lesión celular (v. fig. 1-1). La lesión celular es re- y normal durante la embriogenia, el desarrollo de los órganos y el versible hasta un cierto punto, aunque si persiste el estímulo o tiene mantenimiento de la homeostasis. Se describen dos vías fundamen- suficiente intensidad desde el comienzo, las células acaban sufriendo tales para la muerte celular, la necrosis y la apoptosis. La privación de una lesión irreversible y al final se produce la muerte celular. La nutrientes activa una respuesta celular adaptativa, llamada autofagia, adaptación, las lesiones reversibles y la muerte celular pueden ser que puede culminar también con la muerte celular. Se comentarán estadios de alteración progresiva tras distintos tipos de agresión. Por de forma detallada estas formas de muerte celular en este mismo ejemplo, cuando aumentan las cargas hemodinámicas, el músculo capítulo. cardíaco aumenta de tamaño, una forma de adaptación, e incluso El estrés de distintos tipos pueden provocar cambios en las células puede sufrir lesiones. Si el aporte de sangre al miocardio queda y tejidos distintos de las adaptaciones típicas, la lesión celular y la comprometido o resulta inadecuado, el músculo experimenta, en muerte (v. tabla 1-1). Las alteraciones metabólicas de las células y las primer lugar, una lesión reversible, que se traduce en determinados lesiones crónicas subletales pueden asociarse a la acumulación in- cambios citoplasmáticos (se describen a continuación). Al final, las tracelular de una serie de sustancias, como proteínas, lípidos e hi- células experimentan lesiones irreversibles y mueren (fig. 1-2). dratos de carbono. Se suele depositar calcio en los focos de muerte Tabla 1-1 Respuestas celulares frente a las lesiones Naturaleza de los estímulos lesivos Respuesta celular © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito alteraciones de los estímulos fisiológicos; algunos estímulos lesivos no letales adaptaciones celulares Aumento de la demanda, aumento de la estimulación (p. ej., por factores de crecimiento, Hiperplasia, hipertrofia hormonas) Disminución de los nutrientes, menor estimulación Atrofia Irritación crónica (física o química) Metaplasia menor aporte de oxígeno: lesión química; infección microbiana lesión celular Aguda y transitoria Lesión reversible aguda Edema celular, cambio graso Progresiva y grave (incluida la lesión del ADN) Lesión irreversible → muerte celular Necrosis Apoptosis alteraciones metabólicas, genéticas o adquiridas; lesiones crónicas acumulaciones intracelulares; calcificación lesiones subletales acumuladas a lo largo de la vida envejecimiento celular 6 Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte Figura 1-2 Relación entre las células miocárdicas normales, adaptadas, y lesiones reversibles y muertas. La adaptación celular es la hipertrofia del miocardio (inferior izquierda) causada por el aumento del flujo sanguíneo que necesita un mayor esfuerzo mecánico por parte de las células miocárdicas. Esta adaptación condiciona un engrosamiento de la pared ventricular izquierda hasta superar 2 cm (normal 1-1,5 cm). En el miocardio con lesiones rever- sibles (ilustrado de forma esquemática, derecha) se reconocen en general efectos exclusivamente funcionales, sin cambios macroscópicos evidentes ni tampoco microscópicos. En la muestra con necrosis, un tipo de muerte celular (inferior derecha), la zona clara de la parte posterolateral del ventrículo izquierdo corresponde a un infarto agudo de miocardio secundario a una reducción del flujo sanguíneo (isquemia). Los tres cortes transversales del corazón se han teñido con cloruro de trifeniltetrazolio, un sustrato enzimático que tiñe el miocardio viable de rojo. La falta de tinción se debe a la pérdida de enzimas tras la muerte celular. celular, con la consiguiente calcificación patológica. Por último, el de las mismas. Las células que son capaces de dividirse pueden proceso normal del envejecimiento se asocia a cambios característi- responder ante el estrés con hiperplasia (se describe más adelante) cos en las células a nivel morfológico y funcional. e hipertrofia, mientras que las células incapaces de dividirse (p. ej., En este capítulo se analiza la adaptación a las situaciones de estrés las fibras miocárdicas) sólo