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BLOQUE V. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR TEMA 22. FÁRMACOS VASODILATADORES 1. CONCEPT O DE GRUPO Los vasodilatadores son un grupo de sustancias que, por distintos mecanismos, son capaces de relajar la musculatura lisa de los vasos y que, por tanto...

BLOQUE V. FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR TEMA 22. FÁRMACOS VASODILATADORES 1. CONCEPT O DE GRUPO Los vasodilatadores son un grupo de sustancias que, por distintos mecanismos, son capaces de relajar la musculatura lisa de los vasos y que, por tanto, producen una vasodilatación. Algunos tienen acción a nivel arterial, otros a nivel venoso y hay otro grupo que producen esa acción a nivel mixto. CLASIFICACIÓN Es un grupo que tiene bastantes componentes y distintas maneras por las que van a producir vasodilatación, por lo que hay una clasificación según el mecanismo de acción: - Inhibidores de la ECA (IECA) *ECA: enzima convertidora de la angiotensina - Antagonistas de la angiotensina II (ARA II) - Inhibidores de la renina  Aliskiren - Vasodilatadores directos:  Nitratos:  Mononitrato de isosorbide (a nivel venoso)  Nitroglicerina (a nivel venoso)  Nitroprusiato sódico  Otros:  Hidralazina  Monoxidilo  Diazoxido - α-bloqueantes - Antagonistas del calcio - Otros:  Prostaglandinas  V. periféricos Todos tienen acción a nivel arterial excepto la nitroglicerina y el mononitrato de isosorbide (ambos nivel venoso) 2. INHIBIDORES DE LA ECA (IECA) Captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril, ramipril, benzapril; (-PRIL(O)). A este grupo de fármacos se le conoce también como prilos. Son fármacos antiguos, comercializados por primera vez en los años 80. El primero fue el Captopril, y paulatinamente fueron apareciendo el resto. MECANISMO DE ACCIÓN Sistema renina-angiotensina: el angiotensinógeno catalizado por la renina se transforma en angiotensina I. Esta es catalizada por la ECA y transformada en angiotensina II, la cual tiene un potente efecto vasoconstrictor. Si se inhibe esa enzima convertidora de angiotensina, no se produce angiotensina y no hay efecto vasoconstrictor, predomina el equilibrio vasodilatador y se produce la relajación del músculo vascular. Además, los IECAs producen cambios en las prostaglandinas renales: produce vasodilatación en algunos vasos renales, lo que hace que se pierda sodio y agua. Entre la relajación de los vasos y la pérdida de sodio y agua se produce la causa fisiopatológica por la que se produce el efecto terapéutico. La mayor parte de ellos producen sus efectos tal y como se administran (efectos directos), pero hay otros, como el enalapril, para que produzca el efecto debe ser metabolizado y esterificado a nivel hepático. Por sí solo no tiene acción farmacológica. Por tanto, algunos IECAs son profármacos. FARMACOCINÉT ICA En la actualidad, solo están disponibles para administración oral (presentaciones sólidas, comprimidos), y su biodisponibilidad es razonablemente buena. Se eliminan fundamentalmente por vía renal, y solamente el fosinopril tiene metabolismo hepático relevante. Salvo este, el resto deben ajustarse las dosis en los pacientes que tienen insuficiencia renal. En relación a la semivida: - Captopril y quinapril son los que más corta la tienen (1-2 horas), por lo que requieren 2-3 administraciones/día. - Lisinopril y enalapril tienen una semivida más larga, cercana a las 12 horas, lo que permite que se administren en dosis única diaria. INDICACIONES/USOS - Hipertensión arterial - Insuficiencia cardiaca - IAM: prevención secundaria - Nefropatía diabética (por la acción a nivel renal) Hay que tener en cuneta que no todos los principios activos de este grupo han resultado útiles en estas indicaciones. Cada uno tiene unas indicaciones en las que ha sido ensayado. De este modo, las indicaciones de uno de estos fármacos no son superponibles a otros. EFECT OS ADVERSOS (RAM) - Hipotensión, por le posible exceso de efecto terapéutico que puede llevar a que las cifras de TA se reduzcan. - Proteinuria/glomerulonefritis membranosa: paradójicamente, aunque se utilizan en la nefropatía