Principes méthodologiques de la recherche clinique PDF

Principes méthodologiques de la recherche clinique Master Coordination des Trajectoires de Santé Pr. Alain Duhamel – Pr. Jean-Baptiste Beuscart ULR 2694 – METRICS Evaluation des technologies de santé et des pratiques médicales 1 LES DIFFÉRENTS TYPES D’ÉTUDE 2 Les différents types d’études ◆ + ◆ + -...

Principes méthodologiques de la recherche clinique Master Coordination des Trajectoires de Santé Pr. Alain Duhamel – Pr. Jean-Baptiste Beuscart ULR 2694 – METRICS Evaluation des technologies de santé et des pratiques médicales 1 LES DIFFÉRENTS TYPES D’ÉTUDE 2 Les différents types d’études ◆ + ◆ + - Étude rétrospective : Étude la plus fréquente Pas d’inclusion de patients Collecte de données à partir des dossiers Rapide et simple à mettre en œuvre Problèmes de qualité des données recueillies Si évaluation de traitement / procédures : comparabilité des groupes !! (facteurs de confusion) Étude prospective exploratoire (pilote) – Etude qualitative Peu de patients (exploratoire) Sert à déterminer des caractéristiques pour une étude confirmatoire Population cible définie a priori (critères d’inclusion) Bonne qualité des données : variables à recueillir pré spécifiées Résultats limités : estimations imprécises, comparaisons peu puissantes Pas de preuve définitive possible Statistiques et Recherche Biomédicale 2018-2019 Les différents types d’études ◆ Étude prospective contrôlée (essai contrôlé) : cas le plus complexe + Population cible définie a priori (critères d’inclusion) Bonne qualité des données : variables à recueillir pré spécifiées Résultats fiables : étude de niveau de preuve maximal Étude longue ( en général 3 ans minimum après inclusion du premier patient). Souvent coûteuse Exemple : Obésite, GBP, évaluation de la procédure éducation thérapeutique pour prévenir le DS à 3 mois : 2 groupes randomisés ◆ Les autres études : études épidémiologiques de cohorte + Prospective avec suivi longitudinal Estimer une incidence, déterminer des facteurs de risque, pronostiques Résultats fiables - Grand nombre de sujets Suivi au cours du temps (10,15 ans !!) Souvent multicentrique (nombre de sujets) Exemple : cohorte de Framingham (5000 personnes pendant plus de 30 ans) Statistiques et Recherche Biomédicale 2018-2019 Etudes prospectives et rétrospectives Etude rétrospective : données rétrospective Protocole : Critères de sélection, paramètres,.. BDD Sélection des dossiers / données Analyse MR-004 Accord patient utilisation rétro Résultats / conclusion Dossiers T0 TEMPS Etude prospective = données prospectives Protocole: critères inclusion , non inclusion Paramètres à mesurer, … Loi Jardé Type 1/2/3 MR-001/3 Recrutement prospectif Analyse Résultats / conclusion Statistiques et Recherche Biomédicale Accord patient prospectif 2018-2019 Essais contrôlés ◆ ◆ Evaluation d’un traitement, d’une prise en charge ; critère de jugement (CP) Si on administre le traitement sur un seul groupe de patients, alors Valeur observé de CP = mesure de l’effet du traitement + des effets parasites ◆ Effets parasites : effet de covariables (biais de confusion), évolution spontanée de la maladie, biais d’information, variabilité inter-individuelle ◆ Administrer à un groupe (G1) le traitement à tester (T) et à un autre groupe (G2) un placebo du traitement (P) (Essais contrôlés) : Valeur observée de CP dans G1 : effet de T + effets parasites Valeur observée de CP dans G2 : effet de P + effets parasites Statistiques et Recherche Biomédicale 2018-2019 Plan