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Vigilance, gestion des EIG et sécurité des essais cliniques Université Paris-Est Créteil Ludivine Brouard (chef de...

Vigilance, gestion des EIG et sécurité des essais cliniques Université Paris-Est Créteil Ludivine Brouard (chef de projets) 22/02/2024 Lauriane Segaux (MCF) Qu’est ce qu’un dispositif médical (DM) ? Un DM peut être :  Un instrument, un appareil, un équipement, un produit, une matière ou un logiciel  Implantable ou non Exemples de DM :  Pansements  Tensiomètre  Lentilles de contact  Instruments chirurgicaux  Béquilles  Défibrillateurs  Aides auditives  Valves cardiaques  Gants chirurgicaux  Scanner  Fauteuil roulant  IRM  Lits médicaux  Etc. 2 Introduction La collecte de données sur les évènements indésirables est une exigence réglementaire importante d'un point de vue clinique et scientifique. Si les données sur les EI ne sont pas documentées de manière systématique et détaillée, l’analyse statistiques des événements peut ne pas être possible. Les EI doivent donc être enregistrés soigneusement et systématiquement afin de :  Déterminer le profil de sécurité du médicament, du DM ou des actes ajoutés  Évaluer les avantages et les risques du médicament, du DM ou des actes ajoutés  Fournir des données pour la notice si le médicament ou le DM est approuvé pour la commercialisation 3 Introduction Le profil de sécurité du médicament, du DM ou des actes ajoutés est soigneusement surveillé afin de déterminer s'il existe des problèmes importants qui empêcheraient l'utilisation du produit/de la procédure testé(e) dans la population prévue. Les décisions concernant le médicament, le DM ou les actes ajoutés sont guidées non seulement par le bénéfice potentiel, mais également par la nature et la gravité des effets indésirables. Le protocole doit décrire ce qui est, dans le cadre de l'étude, considéré comme un événement indésirable, comment ces événements doivent être surveillés, quand et comment ils doivent être collectés et enregistrés, quelles mesures doivent être prises en cas de survenu, quand et comment cela doit être fait. 4 Catégorisation des recherches cliniques Recherches cliniques Code de la Santé Publique : Loi Jardé Règlements Européens Recherches Impliquant la Personne Humaine (RIPH) Investigation Recherche Recherche Recherche non Essai Clinique de Clinique de interventionnelle interventionnelle interventionnelle médicaments Dispositifs de catégorie 1 de catégorie 2 de catégorie 3 Règlement européen Médicaux Comporte une Comporte uniquement Tous les actes n° 536/2014 intervention non pratiqués et tous les Règlement européen des risques et justifiée par la prise en produits sont utilisés n° 2017/745 contraintes minimes charge habituelle de manière habituelle 5 Règlement européen « Essais Cliniques de Médicament » n°536/2014 Applicable depuis le 31 janvier 2022 dans tous les pays de l’Union Européenne sans transposition nationale. Il s'applique aux essais cliniques conduits dans l'Union Européenne portant sur des médicaments, y compris les médicaments de thérapie innovante. Il ne s'applique pas : Aux recherches cliniques non interventionnelles (anciennement RIPH de catégorie 3) Aux essais cliniques portant sur des produits autres que les médicaments Règlement européen « Investigations Clinique de Dispositifs Médicaux » n°2017/745 Applicable depuis le 26 mai 2021 dans tous les pays de l’Union Européenne sans transposition nationale. 6 Il s'applique aux recherches cliniques portants sur des dispositifs médicaux. Définitions dans les essais cliniques de médicament D’après l’article 2 du Règlement européen 536/2014 : Evénement Indésirable (EI) : Toute manifestation nocive survenant chez un participant auquel un médicament est administré, et qui n'est pas nécessairement liée à ce traitement. Evènement Indésirable Grave (EIG) : Toute manifestation nocive qui quelle que soit la dose :  Nécessite une hospitalisation ou la prolongation de celle-ci  Provoque un handicap ou une incapacité durable ou important(e)  Entraîne une anomalie ou une malformation congénitale  Met en danger la vie du participant  Entraîne la mort Effet indésirable grave et inattendu (SUSAR) : Effet indésirable grave dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne concorde pas avec les informations de référence sur la sécurité. Ces données peuvent être disponibles dans le protocole, la brochure investigateur, ou le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) 7 si le produit est déjà commercialisé. Définitions dans les essais cliniques de médicament D’après l’article 53 du Règlement européen 536/2014 : Evènement inattendu : Evènement inattendu ayant une incidence sur la balance bénéfice/risque de l’essai clinique, mais ne constituant pas une suspicion d'effet indésirable grave et inattendu (SUSAR). La notification est effectuée sans retard indu et au plus tard dans les quinze jours après que le promoteur a eu connaissance de l'événement. D’après l’article 54 du Règlement européen 536/2014 : Mesure Urgente de Sécurité : Lorsqu’un événement inattendu est susceptible d'avoir une incidence grave sur le rapport bénéfice/risque, le promoteur et l'investigateur prennent les mesures urgentes de sécurité appropriées pour protéger les participants. Le promoteur notifie aux États membres concernés, par l'intermédiaire du portail de l'Union, l'événement et les mesures prises. La notification est effectuée sans retard indu et au plus tard dans les sept jours suivant la date à laquelle les mesures ont été prises. 8 Définitions dans les investigations cliniques sur dispositif médical D’après l’article 2 du Règlement européen 2017/745 : Evénement Indésirable (EI) : Toute manifestation nocive, toute maladie ou blessure non intentionnelle ou tout signe clinique malencontreux, y compris un résultat de laboratoire anormal, chez des participants, des utilisateurs ou d'autres personnes, dans le cadre d'une investigation clinique, lié ou non au dispositif médical faisant l'objet d'une investigation clinique. Evènement Indésirable Grave (EIG) : Tout événement indésirable ayant entraîné :  La mort  Une dégradation grave de l'état de santé du participant, laquelle est à l'origine : ▪ D'une maladie ou blessure mettant en danger la vie du participant ▪ D'une déficience permanente d'une structure ou fonction anatomique ▪ D'une hospitalisation ou de la prolongation de l'hospitalisation du participant ▪ D'une intervention médicale ou chirurgicale visant à prévenir toute maladie ou blessure mettant en danger la vie du participant ou toute déficience permanente d'une structure ou fonction anatomique ▪ D'une maladie chronique 9  D’une souffrance fœtale, la mort du fœtus, des déficiences physiques ou mentales congénitales ou une malformation congénitale. Définitions dans les investigations cliniques sur dispositif médical D’après l’article 2 du Règlement européen 2017/745 : Evènement Indésirable (EI) : Toute manifestation nocive, toute maladie ou blessure non intentionnelle ou tout signe clinique malencontreux, y compris un résultat de laboratoire anormal, chez des participants, des utilisateurs ou d'autres personnes, dans le cadre d'une investigation clinique, lié ou non au dispositif médical faisant l'objet d'une investigation clinique. Evènement Indésirable Grave (EIG) : Tout événement indésirable ayant entraîné :  La mort  Une dégradation grave de l'état de santé du participant, laquelle est à l'origine : ▪ D'une maladie ou blessure mettant en danger la vie du participant ▪ D'une déficience permanente d'une structure ou fonction anatomique ▪ D'une hospitalisation ou de la prolongation de l'hospitalisation du participant ▪ D'une intervention médicale ou chirurgicale visant à prévenir toute maladie ou blessure mettant en danger la vie du participant ou toute déficience permanente d'une structure ou fonction anatomique ▪ D'une maladie chronique 10  D’une souffrance fœtale, la mort du fœtus, des déficiences physiques ou mentales congénitales ou une malformation congénitale. Définitions dans les investigations cliniques sur dispositif médical D’après l’article 2 du Règlement européen 2017/745 : Effet indésirable : Evénement indésirable lié à l'utilisation d'un dispositif expérimental. Effet indésirable grave d’un dispositif médical et de sa procédure d’investigation : Effet indésirable du dispositif qui a entraîné l'une des caractéristiques de conséquence d'un événement indésirable grave. Incident : Tout dysfonctionnement ou toute altération des caractéristiques ou des performances d’un dispositif médical mis à disposition sur le marché, y compris une erreur d'utilisation due à des caractéristiques ergonomiques, ainsi que tout défaut dans les informations fournies par le fabricant et tout effet secondaire indésirable. Incident Grave : Tout incident ayant entraîné directement ou indirectement, susceptible d'avoir entraîné ou susceptible d'entraîner :  La mort d'un patient, d'un utilisateur ou de toute autre personne  Une grave dégradation, temporaire ou permanente, de l'état de santé d'un patient, d'un utilisateur ou de toute autre personne  Une menace grave pour la santé publique 11 Définitions dans les Recherches Impliquant la Personne Humaine D’après l’article R.1123-46 du