pueden aumentar su masa tisular me- de las células y luego las causas, mecanismos y consecuencias de las diante hipertrofia. En muchos órganos la hiperplasia y la hipertrofia distintas formas de daño celular agudo, incluidas las lesiones celulares pueden coexistir y contribuir ambas al aumento del tamaño. reversibles y la muerte celular. Al final se comentarán tres procesos La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica, y se debe a un más que afectan a las células y tejidos: las acumulaciones intracelu- aumento de las exigencias funcionales o la estimulación por hormo- lares, la calcificación patológica y el envejecimiento celular. nas o factores de crecimiento. Las células musculares estriadas del corazón y los músculos esqueléticos tienen una capacidad de divi- sión limitada y responden al aumento de las exigencias metabólicas, principalmente con una hipertrofia. El estímulo más habitual para Adaptaciones del crecimiento la hipertrofia muscular es el aumento del esfuerzo. Por ejemplo, los y la diferenciación celulares prominentes músculos de los culturistas que se dedican a levantar pesas se deben al aumento de tamaño de las fibras musculares indi- Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, viduales en respuesta al aumento de las demandas. En el corazón, el fenotipo, actividad metabólica o las funciones de las células en estímulo responsable de la hipertrofia suele ser una sobrecarga he- respuesta a los cambios de su entorno. Estas adaptaciones pueden modinámica crónica, que se puede deber a la hipertensión o una adoptar diversas formas. enfermedad valvular (v. fig. 1-2). En ambos tipos tisulares las células musculares sintetizan más proteínas y aumenta el número de fila- mentos musculares. Esto incrementa la fuerza que cada miocito Hipertrofia puede generar, y de este modo incrementa la potencia y capacidad Hipertrofia es el aumento del tamaño de las células, que determina un de trabajo del músculo en su conjunto. aumento del tamaño del órgano. Los órganos hipertrofiados no tienen El crecimiento masivo del útero de forma fisiológica durante el células nuevas, sino más grandes. El incremento del tamaño de embarazo es un buen ejemplo de aumento del tamaño de un órgano las células se debe a la síntesis de más componentes estructurales inducido por las hormonas y que se debe fundamentalmente a la  Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte 7 Figura 1-3 Hipertrofia fisiológica del útero durante el embarazo. A. Aspecto macroscópico del útero normal (derecha) y del útero grávido (extirpado por una hemorragia posparto) (izquierda). B. Células musculares lisas fusiformes pequeñas de un útero normal, comparadas con las células grandes y rechonchas de un útero grávido (C), al mismo aumento. hipertrofia de las fibras musculares (fig. 1-3). Este aumento de ta- en las células hipertróficas y los productos de estos genes participan en maño celular se estimula por la acción de las hormonas estrogénicas la respuesta celular al estrés. Por ejemplo, el gen del factor natriurético sobre los receptores de estrógenos de las células musculares lisas, lo auricular (ANF) se expresa en la aurícula y el ventrículo en el corazón que determina un aumento de la síntesis de proteínas en las mismas embrionario, pero se regula a la baja tras el nacimiento. Sin embargo, y un incremento del tamaño celular. la reinducción de la expresión del gen para ANF se asocia a una hiper- Aunque la idea tradicional es que el músculo cardíaco y esquelé- trofia cardíaca. El ANF es una hormona peptídica que induce la secre- tico de los adultos no puede proliferar y que su aumento de tamaño ción renal de sal, reduce la volemia y la presión, y permite reducir de se debe de forma exclusiva a la hipertrofia, cada vez se están reunien- este modo la carga hemodinámica. do más pruebas de que incluso estos tipos celulares pueden realizar Sea cual sea la causa exacta y el mecanismo de la hipertrofia cierta proliferación y repoblarse a partir de precursores, además de cardíaca, al final se llega a un límite por encima del cual la hipertrofia sufrir hipertrofia (v. capítulo 3).2 de la masa muscular no consigue compensar el aumento de la carga. En este momento se producen varios cambios regresivos en las