diabética que cursa con proteinuria, pueden producir proteinuria y glomerulonefritis membranosa importantes. - Hiperpotasemia: por su propio mecanismo de acción. - Disgeusia (alteración del gusto  sensación metálica), náuseas, vómitos: a nivel digestivo - Angioedema: aparición de inflamación edematosa (acumulación de líquido inflamatorio) que se localiza a nivel de la laringe, faringe, boca e incluso en ojos. Puede producir asfixia obstructiva. Está mediado por la IgE. Este angioedema no tiene una base inmunológica, sino que como actúan en la ECA, modifican a su vez las enzimas que facilitan la producción de las quininas, desplazan a favor de la formación de las quininas que tienen mayor acción inflamatoria. Esto simula una reacción alérgica. - Tos: cuando la reacción anterior ocurre en menor medida y se segregan quininas a nivel de la mucosa laríngea o faríngea, se irritan/activan los nervios sensitivos y se produce tos. Esta ocurre en una proporción significativa en los pacientes tratados con IECAs, lo que a veces obliga a quitar el tratamiento. No tiene base inmunológica, se debe a los cambios que los fármacos producen en la producción de los mediadores de la inflamación. INT ERACCIONES - Digoxina: los IECAs pueden aumentar las concentraciones de digoxina (IC). Posibilidad de intoxicación digitálica. - Hipolipemiantes: cuando se combinan con los IECAs pueden potenciar su efecto y producir hipoglucemia. - AINES: disminuyen el efecto de los IECAs.  - Potasio (K) y diuréticos ahorradores: el K y los fármacos que evitan que se pierda el potasio pueden provocar que se acumule potasio, producen hiperpotasemia. 3. ANT AGONIST AS DE L A ANGIOT ENSINA II (ARA II) Losartán, valsartán, candersartán, irbersartán, telmisartán, eprosartán, olmesartán; (-SARTÁN). Son más modernos, el primero en comercializarse fue el losartán. También se les conoce como sartanes. Son medicamentos de este milenio, frente a otros que llevan más tiempo: son más caros. NO presentan muchas ventajas ni son llamativas en muchos pacientes. MECANISMO DE ACCIÓN Eje renina-angiotensina: los ARA II bloquean los receptores de la angiotensina II, y si esta no se puede unir al receptor porque está ocupado por otra sustancia, no puede llevar a cabo su función y se desequilibra hacia la vasodilatación. Es decir, actuando en otro nivel acaban llegando al mismo sitio que los IECAs. OT RAS CARACT ERÍST ICAS Farmacocinética: todos ellos están disponibles en presentaciones orales y se pueden administrar en dosis única diaria. Desde el punto de vista de sus indicaciones: son parecidas a los de las IECAs, pero están más acotadas, ya que no se han hecho ensayos en todas estas patologías con estos fármacos; todos tienen la indicación de hipertensión y solo algunos la de insuficiencia cardiaca. Efectos adversos: la posibilidad de producir la tos y el angioedema es mucho menor. Ventaja: efectos adversos los producen con menos frecuencia; buena alternativa en pacientes con alguno de estos efectos adversos añadiéndolos a los IECAs, son superponibles pues se pueden manejar los efectos. 4. INHIBIDORES DE LA RENINA Aliskirén. No aporta grandes novedades frente a los otros, y la hipertensión es la única indicación que tiene aprobada, no se han hecho ensayos en otras indicaciones como si se han hecho en otro tipo de fármacos que también actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. 5. VASODILAT ADORES DIRECT OS Hidralazina, minoxidilo, diazoxido. Son productos que se unen a músculo vascular y lo relajan de distintas maneras pero todas directas, sin que haya una mediación clara de sistemas enzimáticos cardiovasculares. Hidralazina: - Su indicación fundamental es la hipertensión en mujeres embarazadas, relacionada con un cuadro clínico llamado preclamsia. En esa hipertensión la hidralazina es le fármaco de elección. - Se utilizaba en la insuficiencia cardiaca pero su eficacia era baja. - Presentaciones orales y parenterales (intravenosa) - Se elimina principalmente por acetilación hepática. - Reacciones adversas: como todos los vasodilatadores pueden producir hipotensión. También lupus (enfermedad autoinmune con anticuerpos antinucleares; aquí la hidralazina se une a esos núcleos de las células y actúan como un hapteno, el cual estimula la activación de Ac). Pueden producir neuropatías y aplasia medular (trombopenia, leucopenia, anemia aplásica…). Minoxidilo y diazoxido: son dos fármacos típicos en los que un efecto adverso ha sido convertido en una acción/ventaja terapéutica.  - Minoxidilo: fármaco comercializado en los años 80. Cuando empezó a utilizarse comenzaron a reportarse casos de hipertricosis (crecimiento de pelo), y con eso se empezó a utilizar como tratamiento para la alopecia al aplicarse por vía tópica. - Diazoxido: cuando se daba como hipotensor producía hiperglucemia, y se empezó a utilizar como fármaco para controlar las hipoglucemias. 6. NIT RAT OS Y NIT RIT OS (VASODILAT ADORES DI RECT OS) El mecanismo de acción es el mismo para todos: llegan al músculo liso y liberan óxido nítrico, que facilita el funcionamiento de la guanilciclasa, que transforma el GMP en GMPc. Este es un potente vasodilatador. Nitroglicerina y mononitrato de isosorbide tienen acción venosa, mientras que el nitroprusiato sódico actúa a nivel arterial. Nitroglicerina: - El mononitrato de isosorbide es prácticamente igual a la nitroglicerina, tiene un perfil parecido, pero se diferencia en que este no puede ser administrado por vía parenteral. - Indicaciones: “crónicas” o en situaciones agudas como crisis hipertensivas, IC, angor. - Vías de administración:  Sublingual: comprimidos y soluciones (estas últimas tienen una ventaja: no tienen que disolverse.  Transdérmica: parches y pomadas (mayor variabilidad en cuanto a la absorción, es más difícil controlar la dosificación)  Oral: se dan dosis altas, pues su biodisponibilidad baja. Se eliminan a nivel hepático, y para que se absorba hay que saturar el ese metabolismo.  IV-PC: vía parenteral en perfusión continua, de uso en unidades de cuidados intensivos (unidades coronarias) - RAM: hipotensión, taquicardia refleja, cefalea. Además, pueden producir tolerancia. Nitroglicerina  dinamita; se recomienda que cunado se vaya a dar un choque eléctrico se retiren los parches que el paciente pueda tener en la superficie. Nitroprusiato sódico: - Administración: IV-PC (uvi) - Indicaciones: IC agudas y en crisis hipertensivas, es un potente vasodilatador - RAM: parecidas a las de la nitroglicerina - Desactivación por luz - Metabolización a tiocianato: es una sustancia químicamente similar al cianuro, tóxico que altera la capacidad de captar oxígeno de la hemoglobina; se une a la hemoglobina y produce una asfixia celular.  Medir concentraciones de tiocianato: si los niveles están altos hay que bajar la dosis de nitroprusiato sódico o suspender la administración  Administrar vitamina B12: para el tratamiento de la intoxicación  BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 14. FÁRMACOS OPIOIDES 1. INT RODUCCIÓN Los opioides son derivados de una planta, la Papaver somniferum (amapola). Se consiguió identificar varias sustancias químicas que podían producir interacción con el organismo. La principal sustancia entre todas ellas fue la morfina, obtenida del aceite de la amapola. Pero no es la única, se han detectado más de 50 alcaloides diferentes, los cuales no todos tienen acción biológica, pero que se encuentran en cantidades suficientemente inferiores como para que no tengan el mismo efecto que la morfina. La morfina en otros países se lleva utilizando en muchos países, como China, desde hace muchos años, y empezó a usarse en los países occidentales empezando por Inglaterra. En la época donde se empezó a utilizar la morfina en Inglaterra no se habían descubierto las jeringas, por lo que se utilizaba un compuesto por vía oral, llamado láudano. La absorción de la morfina a través del láudano era muy baja, no llegaba al 30% de la dosis que se consumía; pero sí producía los efectos que se buscaban. La morfina tenía unos efectos que llevaron a la realización de unos estudios en profundidad, sobre todo por el efecto no tanto de dependencia, sino por el efecto analgésico. Nos llevaba a estudiar cómo producía ese efecto, de que manera, y a sintetizar otros compuestos