d’expérience : facteurs de confusion ◆ Un facteur de confusion (confounding factor) est un paramètre lié au critère de jugement (outcome) et qui peut donc faire apparaître artificiellement un lien causal entre l’exposition (le traitement) et le critère de jugement (la survie, …) ◆ Exemple : en épidémiologie relation entre alcool et maladie cardiaque, tabac est un facteur de confusion ◆ Autres exemples : traitements antérieurs, délai de diagnostic, rang naissance et T21 Déséquilibre ? Equilibrer les facteurs de confusion ! Randomisation + nombre de sujets suffisants Statistiques et Recherche Biomédicale 2018-2019 Rappel : facteur de confusion Trisomie 21 et nombre d’enfants Nb d’enfants Âge de la mère T21 9 La Randomisation ◆ Essais contrôlés : on compare 2 groupes (A et B) (ou plus de 2 groupes) ◆ Randomisation (essais contrôlés randomisés) : méthode destinée à garantir la comparabilité des groupes (équilibrer les facteurs de confusion) ◆ Seule la randomisation permet d’équilibrer les groupes sur les facteurs de confusion connus ou inconnus ◆ Chaque patient est affecté dans un groupe (A ou B) selon le hasard ◆ Il faut utiliser des logiciels (tables de randomisation) Statistiques et Recherche Biomédicale 2018-2019 Simple et double aveugle ◆ Si le médecin ou le patient connaît le traitement testé : biais possibles (biais d’information par exemple) ◆ Risque de biais surtout si les critères sont subjectifs comme appréciation de la douleur, qualité de vie, etc … ◆ Ces techniques sont destinées à diminuer ces biais liés à l'appréciation du médecin et du patient ◆ Méthode de référence : DOUBLE AVEUGLE. Le médecin ET le patient sont aveugles ◆ Si impossible (intervention chirurgicale par exemple) : simple-aveugle mesure à l’aveugle … Statistiques et Recherche Biomédicale 2018-2019 Niveau de preuve des études Niveau de preuve des études Grade des recommandations essais comparatifs randomisés sur un grand nombre de patients (bonne méthodologie + grand nombre de sujets) - méta-analyse d’essais comparatifs randomisés A Niveau 1 : - Preuve scientifique établie Niveau 2 : essais comparatifs randomisés sur un nombre réduit de sujets - études comparatives non randomisées bien menées - études de cohortes - B Présomption scientifique Niveau 3 : - études cas-témoin Niveau 4 : études comparatives comportant des biais importants - études rétrospectives - séries de cas - études épidémiologiques descriptives (transversale, longitudinale) C - Faible niveau de preuve scientifique Statistiques et Recherche Biomédicale 2018-2019 Messages n°1 1) Les différents types d’étude répondent à différentes étapes de la recherche 2) Les niveaux de preuve de ces études sont différents 3) On commence toujours par une étude simple (rétrospective par exemple) si le domaine est peu exploré 4) Pour répondre véritablement à la question, plusieurs études doivent être concordantes (réplication) RAPPEL ESSENTIEL 14 Une étude = 1 objectif = 1 CP 1 étude répond à 1 objectif 1 objectif correspond à 1 critère de jugement 1 critère de jugement correspond à 1 variable à expliquer 1 variable à expliquer correspond à 1 mesure M2 – Trajectoire soins – Recherche clinique Méthodes Statistiques : définitions générales INDIVIDU : « Objet » sur lequel un ou plusieurs caractères peuvent être observés. POPULATION : Ensemble des individus pris en considération. VARIABLE : peut être qualitative (attribut) ou quantitative (numérique). M2 – Trajectoire soins – Recherche clinique 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Une