fibras del miocardio, entre los cuales destacan la lisis y pérdida de los Mecanismos de la hipertrofia elementos contráctiles de las miofibrillas. En los casos extremos se La hipertrofia es consecuencia de un aumento de la producción de pro- produce la muerte de los miocitos mediante apoptosis o necrosis.5,6 teínas celulares. Gran parte de nuestros conocimientos sobre la hiper- El resultado neto de estos cambios e la insuficiencia cardíaca, una trofia dependen de los estudios sobre el corazón. La hipertrofia se puede secuencia de acontecimientos que ilustra cómo una adaptación al inducir por las acciones coordinadas de los sensores mecánicos (que estrés puede progresar a una lesión celular con repercusión funcional se activan por el aumento de la carga de trabajo), los factores de creci- si no se elimina el estrés. miento (incluidos TGF-b, el factor de crecimiento parecido a la insulina Aunque el término hipertrofia se suele referir a un aumento del [IGF-1], el factor de crecimiento fibroblástico) y los agentes vasoactivos tamaño de las células o tejidos, en algunos casos se produce una (como los agonistas a-adrenérgicos, endotelina 1 y angiotensina II). hipertrofia selectiva de un orgánulo subcelular. Por ejemplo, los De hecho, los propios sensores mecánicos inducen la producción de pacientes que reciben tratamiento con algunos fármacos, como los los factores de crecimiento y agonistas (fig. 1-4).3-5 Estos estímulos barbitúricos, sufren una hipertrofia del retículo endoplásmico (RE) actúan de forma coordinada para aumentar la síntesis de las proteínas liso de los hepatocitos, que es una respuesta adaptativa para aumen- © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito musculares responsables de la hipertrofia. Las dos vías bioquímicas tar la cantidad de enzimas (oxidasas de función mixta del citocromo más importantes implicadas en la hipertrofia muscular parecen la P-450) capaces de detoxificar estos compuestos. Con el tiempo, esta fosfoinositol 3-cinasa/Akt (que se considera la más importante en adaptación determina una menor respuesta a los fármacos. La adap- condiciones fisiológicas, como la hipertrofia por ejercicio) y las señales tación a un fármaco puede traducirse en una mejor capacidad de distales de los receptores acoplados a la proteína G (que se inducen por metabolizar otros. Por ejemplo, el consumo de alcohol determina muchos factores de crecimiento y agentes vasoactivos, que se conside- una hipertrofia del RE liso y puede reducir las concentraciones de ran más importantes en la hipertrofia patológica). La hipertrofia se barbitúricos disponibles que se pueden captar en cada momento. puede asociar también a un cambio de las proteínas contráctiles de una Aunque se considera que las modificaciones mediadas por P-450 forma adulta a otras fetales o neonatales. Por ejemplo, en la hipertrofia son «detoxificaciones», muchos compuestos se hacen más lesivos muscular, la isoforma a de la cadena pesada de la miosina se sustituye mediante este proceso. Además, los productos que se generan en por la isoforma b, que realiza una contracción más lenta y más econó- este metabolismo oxidativo incluyen especies reactivas del oxígeno, mica desde un punto de vista energético. Además, algunos genes se que pueden causar lesiones en la célula. Las variaciones genéticas expresan sólo durante el desarrollo precoz, pero se vuelven a expresar normales (polimorfismos) pueden influir sobre la actividad de P-450 8 Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte Figura 1-4 Mecanismos bioquímicos de la hipertrofia del miocardio. Se muestran las vías de transmisión de señales principales conocidas y sus efectos funcionales. Parece que los sensores mecánicos son los principales responsables de la hipertrofia fisiológica, y los agonistas y factores de crecimiento pueden ser más importantes en situaciones patológicas. ANF, factor natriurético auricular; IGF-1, factor de crecimiento parecido a la insulina. y, por tanto, sobre la sensibilidad de los distintos individuos ante los Hiperplasia patológica diversos fármacos.7 La mayor parte de las hiperplasias patológicas se deben a la actividad de un exceso de hormonas o factores de crecimiento sobre las células Hiperplasia diana. La hiperplasia endometrial