Essais cliniques - M1 IdS - C. Herledan 2024 - PDF

Les essais cliniques Chloé HERLEDAN, pharmacien AHU GH Sud, Hospices Civils de Lyon Département de Pharmacie clinique, ISPB [email protected] M1 Ingénierie de la santé 23/09/2024 Objectifs pédagogiques  Connaitre et comprendre les différentes phases de...

Les essais cliniques Chloé HERLEDAN, pharmacien AHU GH Sud, Hospices Civils de Lyon Département de Pharmacie clinique, ISPB [email protected] M1 Ingénierie de la santé 23/09/2024 Objectifs pédagogiques  Connaitre et comprendre les différentes phases de développement clinique d’un médicament et les spécificités du circuit du médicament à l’essai  Etre capable de mobiliser ses connaissances pour la conception et la mise en œuvre d’un essai clinique médicamenteux  Connaitre et comprendre les spécificités de la lecture critique d’article  Être capable de réaliser une analyse critique d’un article scientifique (en anglais) Cours et ED  23/09 : Les essais cliniques  24/09 : Les essais cliniques (suite) et Lecture critique d’article  07/10 : La règlementation de la recherche clinique (Stéphanie Serrex, chargée d’affaires réglementaire DRS des HCL)  11/10 : Mise en application Méthodologie des essais cliniques  Méthodologie des essais cliniques PLAN  Essais cliniques : de quoi parle-t-on ?  Méthodologie des essais cliniques  Généralités  Différentes phases de développement I. Essais cliniques : De quoi parle-ton ?  Essais cliniques : Définition  = Recherche biomédicale organisée et pratiquée sur l’Homme en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales  Recherche biomédicale peut concerner  Produits de santé (médicaments, dispositifs médicaux)  Hors produits de santé : programme de prévention, mise en place de supports d’aide à la décision … Essais cliniques : en lien avec le médicament  Pour un médicament, ils permettent de:  démontrer l’efficacité et la sécurité d'un nouveau médicament ou d'une nouvelle façon d'utiliser un traitement connu  déterminer les populations pour lesquelles le médicament est le plus efficace et les conditions optimales de bon usage  OBLIGATOIRES dans la procédure d’autorisation de mise sur le marché (AMM) A quel moment interviennent-ils ? Source: LEEM De la molécule au médicament Source: LEEM Source: LEEM Essais cliniques et recherche pharmaceutique  « Image » de la place mondiale occupée par la France dans le marche pharmaceutique mondial  Poursuivre : accès à l’innovation pour les patients et maintien de la place de la France Essais cliniques et recherche pharmaceutique Essais cliniques et recherche pharmaceutique  Essais cliniques: « très encadrés »  Beaucoup de « textes » (cf. cours dédiés), notamment sur le déroulement, les rôles/responsabilités des différents intervenants (promoteur, investigateur), la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale  Nombreuses autorisations par l’ANSM (gestion et évaluation), par un CPP, la CNIL, le CCTIRS, le CNOM Rq: aussi par l’EMEA  Essais cliniques: « très encadrés »  Beaucoup de « textes » (cf. cours dédiés), notamment sur le déroulement, les rôles/responsabilités des On ne peut pas faire n’importe quoi !!!!! différents intervenants (promoteur, investigateur), la protection des personnes se prêtant à la recherche biomédicale  Nombreuses autorisations par l’ANSM (gestion et évaluation), par un CPP, la CNIL, le CCTIRS, le CNOM Rq: aussi par l’EMEA II. Méthodologie des essais cliniques Généralités  Un essai clinique  S’inscrit dans un contexte  Pour répondre à une question  A partir d’une hypothèse (à faire)  En déterminant un objectif principal  En définissant un critère de jugement principal  Pourquoi observe-t-on un effet ?  