Statistiques pour Médecins - Essais Cliniques PDF

Essais cliniques randomisés Prof. med. Angèle GAYET-AGERON Prof. Christophe COMBESCURE Unité d’Appui Méthodologique du CRC Hôpitaux Universitaires de Genève & Faculté de Médecine Diapositives adaptées de celles du Prof. Thomas PERNEGER Révision: Corrélation Mesure l’association linéaire de 2 var...

Essais cliniques randomisés Prof. med. Angèle GAYET-AGERON Prof. Christophe COMBESCURE Unité d’Appui Méthodologique du CRC Hôpitaux Universitaires de Genève & Faculté de Médecine Diapositives adaptées de celles du Prof. Thomas PERNEGER Révision: Corrélation Mesure l’association linéaire de 2 variables continues collectées chez les mêmes personnes Association non-linéaire ne sera pas reconnue Mesure symétrique: corr(X, Y) = corr(Y, X) Contrairement à la régression linéaire! Pas d’unité, valeurs possibles de -1 à +1 0: absence de corrélation linéaire r (calculé sur l’échantillon) est un estimateur de  (paramètre de la population) On peut obtenir un intervalle de confiance pour , et tester l’hypothèse =0 Coefficient de détermination r2: proportion de variance commune à X et Y 2 Révision: Régression linéaire simple Equation de régression linéaire simple Y = a + bX exemple de modèle statistique relation entre Y et X supposée linéaire Y modélisé en fonction de X seulement Ce modèle examine une association linéaire entre : variable indépendante (X) (ou variable explicative) variable dépendante (Y), quantitative continue (ou variable à expliquer) Questions de recherche: est-ce que X est associée à Y ? est-ce que X permet de prédire Y ? 3 Révision: Coefficients de régression linéaire a et b sont choisis de sorte à minimiser la Droite de régression: somme des écarts au carré entre les Y prédit = a + b*X valeurs observées et prédites y a et b sont des estimateurs de paramètres correspondants  et  On peut obtenir un intervalle de confiance pour  (ou ), et une valeur p x pour l’hypothèse nulle que =0 (ou =0) 4  Rappel: Régression linéaire multiple Examine les associations linéaires entre une variable dépendante (Y) et plusieurs variables indépendantes (X1, X2, …) En recherche clinique, ces modèles sont utilisés pour Mieux prédire Y Ajuster une association pour l’effet d’autres variables (cf. cours 13 sur l’ajustement) Ex: ajuster l’effet de la taille sur le poids en tenant compte du genre de la personne 5 Objectifs de ce cours Comprendre à quoi sert un essai clinique randomisé Découvrir la notion de biais Pouvoir expliquer l’utilité de Allocation aléatoire (randomisation) Placebo Dissimulation de l’allocation au/à la prochain-e patient-e (allocation concealment) Insu (blinding) Pré-spécification du critère d’évaluation principal (outcome, issue, critère de jugement, endpoint…) Chapitre Petrie/Sabin 14 6 Exemple: pharyngite (ou angine) Bactérienne Virale 7 Comment traiter? Streptocoque groupe A (angine bactérienne) Antibiotiques (pénicilline ou alternatives) (on agit sur la cause de la maladie) Sinon risque de complications (infectieuses locale ou invasive, fièvre rhumatismale aigüe, cas secondaires) Autres causes (virus en majorité) Traitement dît «symptomatique» (on agit sur les signes problématiques de maladie: douleur, difficulté à avaler/manger, etc.) = anti-douleurs notamment car aucun traitement contre les virus responsables Nouvelle option envisagée: Anti-inflammatoire stéroïdien (dexaméthasone ou corticoïdes) ? 8 Scénario «Conseil d’amie» Vous vous réveillez un jour avec de la fièvre et un mal de gorge Une amie qui a passé son final vous recommande de prendre 10 mg de dexaméthasone (médicament anti-inflammatoire) Le surlendemain, vous allez bien mieux! Est-ce que le médicament vous a aidé? Impossible à dire !! Toutes les trajectoires de maladies individuelles sont uniques et on ne peut pas savoir si c’est le médicament qui a changé le cours des choses ! 