es un ejemplo de hiperplasia anor- La hiperplasia es un aumento en el número de células de un órgano o mal inducida por hormonas. Normalmente, tras el período menstrual tejido, que en general determina un aumento de la masa de los mismos. se produce un brote rápido de actividad proliferativa del epitelio Aunque la hiperplasia y la hipertrofia son procesos distintos, es estimulado por las hormonas hipofisarias y los estrógenos ováricos. frecuente que se asocien y pueden estimularse por los mismos estí- Esta actividad se detiene por el aumento de las concentraciones de mulos externos. La hiperplasia se produce cuando la población ce- progesterona, unos 10-14 días antes del final del período menstrual. lular se puede dividir, de forma que aumenta el número de células. Sin embargo, en algunos casos este equilibrio entre estrógenos y La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica. progesterona sufre alteraciones. Esto determina un aumento absoluto o relativo de los estrógenos, con la consiguiente hiperplasia de las glándulas endometriales. Esta forma de hiperplasia patológica es una Hiperplasia fisiológica causa frecuente de sangrado menstrual anormal. La hiperplasia pros- La hiperplasia fisiológica se puede clasificar en: 1) hiperplasia hor- tática benigna es otro ejemplo frecuente de hiperplasia patológica monal, que aumenta la capacidad funcional de un tejido que lo inducida por las respuestas frente a las hormonas, que en este caso necesita, y 2) hiperplasia compensadora, que aumenta la masa tisular son andrógenos. Aunque estas variantes de hiperplasia son anorma- tras una lesión o resección parcial. La hiperplasia hormonal queda les, el proceso sigue controlado, porque no se producen mutaciones bien ilustrada en la proliferación del epitelio glandular de la mama en los genes que regulan la división celular y la hiperplasia regresa femenina en la pubertad y durante el embarazo, que en general se cuando desaparece el estímulo hormonal responsable. Como se co- asocia a un aumento de tamaño (hipertrofia) de las células epiteliales menta en el capítulo 7, en el cáncer se produce una alteración de los glandulares. La ilustración clásica de la hiperplasia compensadora mecanismos de control que se desregulan o dejan de ser eficaces por corresponde al mito de Prometeo, que demuestra que los antiguos las alteraciones genéticas, lo que permite una proliferación incontro- griegos reconocían la capacidad de regeneración del hígado. Como lada. Por lo tanto, la hiperplasia se distingue del cáncer, aunque la castigo por haber robado el fuego de los dioses, Prometeo fue enca- hiperplasia patológica es un terreno fértil en el que puede surgir al final denado a una montaña y cada día un águila devoraba su hígado, que una proliferación tumoral. Por ejemplo, las pacientes con una hiper- se regeneraba de nuevo al día siguiente.1 En los individuos que donan plasia endometrial tienen un riesgo aumentado de sufrir un carcino- un lóbulo hepático para trasplante, las demás células proliferan y el ma de endometrio (v. capítulo 22). órgano pronto crece hasta recuperar su tamaño original. Los mode- La hiperplasia es una respuesta característica ante determinadas los experimentales de hepatectomía parcial han resultado muy útiles infecciones virales, como la asociada al virus del papiloma humano, para definir los mecanismos que estimulan la regeneración del hí- que produce las verrugas cutáneas y varias lesiones mucosas cons- gado7 (v. capítulo 3). tituidas por masas de epitelio hiperplásico. Por tanto, los factores de  Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte 9 crecimiento producidos por los genes virales o por las células infec- culares esqueléticas (por apoptosis), además de su tamaño; esta tadas pueden estimular la proliferación celular (v. capítulo 7). atrofia se puede asociar a un aumento de la reabsorción ósea, que produce osteoporosis por desuso. Mecanismos de la hiperplasia Pérdida de la inervación (atrofia por denervación). El metabolismo y la función normal del músculo esquelético dependen de la iner- La hiperplasia es consecuencia de la proliferación regulada por los factores vación. Las lesiones nerviosas determinan una atrofia de las fibras de crecimiento de células maduras y, en