étude = 1 objectif = 1 CP 1 étude répond à 1 objectif 1 objectif correspond à 1 critère de jugement 1 critère de jugement correspond à 1 variable à expliquer 1 variable à expliquer correspond à 1 mesure 1 mesure et 1 objectif signifient 1 différence attendue 1 différence attendue permet de calculer le nombre de sujets à inclure M2 – Trajectoire soins – Recherche clinique Type de variables 1. Quantitatives Variables quantitatives continues ou discrètes 2. qualitatives Quantitative continue ◆ ◆ ◆ ◆ Résultat d'une mesure En théorie : toutes les valeurs sont possibles dans un intervalle En pratique la précision est définie Exemple: la taille patient 1 2 3 4 5 6 7 Statistiques et Recherche Biomédicale Taille (cm) 172,3 177,1 185,8 176,5 181,1 179,4 181,4 1. Variables quantitatives Variable quantitative discrète - La variable prend un nombre fini de valeurs - Exemple : nombre d’enfants Distribution des variables quantitatives : histogramme (mesures discrètes) Si précision augmente : courbe (loi de probabilité) Effectif 3 2 1 164 170 176 182 Statistiques et Recherche Biomédicale Variables : type 1. quantitatives 2. qualitatives Variables binaires Variables nominales Variables ordinales Variables qualitatives Non ordonnées : 1. Binaire : sortie de réa (vivant, décès) viv dcd 2. Nominales : couleur des yeux (bleu, vert, marron, noir) 3 2 1 vert bleu Statistiques et Recherche Biomédicale marron noir Variables qualitatives Variables ordinales ◆ ◆ Variable qualitative pour laquelle la valeur mesurée sur chaque individu (parfois qualifiée de catégorie ou de modalité) est transformée en un nombre discret de valeurs ordonnées Très fréquentes : qualité de vie, douleur, satisfaction, etc. Statistiques et Recherche Biomédicale Exemple : descriptif de 2 groupes avant traitement Statistiques et Recherche Biomédicale Messages n°2 1) Une étude = 1 objectif principal 2) 1 objectif principal = 1 critère de jugement principal 3) 1 critère de jugement principal = 1 variable à expliquer 4) 1 variable à expliquer = 1 mesure 5) La différence attendue (liée à l’objectif) est au cœur du protocole et permet de calculer le nombre de sujets nécessaires Messages n°3 1) Toutes les mesures en recherche clinique ne sont pas des mesures continues 2) Il faut déterminer de manière précise la nature des variables recueillies 3) La nature des variables détermine en partie les méthodes d’analyse statistique Nombre de sujets à inclure Statistiques et Recherche Biomédicale Nombre de sujets à inclure Rappel ◆ 1 question = 1 étude = 1 critère principal ◆ Le critère de jugement principal doit être : Validé par la communauté scientifique Cliniquement pertinent par rapport à ce que l’on veut démontrer Reproductible Simple à analyser et interpréter Important +++ car le nombre de sujets nécessaire est TOUJOURS calculé ou justifié sur la base du critère principal Statistiques et Recherche Biomédicale Notion de Puissance d’un test Exemple : Gastric by Pass (GBP) Evaluation d’une procédure d’éducation thérapeutique par infirmière référente Critère principal : taux de Dumping Syndrom (DS) à 3 mois Plan d’expérience (voir plus loin) : 2 groupes randomisés, avec un groupe contrôle (Gc) et un groupe expérimental (Ge). Analyse : comparer le taux de DS à 3 mois dans les 2 groupes = estce que la fréquence des DS est inférieure dans le groupe expérimental par rapport au groupe contrôle ? (pe < pc ?) La comparaison entre les groupes sur le critère principal repose sur une analyse statistique appelée « test statistique » (ici