9 Scénario Dr Half Dex Vous êtes médecin généraliste et avez l’habitude de prescrire 10 mg de dexaméthasone à vos patient-es qui consultent avec une pharyngite aiguë (angine) Vous documentez leurs symptômes à 48 heures En moyenne, la moitié de vos patient-es sont guéri-es à 48h Est-ce que le médicament est efficace? Est-ce que le médicament est efficace chez la moitié des patient-es? Impossible à dire (même critique que le scenario «Conseil d’amie») !! Ne pas tomber dans le piège «post hoc ergo propter hoc» ou «Attention à ne pas confondre cause et coïncidence» 10 Evaluation → comparaison La seule observation du-de la patient-e ne permet pas de savoir si le traitement administré a été utile… …car on ne sait pas ce qui se serait passé sans ou avec un autre traitement !! Par contre, on peut savoir si un traitement est utile en moyenne en comparant des patient-es traité-es avec des patient-es non-traité-es (ou traité-es différemment) 11 Scénario Dr Kompar Vous décidez de prescrire 10 mg de dexaméthasone à une partie de vos patient-es qui consultent avec une pharyngite aiguë, ceux/celles qui ont des signes d’inflammation plus sévère Les autres patient-es ne reçoivent pas de dexaméthasone A 48 heures, la moitié des patient-es sont guéri-es dans chacun des 2 groupes Est-ce que le médicament est efficace? inefficace? Impossible à dire, car le groupe traité a une maladie plus sévère que le groupe de comparaison !! 12 De quoi dépend la santé/maladie ? Génome/biologie humaine (de l’hôte=vous) et des agents dits pathogènes Environnement (physique, social) Comportements Soins (prévention, traitement, réhabilitation) …et tout est connecté et interdépendant Pour évaluer les soins, il faut tenir compte de tous ces facteurs! 13 Scénario Dr Historix Vous décidez de prescrire dès maintenant 10 mg de dexaméthasone à vos patient-es qui consultent avec une pharyngite aiguë Pour comparaison, vous allez sortir les dossiers de patient-es traité-es pour une pharyngite l’année passée, ceux/celles qui n’ont pas eu de dexaméthasone Parmi les patient-es actuel-les, 50% sont guéri-es à 48h Parmi les patient-es de l’an passé qui ont pu être recontacté-es, 20% étaient guéri-es Est-ce que le médicament est efficace? 14 Explications possibles…? La dexaméthasone est vraiment efficace… Les patient-es de l’an passé étaient différent-es (Biais de sélection) Agents pathogènes différents Sévérité des cas différente Nouveau spécialiste ORL s’est installé dans le quartier … (Biais de mesure) La documentation des résultats cliniques est différente Seules certaines personnes sont revenues pour le suivi Définition de la « guérison » différente … 15  Qu’est-ce qu’un biais ? Erreur systématique va se reproduire si on refait les choses de la même manière Conséquence les estimateurs biaisés ne fluctuent pas autour de la vraie valeur du paramètre, mais sont déviés vers le haut ou vers le bas Causes les plus fréquentes Échantillon non-représentatif (biais de sélection) Mesure incorrecte, mauvaise définition, mauvais instrument de mesure (biais de mesure) CAVE: à distinguer de l’erreur aléatoire due au hasard se surajoute à l’éventuel biais (de sélection, de mesure…) 16 Illustration biais versus erreur aléatoire KJ. Rothman. Epidemiology: An introduction. 2002 17 Pour une comparaison juste il faudrait… Populations de patients et patientes identiques Exposées à des pathogènes identiques Niveaux de sévérité de la maladie identiques Maladies associées et facteurs de gravité identiques Soins de base identiques Méthodes de mesure (outcomes) identiques Une seule différence !! (intervention) Prise de Dexaméthasone Pas de prise de dexaméthasone 18 Comment rendre les groupes « identiques » ou comparables? De manière délibérée, par appariement Identifier toutes les caractéristiques qui influencent l’outcome (p. ex. la guérison) Pour chaque patient-e traité-e par A, mesurer ces variables, et trouver une autre personne identique en tous points mais qui sera traitée par B Limitations Logistique ingérable !! (chaque être est singulier…) Incomplet: on ne connaît jamais toutes les variables importantes Alternative: laisser faire le hasard! Randomisation = attribution aléatoire de patients & patientes à des groupes 19 Pourquoi on randomise ? Pour rendre comparables les groupes traité & non traité en termes de facteurs de sévérité potentiels Ceci permet de Neutraliser les différences dues aux facteurs de sévérité afin d’isoler l’effet du traitement Randomisation permet de neutraliser Les facteurs de sévérité connus Mais aussi les facteurs de sévérité inconnus (ex. gène)! Attention: Le hasard équilibre les groupes « en moyenne », sur un grand nombre de répétitions Dans un cas particulier on peut avoir des groupes déséquilibrés Il faut toujours vérifier la comparabilité des groupes !! 