parecidos a la morfina que intentasen evitar los efectos no tan buenos de la morfina pero mantener los efectos tipo analgesia. En base a eso se diseñaron y distribuyeron muchos tipos de fármacos. Esto llevó a una pregunta clave: ¿La morfina ejerce su acción analgésica a través de receptores? Para que una sustancia interaccione con un receptor, deben cumplirse para el receptor una serie de condiciones: - Necesita unas sustancias que debe sintetizar nuestro organismo, sustancias endógenas, con capacidad de producir efecto biológico. Los fármacos se basan en aprovechar la estructura orgánica de las sustancias endógenas para producir los efectos. Para tener los receptores de una sustancia, en necesario que esté presente dicha sustancia. - Si se tiene una sustancia endógena que se une a una estructura orgánica y produce un efecto, se puede dar una sustancia bloqueadora del efecto de la sustancia endógena, contrarrestando la acción. Para asegurarnos de que tenemos receptores, se deben responder a estas preguntas. A medida que fueron pasando y avanzando las investigaciones se fueron respondiendo, paulatinamente. Lo primero que se detectó fueron una serie de sustancias endógenas que parecía que tenían una relación con los opioides, en este caso con la morfina como opiáceo exógeno: - Endorfinas: tenemos de dos tipos, α y β. Tienen una acción en diferentes partes del organismo, sobre todo a nivel central, y producen un estado de bienestar. - Dinorfinas: acción endógena similar a la acción de los opiáceos exógenos, como la morfina, y que las sintetizamos nosotros. También hay dos tipos, 1 y 2. Tienen efectos diferenciados, no tienen tanto efecto central, y tienen sobre todo efecto de bienestar. - Endodimorfinas: de dos tipos, 1 y 2. A partir de ahí se han ido descubriendo y sintetizando más. Todas tienen una característica común, provienen de síntesis proteica celular: hay una proteína, de alto peso molecular y que sintetizan nuestras células, que no tiene acción biológica orgánica directa, la proopiomelanocortina (POMC). Esta proteína de muy alta densidad va a ser fraccionada por las células de nuestro organismo por diferentes sitios, dando lugar a los diferentes compuestos endógenos que actúan como sustancias parecidas a la morfina. De este modo se responde a la primera condición, sí hay sustancias endógenas que pueden tener interacción con un receptor; tenemos una gran variedad de sustancias sintetizadas por nuestras células por síntesis proteica. En cuanto a la segunda cuestión, sí se puede dar una sustancia que bloquee la acción de estos compuestos. Se descubrieron sustancias, a las que vamos a denominar antagonistas, que bloquean las sustancias pero tambien son capaces de bloquear el efecto de la morfina. Por lo tanto, ambas cuestiones realizadas para ver si se tenían receptores o no tienen una respuesta afirmativa: hay sustancias endógenas, y hay capacidad de bloquear los efectos que producen las sustancias endógenas y exógenas. Por lo tanto, se puede hablar de receptores. 2. RECEPT ORES Hay que hacer una diferenciación entre opioides y opiáceos: - Opioides: receptores, sustancias endógenas y sustancias de síntesis (a partir de la morfina se han ido sintetizando muchos tipos de fármacos parecidos a ella). Es el caso de la morfina, toda la utilizada es de síntesis. También lo es la dinorfina (heroína). - Opiáceos: sustancias exógenas naturales. La existencia de distintos fármacos con acciones farmacológicas diferentes y sin tolerancia cruzada, llevó a postular la existencia de varios tipos de receptores: los primeros receptores se denominaban por letras griegas -  (mu) MOPr Todos estos receptores se han denominado de forma -  (kappa) KOPr nuevo, a través de la IUPHA (Organización - δ (delta)  DOPr Internacional de Química y Farmacología), la cual pone - σ (ya no es receptor de los opioides) el nombre a las estructuras químicas. - ORL-1  NOPr Los receptores tienen una distribución diferente en el organismo, se pueden encontrar en muchos sitios en distinta cantidad y densidad. 