test du chideux) Statistiques et Recherche Biomédicale Notion de Puissance d’un test Le test statistique va permettre de décider entre 2 possibilités : La différence observée pc - pe est due au hasard (pas de différence d’effet entre les traitements) La différence observée pc - pe est due à une réelle différence d’effet entre les traitements. Admis : la conclusion ne pourra pas être prise de manière certaine Il faut prendre un risque de se tromper : faux positif = conclure (détecter) à une différence d’effet des traitements à tort. Ce risque est appelé risque « alpha » ou « risque de première espèce » Ce risque est fixé à 5%. Statistiques et Recherche Biomédicale Une étude = 1 objectif = 1 CP Etude : éduc. thérap. par IPA diminue DS ? objectif → CJP = DS 3 mois après chirurgie CJP → variable à expliquer = DS (définition validé & reconnue) DS → mesure sur 3 mois = 0 ou 1 mesure + objectif = différence attendue de % de DS La différence attendue de % de DS permet de calculer le nombre de sujets à inclure M2 – Trajectoire soins – Recherche clinique Est-ce que le dé est truqué ? Dé testé : non truqué Dé de référence non truqué Très probable Probable Rare Exceptionnel Risque alpha : je peux me tromper et conclure à tort qu’il y a une différence Statistiques et Recherche Biomédicale Notion de Puissance d’un test Le test statistique est donc un outil pour détecter des différences Il peut se « tromper » de 2 façons Détecter une différence alors qu’elle n’existe pas : on maîtrise ce taux d’erreur à 5% Ne pas détecter une différence alors qu’elle existe Cette deuxième erreur est appelé risque β ou risque de deuxième espèce Ce qui nous intéresse : maximiser les chances (la probabilité) de détecter une différence alors qu’elle existe (1- β) Cette probabilité s’appelle la puissance d’un test Puissance : capacité du test (outil statistique) à détecter une différence qui existe réellement (capacité exprimée en termes de % de chance) La puissance est fixée à 80% ou 90% Statistiques et Recherche Biomédicale Notion de Puissance d’un test Vérité (inconnue) Traitement identiques Traitements différents « Faux positif » (Risque α) But = minimiser Puissance (1-β) But = maximiser Pas de différence Conclusion de l’étude Il existe une différence Remarque: Le terme puissance est un terme statistique, pas méthodologique ! Statistiques et Recherche Biomédicale Puissance et nombre de sujets ◆ Plus la différence entre les traitements (Δ) est élevée, plus il est facile de la détecter par l’outil statistique, donc plus la puissance est élevée ◆ Plus le nombre de sujets (N) est élevé, plus on s’approche de la vraie population cible, plus la puissance est élevée Puissance = F(,N) N ↑ = Puissance ↑ N = F(, puissance) Δ↑ = N ↓ Information que vous donnez aux biostatisticiens Statistiques et Recherche Biomédicale Est-ce que le dé est truqué ? (1) On suppose qu’il est très truqué : On attend 4 fois plus de 6 que prévu → Pas besoin de beaucoup de tests 3/20 Statistiques et Recherche Biomédicale 14/20 Est-ce que le dé est truqué ? (1) On suppose qu’il est très truqué : On attend 4 fois plus de 6 que prévu → Pas besoin de beaucoup de tests 3/20 14/20 Puissance : je mets en évidence une différence qui existe (je ne me trompe pas) Statistiques et Recherche Biomédicale Est-ce que le dé est truqué ? (1) On suppose qu’il est très truqué : On attend 4 fois plus de 6 que prévu → Pas besoin de beaucoup de tests (2) On suppose qu’il est peu truqué : On attend 2 fois plus de 6 que prévu → Besoin de plus de tests 