Effet du temps Essai contrôlé  « Bon cas » Essai randomisé  Effet malade Simple aveugle  Effet médecin Double aveugle  Effet placebo Versus placebo Efficacité thérapeutique  Respecter le dogme  Controlé (effet du temps)  Comparaison au groupe contrôle  Randomisé (effet bon cas)  Respect de la randomisation (contrôle)  Analyse en Intention de traiter  Vérifier la comparabilité des groupes  Aveugle (effet malade – effet médecin)  Simple (« j’ai le bon ») < Double (« je lui donne le bon »)  Conduit en … (plan expérimental)  En parallèle (variabilité inter-individuelle)  En cross-over (variabilité intra-individuelle)  Chez des patients atteints …  Notion de groupe  Critères d’inclusion/d’exclusion précis : homogène, représentatif, faisabilité  Le trépied des essais cliniques  Comparaison : groupe témoin/contrôle  Causalité : tirage au sort, double aveugle  Signification statistique et clinique II. Méthodologie des essais cliniques Généralités Différentes phases  Etape du développement d’un médicament en recherche clinique Expérimentation animale  Détermination du risque tératogène  Sensibilité de l’espèce, variabilité inter et intra espèces  Stade de l’embryogenèse  Dose non toxique – toxicité maternelle  Etude de carcinogénèse – mutagenèse  Etudes pharmacocinétiques  Etudes pharmacodynamiques Expérimentation humaine : 4 phases Essais cliniques de phase 1  Phase 1 - Généralités  = 1ères administrations à l’homme pour déterminer les doses de tolérance satisfaisante ou innocuité  Méthodologie :  Essai ouvert  Non contrôlé et non comparatif  Participants :  Volontaires sains (en général) ou malades (en cancérologie) ayant épuisé les ressources thérapeutiques habituelles  Faible nombre, ≈10 à 50  Généralement, il n’y a pas dans cette phase de bénéfice individuel direct  Phase 1 - Objectifs  Recherche des effets indésirables en termes qualitatifs et quantitatifs  Déterminer les « dose limiting toxicities » (DLT) = toxicités nécessitant de réduire la dose  Caractériser la dose non acceptable  Proposer la dose thérapeutique en vue des essais de phase 2  Première étude pharmacocinétique chez l’homme  Phase 1 - Méthodologie Choix de la dose initiale  Objectifs opposés :  Innocuité  Efficacité  Relation idéale  Problème éthique : dose basse inactive / dose élevée toxique  1 seule dose (posologie) par patient  Phase 1 - Méthodologie Choix de la dose initiale  « Ni trop basse (éviter toxicités graves), ni trop haute (obtenir une activité/efficacité) »  Fonction des données d’exposition chez l’animal  NOAEL (No Observed Adverse Effect Level, dose sans effet nocif observable) : espèces pertinente et sensible  NOEL (No Observed Effect Level, dose la plus élevée sans aucun effet observable) : si effet toxique dû à exagération de l’effet pharmacologique sur un organe donnée  Si pas d’espèce pertinente : systèmes in vitro ou animaux transgéniques  Phase 1 - Méthodologie Choix de la dose initiale  Estimation d’une dose équivalente chez l’homme (HED = Human Equivalent Dose) à partir de la NOAEL, de la NOEL : tient compte de PK chez l’animal et extrapolée à l’homme  Définir la dose maximale de départ recommandée (MRSD = Maximum Recommended Starting Dose) MRSD = HED / safety factor sauf justification, safety factor ≥ 10  Phase 1 - Méthodologie Choix de la dose initiale  Facteurs de risque à prendre en compte  Faible valeur prédictive des modèles précliniques  Organe cible identifié en toxicologie  Relation inconnue ou relation en tout-ou-rien entre effet pharmaco/toxique et exposition chez l’animal  Connaissance imprécise du mécanisme d’action pharmaco. ou toxique  Marge de sécurité proche de 1  PK (relation effet-dose) non linéaire  Clairance métabolique majoritaire (1 seule voie ou 1 seul cytochrome)  Phase 1 - Méthodologie Progression des doses (escalade de doses)  Escalade de doses dérivée de la suite de Fibonacci Etape % d’augmentation Dose (si dose initiale 1mg) 1 - 1 2 100 2 3 67 3,3 4 50 5 5 40 7 6 33 9,3  Autres schémas  Augmentation constante de la dose absolue (100 mg/m2, 150, 200 …)  Phase 1 - Méthodologie Schéma d’attribution des doses  Schémas classiques  Basés sur un algorithme  