algunos casos, del aumento de musculares esqueléticas inervadas por ellos (v. capítulo 27). la formación de nuevas células a partir de las células madre tisulares. Reducción de la irrigación. La reducción del riego de un tejido Por ejemplo, tras una hepatectomía parcial se producen factores de (isquemia) como consecuencia de una enfermedad oclusiva ar- crecimiento en el hígado que se ligan a los receptores de las células terial de lento desarrollo determina la atrofia del tejido. En las supervivientes y activan vías de transmisión de señales que estimulan fases tardías de la edad adulta el encéfalo puede experimentar la proliferación celular. Pero si la capacidad proliferativa del hígado está una atrofia progresiva, sobre todo por la reducción del riesgo comprometida, como sucede en algunos tipos de hepatitis que cursan como consecuencia de la aterosclerosis (fig. 1-5). Esto se llama con lesiones celulares, los hepatocitos pueden regenerarse a partir de atrofia senil y también se afecta el corazón. las células madre intrahepáticas.8 El papel de los factores de crecimiento Nutrición inadecuada. Una malnutrición proteicocalórica impor- y las células madre en la replicación celular y la hiperplasia tisular se tante (marasmo) se asocia al uso del músculo esquelético como analiza de forma más detallada en el capítulo 3. fuente energética cuando las otras reservas (como el tejido adi- poso) se han agotado. Esto determina una atrofia muscular im- portante (caquexia; v. capítulo 9). La caquexia también se encuen- Atrofia tra en pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas y cán- La atrofia es una reducción del tamaño de un órgano o tejido secun- cer. En las primeras, la producción excesiva de la citocina infla- dario a una reducción del tamaño y el número de células. La atrofia matoria factor de necrosis tumoral (TNF) se considera responsable puede ser fisiológica o patológica. La atrofia fisiológica es frecuente de la supresión del apetito y de la depleción de lípidos, que cul- durante el desarrollo normal. Algunas estructuras embrionarias, mina en la atrofia muscular. como el notocordio o el conducto tirogloso, experimentan atrofia Pérdida de la estimulación endocrina. Muchos tejidos sensibles a durante el desarrollo fetal. El tamaño del útero disminuye al poco hormonas, como la mama y los órganos reproductores, dependen tiempo del parto y esto es una forma de atrofia fisiológica. de la estimulación endocrina para su metabolismo y función La atrofia patológica depende de la causa de base y puede ser local normales. La pérdida de estimulación estrogénica tras la meno- o generalizada. Las causas frecuentes de atrofia son las siguientes: pausia determina una atrofia fisiológica del endometrio, el epi- telio vaginal y la mama. Reducción de la carga de trabajo (atrofia por desuso). Cuando se Presión. La compresión tisular de cualquier duración puede ser inmoviliza un hueso fracturado en un yeso o cuando se deja al causa de atrofia. Un tumor benigno que aumenta de tamaño paciente en reposo absoluto en cama, se produce con rapidez una puede provocar la atrofia de los tejidos sanos que lo rodean. La atrofia del músculo esquelético. La reducción inicial del tamaño atrofia en este contexto posiblemente sea consecuencia de los celular es reversible cuando se reinicia la actividad. Cuando el cambios isquémicos secundarios a la alteración del riesgo por la desuso es más prolongado, disminuye el número de fibras mus- presión creada por la masa en expansión. © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito Figura 1-5 Atrofia. A. Encéfalo normal en un adulto joven. B. Atrofia encefálica en un varón de 82 años con enfermedad cerebral vascular de origen aterosclerótico, que redujo el riego. Obsérvese que la pérdida de sustancia encefálica estrecha las circunvoluciones y ensancha las cisuras. Se han arran- cado las meninges de la mitad derecha de las dos muestras para revelar la superficie del encéfalo. 