3/20 4/20 Statistiques et Recherche Biomédicale 14/20 7/20 Est-ce que le dé est truqué ? (1) On suppose qu’il est très truqué : On attend 4 fois plus de 6 que prévu → Pas besoin de beaucoup de tests (2) On suppose qu’il est peu truqué : On attend 2 fois plus de 6 que prévu → Besoin de plus de tests 3/20 14/20 4/20 7/20 Problème de puissance : je ne mets pas en évidence une différence qui existe Statistiques et Recherche Biomédicale Est-ce que le dé est truqué ? (1) On suppose qu’il est très truqué : On attend 4 fois plus de 6 que prévu → Pas besoin de beaucoup de tests (2) On suppose qu’il est peu truqué : On attend 2 fois plus de 6 que prévu → Besoin de plus de tests 3/20 18/100 14/20 38/100 Statistiques et Recherche Biomédicale Nombre de sujets ◆ En pratique - ◆ On se fixe a =5% On se fixe la puissance = 80% ou 90% On peut estimer les fréquences (ou les moyennes et écart type) dans chaque groupe car ✓ On connaît le traitement de référence ✓ On a fait une étude exploratoire sur le traitement testé Exemple de la chirurgie bariatrique - 2 groupes randomisés On sait que la fréquence de dumping syndrome après GBP est de 50% On s’attend à la diminuer de moitié (fréquence attendu de 25%) Avec ces informations, on peut calculer qu’il est nécessaire de recruter 59 patients par groupe Statistiques et Recherche Biomédicale Formule Comparaison de 2 fréquences (Plan parallèle à 2 groupes) PA (1 − PA ) + PB (1 − PB ) PA (1 − PA ) + PB (1 − PB ) 2 n= ( z 1−a + z 1−  ) = K ( PA − PB )² ( PA − PB )² GBP : PA= 0,50, PB=0,25 et K=7,85 Alpha Beta Z1 Z2 K 0.05 0.05 1.96 1.64 12.99 0.05 0.1 1.96 1.28 10.51 0.05 0.2 1.96 0.84 7.85 (Formules approchées) Il existe des logiciels pour le calcul du nombre de sujets: PASS® NQUERY® EAST® Statistiques et Recherche Biomédicale Messages n°4 1) Le nombre de sujets à inclure est déterminé pour le critère principal 2) Formules basées sur les test statistiques et donc mathématiques 3) Importance d’apporter des données : nature du critère, différence attendue, données littérature… Plans d’expérience Statistiques et Recherche Biomédicale Les plans d’expérience ◆ Plan d’expérience ◆ ◆ ◆ ◆ Combien de groupes pour répondre à l’objectif principal ? Comment les constituer ? Choix étroitement lié à l’objectif principal et au critère principal Nombreux plan mais 2 types très fréquents : parallèle, cross over Le plan d’expérience doit prendre en compte du mieux possible les facteurs de confusion Le choix du plan détermine : la méthodologie statistique à employer pour l'analyse le nombre de patients à inclure dans l'étude Un plan d'expérience est choisi de manière à optimiser la puissance des tests statistiques tout en tenant compte des facteurs de confusion et en minimisant le nombre de patients à inclure dans l'étude. Statistiques et Recherche Biomédicale Les Groupes Parallèles ◆ Certainement le plan le plus simple et le plus utilisé. - L'ensemble des patients est divisé en 2 groupes de même taille en général. - Ces 2 groupes correspondent au groupe contrôle et au groupe expérimental - Affectation par tirage au sort (randomisation à l’aide d’un logiciel) + ◆ Chaque patient reçoit un « traitement » et un seul (pas de superposition) ◆ Méthodologie statistique simple ◆ Deux groupes de patients différents - Peuvent être différents sur leurs caractéristiques (malgré la randomisation) - ◆ Le critère de jugement peut avoir une forte variabilité inter sujets Nécessite en général un grand nombre de sujets - Pour équilibrer les facteurs de confusion - À cause de la