20  Comment on randomise ? Séquence aléatoire générée par ordinateur Liste simple (ou) Liste en blocs de 4-6-8 patient-es (ou) Plusieurs listes (p ex une par centre) = stratification Si l’essai est ouvert, dès qu’un-e patient-e est inclus-e On découvre la séquence en ouvrant une enveloppe opaque numérotée chronologiquement et qui contient l’information sur le traitement à donner (ou) on contacte la centrale de randomisation par téléphone ou internet qui donne le groupe Si l’essai est en insu, on donne le kit de traitement portant le prochain numéro, sans savoir ce qu’il contient Kits préparés à l’avance en pharmacie 21 Quand randomiser? Si on est dans l’incertitude concernant l’efficacité du traitement (ça pourrait marcher, mais ça pourrait aussi ne pas marcher = équipoise clinique) Si on est raisonnablement sûr-es de l’absence de toxicité du nouveau traitement Si le gain de connaissances attendu de l’étude constitue un vrai progrès pour la société On ne randomise pas, si: On sait qu’un des traitements (le nouveau ou celui de référence) est inefficace ou toxique Les risques pour les participant-es sont trop élevés 22 Aparté éthique: a-t-on le droit de NON! randomiser ses patient-es à volonté? Les soins médicaux constituent une atteinte à l’intégrité corporelle (substances avec effets secondaires [toxiques], usage de bistouri, etc.)… …sauf s’ils sont donnés par un/e professionnelle qualifiée à la demande expresse du/de la patiente, dans son intérêt exclusif (= contrat de soins) La recherche ne fait pas partie du contrat de soins, puisqu’elle vise un bénéfice pour la société Toute recherche nécessite Une approbation de l’étude par la Commission d’éthique de la recherche sur l’être humain (indépendante des investigateur-rices) Une information complète de chaque personne sur l’étude, ses risques, ses contraintes, ses bénéfices pour la société Un choix libre et éclairé de chaque personne de participer ou non à l’étude 23  Dissimulation de l’allocation future (Concealment of allocation) Procédure qui empêche de savoir quel traitement on va donner au prochain patient, avant son inclusion Sans cela, on pourrait s’arranger pour ne pas recruter un patient à bon ou mauvais pronostic dans un bras particulier (selon ses préférences) Ceci irait à contre-sens de la randomisation, et réintroduirait un possible biais CAVE: à distinguer de l’insu: dissimulation du traitement reçu, après randomisation 24  Ne sont pas des bonnes méthodes… Alternance simple (un sur deux…) Date de naissance (paire-impaire) Première lettre du nom Liste aléatoire mais visible de tous et toutes… Dans ces cas on sait à l’avance quel- le patient-e ira dans quel groupe 25 Scénario du Dr Alea Vous décidez de faire un essai clinique randomisé et obtenez l’accord de la Commission d’éthique Vous recrutez des patient-es volontaires Vous répartissez les patient-es par tirage au sort Un groupe reçoit 10 mg de dexaméthasone L’autre groupe ne reçoit pas de dexaméthasone Vous évaluez la guérison à 48 heures chez tout le monde Parmi les patient-es sous traitement: 50% ont guéri Parmi les patient-es non-traité-es: 25% ont guéri Est-ce que le médicament est efficace? 26 A envisager… Les patient-es traité-es sont convaincu-es que ce super médicament = Effet placebo doit les aider et du coup se sentent vraiment mieux Les patient-es sous dexaméthasone veulent faire plaisir au médecin et disent que ça va mieux même si ce n’est pas vrai, et les patient-es non- = Biais de mesure traité-es, déçu-es, disent que ça ne va pas Le Dr Alea, qui croit au traitement, pose les questions différemment aux patient-es des 2 groupes = Biais de mesure Le Dr Alea suspecte que les patient-es traité-es qui vont mal n’ont pas = Biais de sélection (post hoc) pris leur traitement, et les exclut de l’analyse Les patient-es non-traité-es vont acheter leur propre médicament en = Contamination/dilution pharmacie, et ceci réduit le contraste entre les groupes 27 Effet placebo Bénéfice causé par l’attente du-de la patient-e qui pense recevoir un traitement efficace Effet réel ayant une base neurophysiologique 28 En résumé: effets du traitement Effet observé Effet pharmaco- logique Effet Effet placebo placebo Evolution spontanée Evolution Evolution (histoire naturelle spontanée spontanée de la maladie) Traitement Placebo Aucun actif traitement 29  Pourquoi donner le placebo? 