Code de la Santé Publique : Evénement Indésirable (EI) : Toute manifestation nocive survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine que cette manifestation soit liée ou non à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. Effet indésirable : Evénement indésirable survenant chez une personne qui se prête à une recherche impliquant la personne humaine, lorsque cet événement est lié à la recherche ou au produit sur lequel porte cette recherche. Evènement ou effet Indésirable Grave (EIG) : Tout événement ou effet indésirable qui entraine :  La mort  Met en danger la vie de la personne qui se prête à la recherche  Nécessite une hospitalisation ou la prolongation de l'hospitalisation  Provoque une incapacité ou un handicap importants ou durables  Se traduit par une anomalie ou une malformation congénitale 12 Définitions dans les Recherches Impliquant la Personne Humaine D’après l’article R.1123-46 du Code de la Santé Publique : Effet indésirable inattendu : Tout effet indésirable dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne concorde pas avec les informations relatives aux produits, actes pratiqués et méthodes utilisés au cours de la recherche. D’après l’article R.1123-46 du Code de la Santé Publique et l’avis au promoteur d’essais cliniques ne portant pas sur un produit de santé (ANSM) : Fait nouveau : Toute nouvelle donnée pouvant conduire à une réévaluation du rapport des bénéfices et des risques de la recherche ou du produit objet de la recherche, à des modifications dans l’utilisation de ce produit, dans la conduite de la recherche, ou des documents relatifs à la recherche, ou à suspendre, interrompre ou modifier le protocole de la recherche ou des recherches similaires. 13 Détection et collecte des évènements Le protocole indique :  Le moment où le recueil et la notification doivent commencer. Cela peut, par exemple, être : ▪ Après l’obtention du consentement éclairé ▪ Après la première administration du médicament, l’implantation du DM ou la réalisation du premier acte ajouté par la recherche  La durée pendant laquelle les données de sécurité doivent être collectées, généralement : ▪ Pendant toute la durée de suivi du participant prévue par le protocole ▪ Sans limitation de temps lorsque l’évènement est susceptible d’être dû au médicament, au DM ou aux actes ajoutés par la recherche Les EI peuvent être détectés :  En interrogant le participant lors des visites de suivi  En observant le participant lors d’examens cliniques pour déceler tout signe révélateur (constantes, température corporelle, paramètres biologiques, etc.)  Par signalement spontané du participant. 14 Détection et collecte des évènements Lors de la notification au promoteur, il est important d’utiliser les termes appropriés pour décrire les évènements afin que les données puissent être traitées efficacement. Le Dictionnaire MEDical des Activités Réglementaires (MedDRA) est fréquemment utilisé. Le protocole décrit :  Les évènements indésirables qui ne répondent pas aux critères de gravité mais jugés comme médicalement significatifs car susceptibles de suggérer une toxicité ou de justifier une surveillance particulière. Ils sont traités comme des EIG.  Les évènements indésirables graves ne nécessitant pas une notification sans délai par l’investigateur au promoteur. Ils sont uniquement recueillis dans le dossier médical et le CRF. 15 Cas particuliers Exposition in utero : Toute grossesse survenue au cours de la recherche, même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable doit être notifiée au promoteur par l’investigateur sans délai à compter du jour où il en a connaissance. Exposition durant l'allaitement : Les expositions durant l’allaitement ont lieu lorsqu’un nourrisson ou un enfant a pu être exposé au cours de l’allaitement d’une mère ayant bénéficié d’un médicament, d’un dispositif médical ou d’un acte ajouté par la recherche. Même si elle n’est pas associée à un évènement indésirable, l’exposition durant l’allaitement doit être notifiée au promoteur par l’investigateur sans délai à compter du jour où il en a connaissance. 