10 Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte Los cambios celulares fundamentales asociados a la atrofia son idénticos en todas estas situaciones. La respuesta inicial es una re- ducción del tamaño y los orgánulos celulares, que pueden reducir las necesidades metabólicas de la célula lo bastante para permitirle sobrevivir. Las células de un músculo atrófico contienen menos mitocondrias y miofilamentos y también una menor cantidad de RE rugoso. Al equilibrar las necesidades metabólicas de la célula y el menor aporte de riesgo sanguíneo, nutrición o estimulación trófica, se alcanza un equilibrio nuevo. En las fases iniciales del proceso, las células atróficas pueden tener una función disminuida, pero no están muertas. Sin embargo, la atrofia causada por una reducción gradual del riesgo sanguíneo puede alcanzar un punto en que las células tengan ya lesiones irreversibles y mueran, sobre todo por apoptosis. La muerte celular por apoptosis contribuye también a la atrofia de los órganos endocrinos tras la privación de hormonas. Mecanismos de la atrofia La atrofia se produce por una menor síntesis de proteínas con aumento de su degradación en las células. La síntesis de proteína se reduce por la menor actividad metabólica. La degradación de las proteínas celulares tiene lugar principalmente a través de la vía de la ubicuitina- proteasoma. La deficiencia de nutrientes y el desuso activan a las ubicuitina ligasas, que unen el pequeño péptido ubicuitina con las proteínas celulares, de forma que estas quedan marcadas para su Figura 1-6 Metaplasia del epitelio cilíndrico por escamoso. A. Diagrama degradación por los proteasomas.3,9,10 También se piensa que esta vía esquemático. B. Metaplasia del epitelio cilíndrico (izquierda) por epitelio es responsable de la proteólisis acelerada que se encuentra en varios escamoso (derecha) en un bronquio. cuadros catabólicos, incluida la caquexia del cáncer. En muchas situaciones, la atrofia se asocia a un aumento de epitelio respiratorio (v. capítulo 9). En todos los casos, el epitelio la autofagia, con el consiguiente aumento del número de vacuolas escamoso estratificado más resistente consigue sobrevivir en cir- autofágicas. La autofagia («comerse a uno mismo») es el proceso cunstancias en las que el epitelio cilíndrico especializado más frágil mediante el cual la célula en ayuno se come sus propios componentes podría haber sucumbido. Sin embargo, el cambio por células esca- en un intento de encontrar nutrientes y sobrevivir. Las vacuolas mosas metaplásicas tiene un coste. En el aparato respiratorio, por autofágicas son vacuolas rodeadas de membrana que contienen ejemplo, aunque el revestimiento epitelial se vuelve resistente, se fragmentos de los componentes celulares. Las vacuolas se acaban pierden importantes mecanismos protectores frente a la infección: fusionando con los lisosomas y su contenido se digiere por las en- secreción de moco y acción ciliar del epitelio cilíndrico. Por tanto, zimas de estos. Algunos de los restos celulares localizados dentro de la metaplasia epitelial es un arma de doble filo y, en la mayor parte las vacuolas autofágicas resisten la digestión y persisten en forma de de los casos, se considera un cambio indeseable. Además, los factores cuerpos residuales rodeados de membrana, que pueden persistir que predisponen a la metaplasia, cuando persisten, pueden iniciar la como sarcófagos en el citoplasma. Un ejemplo de estos cuerpos transformación maligna del epitelio metaplásico. Por eso, un tipo residuales son los gránulos de lipofucsina, que se comentan más tarde frecuente de carcinoma respiratorio está constituido por células en este capítulo. Cuando existe una cantidad suficiente de ellos, dan escamosas, que se originan en focos de metaplasia del epitelio cilín- una coloración parda al tejido (atrofia parda). La autofagia se asocia drico normal en el epitelio escamoso. a diversos tipos de lesiones celulares, que se comentan en detalle La metaplasia de tipo escamoso a cilíndrico también se puede más adelante. producir, como sucede en el esófago de Barrett, en el que el epitelio escamoso del esófago se sustituye por células cilíndricas de tipo Metaplasia intestinal por la influencia del reflujo de ácido gástrico. Los cánceres se pueden originar en estas zonas y son típicamente adenocarcino- La metaplasia es un cambio reversible en el que una célula diferenciada mas glandulares (v. capítulo 17). (epitelial o mesenquimal) se sustituye por otro tipo celular. Puede ser La metaplasia de tejido conjuntivo es la