Connus dès le départ  Schémas alternatifs :  Basés sur un modèle  Les règles d’augmentation tiennent compte des résultats obtenus et analysés dans la cohorte précédente Exemple schéma classique 3+3  Phase 1 - Méthodologie Détermination de la « dose limiting toxicity » (DLT)  « National Cancer Institute – Commun Toxicity Criteria » et « Commun Terminology Criteria for Adverse Events »  Liste exhaustive d’effets indésirables cliniques et biologiques  Graduation de la toxicité (0 à 4)  Effet indésirable est considéré comme toxique nécessitant l’arrêt de l’administration (DLT – critère d’arrêt) :  Au moins une toxicité d’un sous-ensemble de NCI-CTC  De grade 3 ou 4  Causée certainement, probablement ou possiblement par le traitement  Phase 1 – En pratique  Cadre législatif et réglementaire, notamment  Loi de Santé publique  ICH, CHMP (EMEA), ANSM (France), CPP  Guidelines et autorisations  Lieu soumis à autorisation de pratique des essais de phase 1 (ALR)  Par exemple : Centre d’Investigation Clinique  Prérequis : procédure d’urgence, convention réanimateur, SAMU, organisation d’une surveillance médicale et paramédicale (24h/24, 7J/7),  Personnel qualifié Essais cliniques de phase 2  Phase 2 - Définition  Essais « preuve de concept »  Essais cliniques d’administration à l’humain sain ou malade, une ou plusieurs doses, en administration unique ou répétée, d’un médicament expérimental  Peuvent être divisés en :  Phase 2a: tolérance (volontaires sains ou malades)  Phase 2b: efficacité (malades)  Participants : nombre limité ≈100-300 (limiter l’exposition à un traitement potentiellement inefficace)  Phase 2 - Objectifs  Tolérance et efficacité chez les malades  Evaluation à court terme de la PK/PD, permettant le choix de la (ou des) dose(s) optimale(s)  Recherche de la dose thérapeutique  Repérer les effets indésirables éventuels et certains, et leurs facteurs de risque de survenue  Phase 2 - Pharmacodynamie = Recherche de l’effet thérapeutique escompté (à partir des résultats précliniques)  Critères de jugement : qualitatif/quantitatif  Sensible, spécifique  Rarement « dur » (mortalité, guérison …), souvent intermédiaire ou de substitution (PA, fonction endothéliale, volume tumoral…)  Phase 2 - Pharmacodynamie Définition des critères d’efficacité  Existence d’une différence significative au plan statistique sur le critère de jugement du fait du traitement (avant/après ou d’un groupe à l’autre)  Quantification du critère de jugement  Qualitatif : échelles psychométriques, de qualité de vie  score  Quantitatif : Variable numérique continue  Phase 2 - Pharmacocinétique Administration unique ou répétée  Caractérisation cinétique et métabolique : Cmax, AUC, t1/2  Plusieurs doses : effets thérapeutiques maximal/sans EI ou avec effets acceptables  Relation dose(concentration)-effet : modèle PK-PD  Population générale ou spécifique (IR, IH, enfant, sujet âgé)  Recherche d’interactions (repas, effort, inhibiteur de CYP)  Phase 2 – Schéma d’étude  Méthodologie variable selon la pathologie, l’effet attendu, les éléments à comparer : Essais randomisés contrôlés : gold standard Essai randomisés non contrôlés : patients randomisés entre plusieurs bras expérimentaux (plusieurs schémas de dose) Essais mono-bras non comparatif : maladies rares, avec limites éthique à utiliser un bras contrôle  En ouvert ou en aveugle (si possible) Limites à l’aveugle : si traitement et contrôle trop différents (modalités de prise, effets indésirables….)  