16 Cas particuliers Notification d’un incident dans une Investigation Clinique de Dispositifs Médicaux : L’investigateur doit reporter les incidents graves et non graves dans le cahier d’observation. Il doit évaluer pour chaque incident sa gravité et son lien de causalité avec le DM et la procédure d’investigation :  Si incident grave uniquement lié au DM → Notification uniquement à la matériovigilance  Si incident uniquement lié à la procédure d’investigation → Notification uniquement au secteur vigilance  Si incident lié au DM et à la procédure d’investigation → Double circuit : l’investigateur notifie à la matériovigilance et au secteur vigilance 17 Rôle de l’investigateur L’investigateur doit :  Documenter tous les évènements indésirables graves et non graves dans le dossier médical  Reporter tous les évènements indésirables graves et non graves dans le cahier d’observation  Notifier les EIG au secteur vigilance sans délai à compter du jour où il en a connaissance  Evaluer pour chaque EIG sa gravité, son intensité et son lien causalité avec la recherche  Faire suivre la notification initiale d’EIG de rapports complémentaires permettant de suivre l’évolution de l’EIG 18 Rôle de l’investigateur Evaluation de la gravité : L’EI a-t-il entraîné l'une des conséquence d’un EIG ? Evaluation de l’intensité :  Par des termes généralistes : léger, modéré, sévère  En utilisant une échelle de gradation. Exemple de l’échelle CTCAE : ▪ Grade 1 : Asymptomatique, symptôme léger et/ou facilement toléré ▪ Grade 2 : Symptôme minime ou modéré pouvant interférer avec les activités de la vie quotidienne ▪ Grade 3 : Symptôme grave ou médicalement significatif ne mettant pas immédiatement la vie en danger, mais entraînant une incapacité à exercer les activités de la vie quotidienne et pouvant nécessiter une hospitalisation ou la prolongation d’une hospitalisation ▪ Grade 4 : Symptôme potentiellement mortel avec une indication de prise en charge urgente ▪ Grade 5 : Décès 19 Rôle de l’investigateur Evaluation du lien de causalité avec la recherche Le lien de causalité est notamment évalué sur la base :  Du moment de survenue de l'événement Exemple : Avant ou après la première administration du traitement  Des antécédents médicaux Exemple : Une maladie intercurrente peut être une étiologie possible de l’EIG  De la prise d’autres médicaments ou de la réalisation d’autres procédures Exemple : Interaction médicamenteuse  De l’administration erronée du produit Exemples : Surdosage, mésusage Dans certains cas, la relation causale peut être évaluée par une occurrence répétée de l'événement. 20 Notification d’un EIG Les informations suivantes doivent être communiquées, a minima, au secteur vigilance :  Date de la notification de l’EIG  Date de la prise de connaissance de l’EIG  Nature de l’EIG  Date et heure d'apparition de l’EIG  Durée de l’EIG  Antécédents médicaux du patient  Présence de l’évènement avant la recherche et progression  Critère de gravité de l’EIG  Intensité de l’EIG  Causalité  Prise de médicaments concomitants au moment de l’EIG  Prise du médicament expérimental / Utilisation du DM (dose, date et heure)  Réalisation d’actes ajoutés par l’étude  Mesures prises pour traiter l’évènement (traitements symptomatiques, etc.)  Etiologies envisagées  Evolution de l’EIG (résolution le cas échéant) et informations de suivi 21 Formulaire de notification d’un EIG 22 Formulaire de notification de grossesse 23 Formulaire de notification d’un incident 24 Suivi des évènements indésirables Tout évènement indésirable sera suivi jusqu’à sa complète résolution ou sa stabilisation à un niveau jugé acceptable par l’investigateur ou son retour à l’état antérieur même si le participant est sorti de la recherche. L’investigateur doit répondre à toute demande d’informations complémentaires émanant du promoteur. Si l’issue de la grossesse entre dans le cadre de la définition des EIGv(avortement spontané, interruption de grossesse, mort fœtale, anomalie congénitale, etc.), l’investigateur doit suivre les modalités de notification des EIG. 25 Rôle du promoteur Le promoteur représenté par son secteur vigilance évalue la sécurité des participants, de façon continue, tout au long de la recherche. Le promoteur évalue :  La gravité de tous les évènements indésirables qui lui sont rapportés  Leur lien de causalité avec chacun des produits administrés et/ou des actes ajoutés par la recherche Tous les EIG pour lesquels l'investigateur et/ou le promoteur estime(nt) qu'une relation de causalité avec les produits administrés et/ou les actes ajoutés par la recherche peut être raisonnablement envisagée sont considérés comme des suspicions d'effets indésirables graves. 26 Rôle du promoteur Le promoteur évalue :  Le caractère attendu ou inattendu des EIG Tout effet indésirable grave dont la nature, la sévérité ou l’évolution ne concorde pas avec les informations relatives aux actes pratiqués et/ou produits administrés au cours de la recherche est considéré comme inattendu.  