1) Pour neutraliser l’«effet placebo», et mettre en évidence le seul effet pharmacologique du traitement actif 2) Pour permettre l’insu (blinding) 30 Quand ne pas donner de placebo? Lorsqu’il existe un traitement efficace ce n’est pas éthique Dans ce cas, on compare le nouveau traitement à l’ancien (ou traitement dit de référence) Quand c’est impossible ou difficile Effets du traitement reconnaissables (ex: substitution héroïne) Intervention manifeste: chirurgie, psychothérapie, physiothérapie, éducation, exercice, nutrition Intervention informative: stratégie diagnostique Quand on veut évaluer un traitement dans les conditions proches de celles de la vie réelle (essais « pragmatiques ») L’effet placebo fait alors partie de l’intervention évaluée 31  Insu (blinding) Procédure qui empêche de savoir quel traitement le-la patient-e reçoit dans le cadre d’un essai clinique Evite une prise en charge différente des patient-es dans les 2 bras de l’essai, au-delà des traitements randomisés (ce qui pourrait atténuer ou accentuer les différences) Permet une mesure et analyse non-biaisées des résultats (outcomes) Peut concerner Patient-es Equipe soignante Chercheur-ses/attaché-es de recherche Statisticien-nes 32 Scénario du Dr Latotale Vous faites un essai clinique randomisé Vous randomisez les patient-es Un groupe reçoit 10 mg de dexaméthasone L’autre groupe reçoit un placebo en tous points similaire Les patient-es ne savent pas quel traitement il-elles ont pris (insu) Vous faites évaluer la guérison à 48 heures par une assistante qui ne connaît pas le traitement (insu) Parmi les patient-es sous traitement, 50% ont guéri, et parmi les patient- es non-traité-es, 25% Est-ce que le médicament est efficace? 33 N’oubliez pas le hasard! Parmi les patient-es traité-es, 50% ont guéri, 25% parmi les non-traité-es Si c’est 10/20 comparés à 5/20, cette différence ou une différence plus importante est plausible sous l’hypothèse que la dexaméthasone n’a pas d’effet (H 0): p=0.19 On ne rejette pas H0, et on ne recommande pas le traitement Si c’est 30/60 comparés à 15/60, cette différence ou une différence plus importante est peu plausible sous l’hypothèse que la dexaméthasone n’a pas d’effet: p=0.008 On rejette H0, et on recommande le traitement (Dans les 2 cas on peut se tromper! Pensez aux erreurs de type 1 et 2) 34 * La neige tombe sur les comptables 35  Scénario du Dr Pick N. Choose Vous faites un essai clinique randomisé en double insu, dexaméthasone (10 mg) contre placebo, incluant 50 patient-es par bras de l’étude A 24 heures, 40% des patient-es sous dexaméthasone ont guéri, et 20% des patient-es sous placebo (test de chi2: p=0.029, test exact de Fisher: p=0.049) A 48 heures, 50% des patient-es sous dexaméthasone ont guéri, et 40% des patients sous placebo (test de chi2: p=0.32, test exact de Fisher: p=0.42) Votre article présente ces résultats ainsi: «Le traitement de dexaméthasone double le taux de guérison de la pharyngite à 24h (p=0.029)» Y a-t-il un problème? 36  Pourquoi faut-il pré-spécifier l’outcome primaire et les analyses principales? La différence est significative à 24h, et non-significative à 48h Spontanément, on est tenté de mettre en avant le résultat significatif On aurait pu tester les différences à 1-2-3-4-5-6-7… jours, et publier le résultat le plus favorable, « oubliant » les autres De plus, le chi2 standard (p=0.029) est plus convaincant que le test exact de Fisher (p=0.049) La recherche d’un résultat « significatif » est une dérive assez fréquente, et introduit un biais positif dans les résultats publiés (biais de publication) La pré-spécification de l’outcome primaire et de l’analyse principale évite ce biais ! 