3. FÁRMACOS MECANISMO DE ACCIÓN Todos los fármacos actúan de la misma manera; pero al haber distribuciones diferentes, también lo serán los efectos de producción. Varían los efectos y las intensidades. El efecto que van a producir va a ser sobre canales iónicos, principalmente: - Canales de K+: abren los canales y los dejan abiertos, por lo que no se transmitirá el impulso (la diferencia de potencial no se podrá producir ya que todo el potasio estaría fuera). - Canales de Ca2+ voltaje dependientes: se bloquea o impide la apertura de los canales en la membrana presináptica, por lo que no se liberará el neurotransmisor (ya que no entrará calcio y no habrá movilización de las vesículas de almacenamiento). En definitiva, se bloquea todo el impulso nervioso, tanto en génesis como en trasmisión. Todos los opiáceos no tienen los mismos efectos y acciones, dependerá de la cinética del compuesto y de la distribución de los receptores (ubicación). El efecto también dependerá de la cantidad e receptores ocupados por la sustancia opioide. Ej. Morfina: para producir el efecto analgésico, los receptroes MOP tienen que estar ocupados entre el 60-80%. Hay ocasiones en las que algunos opioides no pueden alcanzar ese nivel de ocupación, y si no lo ocupan no tienen el mismo efecto analgésico de la morfina; o al contrario, ocupan mucho más y tendrán mayor efecto analgésico que la morfina. CLASIFICACIÓN DE LOS OPIÁCEOS Según la interacción con los receptores. (Los opiáceos, en su afinidad por los distintos receptores opioides, pueden presentar el denominado dualismo farmacológico: pueden producir el mismo efecto activando receptores distintos; por ejemplo, la morfina, al activar el receptor  provoca analgesia; esta algesia también puede producirse con otro agonista activando un receptor distinto (). Si ambos agonistas opiáceos actúan simultáneamente, uno puede antagonizar los efectos del otro comportándose como agonista sobre un receptor y como antagonista sobre otro. Según estas posibilidades, los fármacos opiáceos pueden dividirse en: ) - Agonistas puros: puede llegar a producir la máxima potencia de acción. Tiene afinidad y especificidad de poder producir el máximo efecto. MORFINA FENTANILO DINORFINA (HEROÍNA) OXICODONA TRAMADOL CODEÍNA LOPERAMIDA (no se absorbe bien por VO (5%) METADONA Todos estos, excepto la loperamida, tienen un espectro de acción parecido con diferente potencia. Hay otros que tienen mayor selectividad por unos receptores concretos así como selectividad por su cinética (loperamida  tubo digestivo) - Agonista parcial: tiene afinidad por el receptor pero no puede conseguir nunca la máxima potencia de acción. Es difícil de manejar: produce los mismos efectos que el agonista puro pero con menos intensidad. Sin embargo, no siempre es así, depende del estímulo de base del sujeto: si por una situación biológica normal el estímulo de sustancias endógenas es muy alto, se consigue el máximo efecto. Si se le da un agonista parcial que no consigue el máximo efecto, se baja el efecto hasta donde sea el agonista parcial; por lo tanto, disminuye el efecto (se entiende que se está produciendo un efecto antagonista, pero no es cierto). Ejemplo: PENTAZOCINA (utilizado mucho en la clínica, y en función de la situación basal del paciente puede que no produzca analgesia). - Agonista/antagonista mixto: hay opioides que actúan de agonistas y antagonistas. Un opioide puede ser agonista sobre el receptor MOP, y antagonista sobre el receptor KOP. Es agonista y antagonista a la vez, pero en diferentes receptores. Ejemplo. (agonista parcial) BUPRENORFINA, el cual es agonista parcial de los receptores MOP y antagonista del resto de receptores. - Antagonistas puros: NALOXONA, NALTREXONA EFECT OS DE LOS OPIOI DES Para explicar los efectos vamos a tener siempre un prototipo, la morfina  no significa que sea el fármaco opioide que produce más efecto, pero es del que más se conoce. (La morfina no es el analgésico más potente nombrado, sino que lo es el fentanilo, con una potencia 100 veces mayor que el de la morfina; la codeína tiene una potencia de acción muy baja). ANALGESIA: Es muy potente. Efecto ligado a los receptores MOP y KOP. Ese efecto analgésico se produce en: - SNC:  Corteza: aquí se produce la respuesta del estímulo doloroso. Si en ella hay un efecto opioide, se impide la génesis del estímulo disminuyendo la liberación del neurotransmisor, además de impedir la transmisión del impulso, por lo que se ha bloqueado el efecto doloroso del paciente por completo.   