formación de cartílago, una sustitución adaptativa de las células que son sensibles al estrés hueso o tejido adiposo (tejidos mesenquimales) en zonas que nor- por otros tipos celulares que resisten mejor este entorno adverso. malmente no contienen estos elementos. Por ejemplo, la formación La metaplasia epitelial más frecuente es la cilíndrica a escamosa de hueso dentro del músculo se llama miositis osificante y se describe (fig. 1-6), que se describe en la vía respiratoria en respuesta a la en algunos casos tras una hemorragia intramuscular. Este tipo de irritación crónica. En los fumadores habituales, el epitelio cilíndrico metaplasia se puede explicar peor como una respuesta adaptativa y ciliado normal de la tráquea y los bronquios se sustituye por un puede ser secundaria a una lesión celular o tisular. epitelio escamoso estratificado. Los cálculos de los conductos excre- tores de las glándulas salivales, el páncreas o los conductos biliares Mecanismos de la metaplasia pueden determinar también que el epitelio cilíndrico secretor nor- mal se sustituya por epitelio escamoso estratificado. Una deficiencia La metaplasia no se asocia al cambio de fenotipo de una célula ya de vitamina A (ácido retinoico) induce la metaplasia escamosa del diferenciada, sino que es resultado de una reprogramación de las  Capítulo 1 Respuestas celulares ante el estrés y las agresiones por tóxicos: adaptación, lesión y muerte 11 células madre que existen en los tejidos normales o de células mesen- la autofagia puede presentar muchas de las características quimales indiferenciadas presentes en el tejido conjuntivo. En el cam- bioquímicas de la apoptosis. bio metaplásico, estas células precursoras se diferencian por una nueva vía. La diferenciación de las células madre hacia una estirpe En las siguientes secciones se comentan las causas, características determinada se debe a señales generadas por las citocinas, los fac- morfológicas y mecanismos de las lesiones celulares y su punto final tores de crecimiento y los componentes de la matriz extracelular en común, la necrosis, con ejemplos ilustrativos seleccionados. Termi- el entorno celular.11,12 Estos estímulos externos inducen la expresión naremos con un comentario sobre un patrón especial de muerte de los genes que dirigen a la célula hacia una vía de diferenciación celular que es la apoptosis y, a continuación, una breve descripción específica. En situaciones de deficiencia o exceso de vitamina A, se de la autofagia y cómo puede progresar a la muerte celular. sabe que el ácido retinoico regula la transcripción génica de forma directa a través de los receptores de retinoides nucleares (v. capítulo 9), que pueden influir en la diferenciación de los progenitores derivados Causas de lesión celular de las células madre de los tejidos. Se ignora cómo otros estímulos externos inducen la metaplasia, pero está claro que también deben Las causas de las lesiones celulares van desde la violencia física ex- modificar de alguna forma la actividad de los factores de transcrip- terna de un accidente de tráfico a alteraciones internas sutiles, como ción que regulan la diferenciación. una mutación genética que determina la ausencia de una enzima vital que altera las funciones metabólicas normales. La mayor parte de los estímulos lesivos se pueden agrupar dentro de unas categorías amplias. Introducción a las lesiones Privación de oxígeno. La hipoxia es la deficiencia de oxígeno, y la muerte celular que provoca lesiones celulares al reducir la respiración oxidativa aeróbica. La hipoxia es una causa muy importante y extremadamente Como se comentó al principio de este capítulo, la lesión celular se frecuente de lesión y muerte celular. Las causas de hipoxia incluyen produce cuando las células se someten a un estrés tan importante una reducción del flujo de sangre (la llamada isquemia), una oxige- que no pueden adaptarse ya, cuando se exponen a agentes con ca- nación inadecuada de la sangre por un fracaso cardiorrespiratorio pacidad lesiva inherente o cuando presentan alteraciones intrínsecas. y una reducción de la capacidad de oxigenación de la sangre, como Las lesiones pueden progresar a través de un estadio reversible y se describe en la anemia y la intoxicación por monóxido de carbono