Phase 2 – En pratique  Cadre législatif et réglementaire, notamment  Loi de Santé publique  ICH, CHMP (EMEA), ANSM (France), CPP  Guidelines et autorisation  Lieu soumis à autorisation ou en lien avec leur expertise  Moins de contraintes que les essais de phase 1  Par exemple: CIC, Centre de recherche clinique, service clinique, centre de recherche privé  Personnel qualifié  Mise en place d’un système d’AQ Essais cliniques de phase 3  Phase 3 - Généralités  Essais « pivots » ou essais d’enregistrement (avant l’AMM)  Essais cliniques démontrant l’intérêt thérapeutique et la tolérance d’un médicament expérimental chez le malade  Généralement sur des critères intermédiaires  Comparaison au placebo ou au traitement de référence  Effectifs + grands et représentatif des sujets à traiter  Administration prolongée  Essai d’une durée plus longue  Phase 3 – Principaux objectifs  Démontrer l’efficacité clinique du médicament expérimental dans l’indication envisagée  Mettre en évidence les effets indésirables les plus fréquents  Phase 3 – « Autres » objectifs  Connaitre des informations utiles au futur prescripteur  Modalités de surveillance du traitement  Profil des patients répondeurs  Caractéristiques des malades nécessitant un ajustement posologique  Interaction avec les autres médicaments  Durée de traitement nécessaire pour un effet donné  Bon usage du médicament (conditions optimales de prise)  Modalités d’arrêt du traitement  Phase 3 - Méthodologie Design  Double aveugle (si possible)  Contrôlé : versus placebo ou traitement de référence  Randomisé : allocation aléatoire des traitements  Très généralement en groupes parallèles :  Importance du calcul de l’effectif de patients  Hypothèse de supériorité ou d’équivalence  Phase 3 - Méthodologie Etude comparative en deux groupes parallèles Randomisation  Phase 3 - Méthodologie Design  Plus rarement en « cross-over »  Risque élevé de sortie d’essai  Instabilité de la maladie entre périodes  Effet rémanent du traitement Randomisation  Phase 3 - Méthodologie Traitement contrôle  Avantage placebo vs produit actif :  Moins de sujets nécessaires  Pas d’ambiguité au moment de conclure  Inconvénients  Difficultés éthiques ?  Placebo acceptable en terme de risque et absence de perte de chance  Si la question est réelle : absence de traitement de référence efficace  Phase 3 - Méthodologie Mesures effectuées  Efficacité  Effets indésirables  Situation en théorie idéale pour leur évaluation  Limite = effets indésirables rares  Intérêt des méta-analyses et de la surveillance post-AMM  Imputabilité parfois difficile  Evaluation de l’observance  Interrogatoire, comptage, dosages  Indicateurs d’effets (FC, natriurèse…)  Phase 3 – En pratique  Cadre législatif et réglementaire, notamment  Loi de Santé publique  ICH, CHMP (EMEA), ANSM (France), CPP  Guidelines et autorisation  Service hospitalier et en ambulatoire  Personnel qualifié  Mise en place d’un système d’AQ  Difficultés de recrutement des patients  Tableau de synthèse Phases Définition Objectif Phase I Etude de la Déterminer la tolérance du produit première administration chez l’homme Phase II Preuve de concept Déterminer si le produit est efficace Etude de l’efficacité sur le plan pharmacologique et à pharmacologique quelle dose (définition des modalités optimales de prescription: posologie, rythme, durée) Phase III Etude de l’efficacité Evaluer l’efficacité du nouveau thérapeutique traitement sur des malades dans les indications ciblées par le produit Phase 4  Phase 4  Post-AMM  Mieux connaitre les effets indésirables  Mieux connaitre l’intérêt thérapeutique dans les conditions de l’AMM  Pharmacovigilance  Pharmacoépidémiologie  Pharmaco-économie  … III. Conclusion  Long cheminement jusqu’à l’AMM…  Différentes phases : questions/réponses spécifiques  Nécessité d’une méthodologie rigoureuse et adaptée  Impératifs économiques (délais courts)  Impératifs humains de qualité et de sécurité  …pour améliorer les connaissances et la prise en charge des patients  Post-AMM = phase IV (notamment la pharmacovigilance) Pour aller plus loin:  Guide des Essais Cliniques CPCHU – SFPC 2020 https://sfpc.eu/nouveaute-guide-des-essais- cliniques-cpchu-sfpc-2020/  Livre blanc de la méthodologie des essais cliniques SFPT https://sfpt-fr.org/livreblancmethodo/index.htm  Site du LEEM, ANSM, EMEA, HAS