Sistema límbico: el dolor tiene una percepción personal. El sistema límbico es el lugar donde se encajan las emociones, todo sistema doloroso va aparejado con una sensación emocional de ese daño. Los opioides actúan sobre este sistema para impedir la sensación emocional, bloqueando la transmisión de respuesta y la génesis del dolor. - A nivel periférico: el opioide produce un bloqueo de la transmisión del nervio aferente hacia SNC, por lo que no existe transmisión dolorosa. El efecto analgésico es muy potente: se quita el dolor de producción en la corteza y de respuesta; la sensación emocional del dolor, y la transmisión periférica del dolor. Sin embargo, un opiáceo no puede controlar todo tipo de dolores, como es le caso del dolor neuropático. En este caso, el opioide participan en el control pero no es efectivo. Se necesitará la administración de otro tipo de fármacos (anticonvulsivantes o antipsicóticos) como terapia coadyuvante. HIPERALGESIA: No es frecuente. - Tolerancia: en un primer momento se pensó que los receptores tenían pérdida de sensibilidad. Un estimulo continuado y a largo plazo va disminuyendo la respuesta biológica. En esta pérdida de sensibilidad, va disminuyendo el efecto analgésico que se produce. Por lo tanto, hace manifestarse la presencia de dolor. Al final, se va a aumentar la dosis y se va a recuperar el efecto analgésico. Esto, por tanto, no es un efecto hiperalgésico, sino que se produce un fenómeno de tolerancia. - La hiperalgesia es más selectiva: se produce por la acción sobre la glía (receptores MOP): la interacción produce la liberación de una sustancia intermedia, la BDNF, la cual interacciona con el receptor NMDA (receptor del glutamato). La estimulación de este receptor produce aumento del calcio, y este produce un aumento de la liberación del glutamato, un neurotransmisor excitador. Si en una estructura orgánica de dolor se aumenta la transmisión nerviosa por glutamato, se sentirá dolor. EUFORIA: Todo lo del entorno es satisfactorio. Cuando a una persona se le administra un opioide, el paciente se encuentra bien. Siempre que se da un opioide se va a producir este efecto. No todos los opioides producen euforia en la misma característica. La estructura química de la morfina juega un papel importante: anillo bencénico + -OH + nitrógeno. Todos los opioides tienen esta estructura, aunque hay algunos en los que varía algún elemento (en lugar de -OH hay un -COOH, por ejemplo). También hay otros que han cambiado completamente, como el TRAMADOL. El efecto que va a producir, por tanto, es disforia: puede encontrarse bien y mal, alternadamente, o en un estado intermedio donde no sabes si te encuentras bien o mal. Esto varía por la interacción con los receptores. Depende del opiáceo y de los receptroes se va a producir euforia o disforia. En genérico, si se da un opiáceo el paciente se encuentra bien. DEPRESIÓN RESPIRATORIA: Siempre ocurre al administrar un opioide, y no nos interesa que aparezca. El opioide actúa sobre el centro respiratorio, bloqueando la sensibilidad del centro respiratorio al aumento de CO2 (estímulo basal mediante el cual se aumenta la frecuencia y profundidad de las respiraciones). Al bloquear ese estímulo, disminuyen la profundidad y la frecuencia de respiración, hasta que se deja de respirar. Habrá que buscar aquel opioide que tenga efecto analgésico pero que no tenga mucha depresión respiratoria: que la frecuencia respiratoria disminuya pero que el CO2 se mantenga a niveles que permitan una buena vida.  