culminar en la muerte celular (v. fig. 1-1). (que produce una monoxihemoglobina de carbono estable que impide el transporte de oxígeno) o tras una hemorragia importante. Lesión celular reversible. En las fases precoces o formas leves de Según la gravedad del cuadro hipóxico, las células se pueden adaptar, lesión, los cambios funcionales y morfológicos son reversibles si sufrir lesiones o morir. Por ejemplo, si una arteria se estenosa, el se elimina el estímulo lesivo. Las características de las lesiones tejido que irriga este vaso puede inicialmente reducir su tamaño reversibles son una reducción de la fosforilación oxidativa, con la (atrofia), pero la hipoxia más súbita o intensa puede causar lesiones consiguiente depleción de las reservas energéticas celulares en y la muerte celular. forma de adenosina trifosfato (ATP) y el edema celular secundario Agentes físicos. Los agentes físicos capaces de provocar lesiones a cambios en las concentraciones de iones y la entrada de agua. celulares incluyen los traumatismos mecánicos, las temperaturas Además, se pueden encontrar alteraciones en diversos orgánulos extremas (quemaduras y frío intenso), cambios súbitos de la presión intracelulares, como las mitocondrias o el citoesqueleto. atmosférica, radiación y choque eléctrico (v. capítulo 9). Muerte celular. Cuando persiste la agresión, la lesión llega a Agentes químicos y fármacos. La lista de sustancias químicas que ser irreversible y la célula no se puede recuperar y muere. pueden producir lesiones celulares resulta inabarcable. Las sustancias Existen dos tipos fundamentales de muerte celular, la necrosis químicas sencillas, como la glucosa o la sal en concentraciones hiper- y la apoptosis, que se diferencian en su morfología, mecanismos tónicas, pueden producir lesiones celulares directamente o mediante y papeles en la fisiología y la enfermedad.13-15 Cuando las lesio- una alteración del equilibrio electrolítico celular. Incluso el oxígeno nes de las membranas son graves, las enzimas lisosómicas en concentraciones altas resulta tóxico. Las cantidades mínimas de entran en el citoplasma y digieren la célula, y el contenido venenos, como arsénico, cianuro o sales de mercurio, pueden destruir celular se sale, con la consiguiente necrosis. En situaciones en suficientes células en minutos u horas como para provocar la muerte. las que se producen lesiones no susceptibles de ser reparadas Otras sustancias que pueden causar daños de nuestro ambiente diario en el ADN o las proteínas celulares, las células se destruyen a son los contaminantes del aire; insecticidas y herbicidas; productos © ELSEVIER. Fotocopiar sin autorización es un delito si mismas mediante apoptosis, una forma de muerte celular industriales y profesionales, como monóxido de carbono y amianto; caracterizada por disolución nuclear, fragmentación de la drogas de recreo, como el alcohol; y las distintas drogas empleadas célula sin pérdida completa de la integridad de la membrana como tratamientos, que cada vez son más numerosas. y eliminación rápida de los restos celulares. Mientras que la Agentes infecciosos. Estos agentes pueden ser desde virus sub- necrosis es siempre patológica, la apoptosis se emplea para mu- microscópicos a gusanos de gran tamaño. Entre ambos se encuentran chas funciones normales y no siempre se asocia a un daño ce- las rickettsias, bacterias, hongos y formas de parásitos superiores. En lular. La muerte celular es en ocasiones el resultado final de el capítulo 8 se analiza cómo estos agentes biológicos pueden causar la autofagia. Aunque resulta más sencillo comprender estas lesiones por mecanismos distintos. formas de muerte celular comentándolas por separado, existen Reacciones inmunológicas. El sistema inmunitario realiza muchas conexiones entre ellas. Tanto la apoptosis como la una función esencial en la defensa frente a los patógenos infec- necrosis se pueden producir en respuesta a la misma agresión, ciosos, pero las reacciones inmunitarias pueden ser causa también como, por ejemplo, la isquemia, en distintos estadios. La apop- de lesiones celulares. Las reacciones dañinas frente a los autoan- tosis puede evolucionar a necrosis y la muerte celular durante tígenos endógenos son responsables de varias enfermedades