37 Outcome (critère d’évaluation) doit être… Important/pertinent pour les patient-es Survie/mortalité Guérison Capacité à mener la vie qu’on souhaite Qualité de vie Sensible à l’effet du traitement Mesurable de manière valide et précise Se méfier des études qui ne mesurent l’efficacité que sur des critères «paracliniques» Tests de laboratoire Imagerie 38 Critères d’évaluation envisageables d’un traitement de la pharyngite Mortalité Trop rare, non spécifique de la maladie Amélioration ressentie mesurée informellement Trop subjectif, biais de désirabilité sociale (« est-ce que vous allez mieux? ») (répondre ce qu’on pense être juste) Disparition de la fièvre Élément partiel, influence des autres traitements Normalisation de la formule sanguine et de la Pas forcément lié à l’état du-de la patient- protéine C-réactive e, décalé dans le temps Evaluation structurée par le patient de 5 Combine différentes dimensions et éléments cliniques (céphalée, fièvre, mal de précédemment validé gorge, fatigue, difficulté à avaler) sur une échelle de 0 à 10, précédemment validée 39  Population à inclure dans l’analyse Il arrive que les patient-es ne reçoivent pas le traitement assigné, ou le reçoivent de manière incomplète Effets secondaires Manque perçu d’efficacité Changement d’avis Problème logistique Deux options Intention-to-treat (ITT): les patient-es sont maintenu-es dans le groupe assigné Per-protocol (PP): il-elles sont analysé-es seulement s’ils/elles ont reçu le traitement assigné Seule l’analyse ITT préserve le bénéfice de la randomisation PP peut introduire un biais de sélection (post randomisation) 40 On doit pré-spécifier… Outcomes Primaire (unique en général) Secondaire(s), interprétés de manière prudente Population analysée ITT ou PP Exclusions Méthode d’analyse statistique Modèle ou test statistique choisi Avec ou sans ajustement pour des facteurs de gravité Quelles analyses de sous-groupes 41 Ingrédients de base d’un essai clinique randomisé Population/patient-es: À quel type de patient-es, ayant quelle maladie, s’intéresse-t-on? Intervention: Quelle est l’intervention évaluée (nouveau traitement)? Comparateur: A quoi compare-t-on l’intervention? Outcome: Sur quoi va-t-on juger le succès ou l’échec? Quel critère de jugement/évaluation? 42  PICO: pharyngite Question de recherche PICO Chez des patientes et patients souffrant de pharyngite mais qui n’ont pas besoin d’antibiotiques immédiatement, une dose unique de dexaméthasone (10 mg p.o.) permet-elle d’augmenter la probabilité de guérison à 48h, comparé au placebo ? 43 Pour résumer (1) Un essai clinique randomisé permet d’évaluer avec rigueur une (nouvelle) intervention médicale Question PICO: est-ce que l’intervention améliore le critère d’évaluation (outcome) dans une population donnée, en comparaison avec la pratique courante (ou le placebo) La randomisation permet d’isoler l’effet du traitement en rendant les groupes comparables par ailleurs L’insu (blinding) permet d’assurer une prise en charge équivalente des groupes comparés d’éviter des biais de mesure ou d’analyse L’insu peut concerner les patient-es, chercheur-ses, soignant-es, statisticien-nes 44 Pour résumer (2) L’effet placebo est un effet du traitement dû aux attentes des patient-es; le placebo est une substance inerte qui permet d’obtenir cet effet 2 rôles pour le placebo: Neutraliser l’effet placebo Permettre l’insu La dissimulation de l’allocation (on ne sait pas dans quel groupe ira le-a prochain-e patient-e) empêche la manipulation du recrutement 45  Pour résumer (3) La pré-spécification du critère d’évaluation principal (outcome) et de l’analyse principale permet d’éviter une interprétation biaisée des résultats Il est recommandé de comparer les groupes tels que randomisés (intention- to-treat) Toute étude sur l’être humain requiert une approbation du protocole par une Commission d’éthique de la recherche 46 Objectif du prochain cours Consolider la compréhension des principes des essais cliniques Illustrer les pièges et difficultés des études sur l’efficacité des traitements 47