variabilité Statistiques et Recherche Biomédicale Les comparaisons intra-individuelles T0 T1 A G1 : X0 Baseline G2 : ◆ T2 B WASH-OUT X1 B T3 X2 WASH-OUT X3 A Dans ce type d'essai, le sujet est son propre témoin et reçoit donc successivement les deux traitements, dans un ordre aléatoire (tiré au sort). + ◆ Equilibre sur les facteurs de confusion ◆ Donc tailles d'échantillon plus faibles, chaque patient étant "utilisé" pour les 2 traitements ◆ Suppose que le sujet soit dans les mêmes conditions dans les différentes phases d'expérimentation (par exemple, maladies chroniques) ◆ Aucun des traitements administrés au cours d'une phase ne doit influencer les résultats de la phase suivante ➔ WASH-OUT (période de "sevrage" ) Statistiques et Recherche Biomédicale Exemple de description des variables dans une étude (DAMAGe) Statistiques et Recherche Biomédicale CRF papier de l’étude (page 1) Profil général Age : …………….. ans Sexe : □ 1 - Homme Devenir □ 1 - Domicile □ 2 - EHPAD □ 3 - USLD □ 0 - Non □ 1 - Oui Isolement social □ 0 - Non □ 1 - Oui Mode d'entrée : □ 1 - Hôpital MCO □ 2 - SSR/EHPAD □ 3 - Domicile □ 4 - Urgences □ 2 - Femme Nombre de médicaments à domicile : ………….. dont psychotropes (BZD, IRS, AD, NL, etc.) : …………… Nombre hospitalisation/urgences (6M avant): …………. Lieu de vie : Domicile Vit seul(e) SSR Délai entre entrée établissement - entrée gériatrie : …….. jours Dépendance Biologie J0 □1 □2 □3 □4 □5 □6 Retour Institution Transfert MCO Soins Palliatifs Décès Antécédents ADL Entrée ………. /6 Albumine ……………...g/L Score de Charlson : ……………………………. ADL Sortie ………. /6 Pré-Albumine ……………...g/L Insuf. Cardiaque (NYHA):……………………….. ADL domicile………. (1M avant) /6 Hémoglobine ………………g/dL Atcd. Dépression: □ 0 - Non □ 1 - Oui Créatinine ………………mg/L Cancer □ 0 - Non □ 1 - Oui □ Mx Nutrition Poids Entrée ………. Kgs Vitamine D …………..…ng/mL Sortie Référence ………. Kgs Lymphocytes …………..…G/L ………. Kgs (année précédente) Amaigrissement : Démence connue □ Non 3 □ donnée non disponible 1 □ >5% en 1 mois ou >10% en 6 mois 2 □ >10% en 1 mois ou >15% en 6 mois Plainte mnésique : 0 Taille estimée ………. IMC ………. Troubles de dégultition (domicile): □ 0 - non MMS (période stable) : détail des points : m Kg/m² □ 1 - Oui NPI Le patient marche-t-il (avant l'hospitalisation, en état stable )? Stade:…….. Cognitif □ 0 - non □ 1 - Oui MMS en base : □ 0 - non □ 1 - Patient □ 2 - Famille ou soignants ………. □ x - non réalisable Orientation …….. / 10 Rappel Apprentissage …….. / 3 Langage/Praxies …….. / 9 Calcul …….. / 5 ………….. …….. / 3 Epuisement aidant: ………………. Chutes & ostéoporose □ 1 - Oui □ 4 - Oui avec aide (quelle qu'elle soit) □ 2 - Lit-Fauteuil □ 3 - Confiné au lit Si le patient marche (avec ou sans aide) : Nombre de chutes sur l'année précédente : ……….. Antécédents fracture ostéoporotique □ 1 - Oui □ 0 - non, aucune □ 0 - non Traitement de l'ostéoporose : M2 – Trajectoire soins – Recherche clinique □ 0 - non □ 1 - calcium □ 2 - vitamine D □ 3 - Bisphophonates Protocole de saisie pour les investigateurs M2 – Trajectoire soins – Recherche clinique Protocole de codage pour les investigateurs + informaticiens Importance du codage M2 – Trajectoire soins – Recherche clinique Cours Data Management Cet exemple ci-dessus est insuffisant au regard des exigences actuelles détaillées dans le cours sur le data management Il vous donne un bon exemple de ce que vous pouvez fournir comme information au data manager pour accélérer le travail et en augmenter la qualité du protocole ! M2 – Trajectoire soins – Recherche clinique