Uniquement pour les Investigation Clinique de Dispositifs Médicaux : Le caractère imprévu des effets indésirables graves en lien avec la procédure d’investigation Tout effet qui, de par sa nature, son incidence, sa gravité ou son résultat, n'a pas été identifié dans l’évaluation actuelle des risques est considéré comme imprévu. 27 Rôle du promoteur Le promoteur déclare toute suspicion d'effet indésirable grave inattendu (SUSAR), dans les délais réglementaires, auprès de l’ANSM. Si nécessaire, afin de respecter les délais de notification, le promoteur peut transmettre un premier rapport incomplet. Le rapport complet devra être transmis dès que possible et au plus tard dans les 8 jours après le rapport initial. Toutes les informations complémentaires pertinentes, doivent être déclarées par le promoteur sous forme de rapports de suivi, dans un délai de 15 jours calendaires à compter du moment où il dispose de ces informations. 28 Rôle du promoteur Le promoteur informe sans délai l’ANSM et le CPP des faits nouveaux et, le cas échéant, des mesures prises. A la suite de la déclaration initiale, le promoteur adresse toute information complémentaire pertinente dans un délai de 7 jours maximum à compter du moment où il dispose de l’information. Le promoteur informe tous les investigateurs concernés de toute donnée qui pourrait avoir un impact défavorable sur la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche. 29 Analyse intermédiaire Si le protocole le prévoit, une analyse des résultats est réalisée alors que seule une partie des patients a été inclus dans l’essai. L’objectif est d’éviter une exposition des patients à des risques inacceptables et/ou inutiles en cas de :  Rapport bénéfice/risque défavorable  Supériorité d’un des bras de la recherche démontrée plus rapidement que prévue  Arrêt de l’étude pour futilité Réaliser une analyse intermédiaire nécessite d’augmenter les effectifs pour des considérations méthodologiques et statistiques. 30 Levée d’aveugle A la demande de l’investigateur : La levée d’aveugle n’est réalisée qu’à titre exceptionnel et uniquement si la connaissance du groupe de randomisation modifie la prise en charge du patient. A la demande du promoteur : Il est possible d’effectuer une levée d’aveugle pour un patient ayant présenté un SUSAR. L’insu doit être maintenu pour les responsables de l’analyse et les personnes participants à l’interprétation des résultats finaux de l’étude. Les procédures de levée de l'aveugle sont spécifiques à l'étude et doivent être clairement indiquées dans le protocole. Il convient de maintenir l'intégrité de l'essai, sans compromettre la sécurité des participants. 31 Rapport annuel de sécurité Une fois par an pendant toute la durée de la recherche, le promoteur transmet à l’ANSM et au CPP concerné un rapport de sécurité tenant compte de toutes les informations de sécurité disponibles et notamment :  Une analyse de la sécurité des personnes qui se prêtent à la recherche  Une description des patients inclus dans la recherche (caractéristiques démographiques)  Une liste de toutes les suspicions d'effets indésirables graves survenus pendant la période couverte par le rapport  Les tableaux de synthèse comprenant tous les EIG survenus depuis le début de la recherche 32 Comité de Surveillance Indépendant (CSI) Le promoteur est chargé d’évaluer le risque ajouté par l’étude afin de déterminer si un Comité de Surveillance Indépendant doit être mis en place. La décision devra être justifiée auprès de l’ANSM et du CPP. Les membres du CSI doivent être des experts entièrement indépendants du promoteur, de l’investigateur coordonnateur et de l’essai. Ils ne sont pas rémunérés. Une charte est établie afin de définir comment le comité est constitué, quelle sont les données auxquelles il aura accès (exemple : groupe de randomisation des patients inclus), etc. 33 Comité de Surveillance Indépendant (CSI) Missions :  Examiner les données au cours de l’étude notamment afin de s’assurer qu’il n’y a pas de déséquilibre entre les bras , que les procédures ne différents pas, etc.  Protéger les sujets de la recherche de tout préjudice indu  Surveiller l’avancement de l’étude (taux de recrutement)  Surveiller les données de sécurité (EI, EIG, etc.)  Recommander au promoteur s'il est nécessaire de poursuivre ou arrêter l’étude  Recommander au promoteur des modifications du protocole, notamment en cas d’inquiétude en termes de sécurité  Rédiger des rapports clairs et non ambiguës sur ses décisions et recommandations. Le promoteur reste décisionnaire. Il est recommandé d’impliquer le CSI dans la révision du rapport final et du premier manuscrit de l’étude afin de garantir que l’étude est rapportée avec exactitude et que les données sont présentées 34 conformément.