BLOQUE VIII. FARMACOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO TEMA 30. FARMACOLOGÍA DE LA MOTILIDAD INTESTINAL 1. FISIOLOGÍA Capas del tubo digestivo: - Capa mucosa: compuesta por el epitelio, lámina de sostén, mucosa muscular, y sus funciones son protectora, secretora, absorción de nutrientes y agua, y producción de moco. - Capa submucosa: es de tejido conectivo. Nos vamos a encontrar el plexo submucoso o de Meissner, cuya función es regular las secreción de hormonas y sustancias en el tubo digestivo. - Capa muscular: músculo liso longitudinal y circular. Entre ambas capas está el plexo mientérico de Auerbach. Este es el responsable del movimiento peristáltico en el intestino, se extiende a lo largo de todo el tubo digestivo y proporciona esa inervación motora al músculo (movimientos intrínsecos). - Capa adventicia: es de tejido conectivo (dentro del peritoneo se llama serosa). ¿Cómo funciona? El sistema nervioso entérico está conectado con el sistema nervioso central. Eso lo hace mediante unas neuronas que forman una red: - Neuronas aferentes: conectan el sistema nervioso entérico con el sistema nervioso central. Tienen función sensorial, y son ramas tanto del nervio vago como del esplácnico.  Vago: se estimula cuando en el intestino haya un estímulo químico, una distensión del tubo digestivo o el paso de nutrientes, por ejemplo. En ese momento es cuando las neuronas aferentes del vago se van a activar. - Neuronas eferentes: conectan el SNC con el SNE. También son ramas del vago, pero en este caso tienen función motora y secretora. - Por otro lado, las interneuronas colinérgicas conectan las neuronas aferentes y las eferentes del tubo digestivo, de tal manera que cuando haya un estímulo en el intestino, a parte de activarse la neurona aferente y que suba el estímulo al SNC, tambien se provoca un estímulo de las interneuronas. Esta función es importante para producir el movimiento peristáltico. Las interneuronas forman una red polisináptica que constituye la base de la propagación de la onda peristáltica a lo largo de todo el tubo digestivo. De hecho, hay interneuronas colinérgicas, las cuales son:  Motoneuronas excitatorias: van al músculo circular y se estimulan por acetilcolina y sustancia P.  Motoneuronas inhibitorias: van al músculo circular y se estimulan por péptido, VA y NO. De tal manera que, cuando se tenga un estímulo en el tubo digestivo, por encima de este estímulo se van a activar las neuronas excitatorias que van a contraer el músculo circular; y por debajo del estímulo  se van a estimular las neuronas inhibitorias, para relajar el músculo circular. De esta manera se propaga el movimiento peristáltico. - Neurotransmisores y receptores: afectan a la farmacología del sistema digestivo.  Uno de los mediadores más abundantes en la pared intestinal es la serotonina / 5-HT. Se va a segregar tanto por unas células enterocromáciles que tapizan la mucosa intestinal, como por algunas neuronas del plexo mientérico. Cuando hay un estímulo en el tubo digestivo las células de la mucosa liberan serotonina, de tal forma que la 5-HT estimula a los receptores de la serotonina (5-HT4 y 5-HT3).  Acetilcolina: neurotransmisor por excelencia del SNA. Por lo tanto, se estimulan los receptores dopaminérgicos D2.  Los receptores NK1 y algún otro receptor participan, principalmente, en el vómito.  Sustancia P  Péptido vasoactivo (VA)  Óxido nítrico (NO) Movimiento peristáltico: se produce porque hay una distensión mecánica o algo que estimula la mucosa. Esto va a hacer que se libere el mediador 5-HT (5-hidroxitriptamina), la cual va a estimular los receptores que tenemos en el tubo digestivo y se van a activar las interneuronas colinérgicas, además de activarse las neuronas sensoriales del plexo mientérico (neuronas aferentes que suben al SNC). Al activarse las neuronas colinérgicas, se ve que: - Ascendentes, las que están por encima del estímulo de la mucosa, estimulan a la neurona excitatoria para que se produzca una activación y una contracción del músculo circular del tubo digestivo, y así propulsar lo que haya generado el estímulo (comida, líquido, etc.). - Descendentes, las que están por debajo del estímulo de la mucosa, estimulan a la motoneurona inhibitoria para que se produzca una inhibición y relajación del músculo circular del tubo digestivo, y de esta manera se produce la propulsión del bolo alimenticio. Es importante conocer dónde se encuentran los receptores de la serotonina: - Receptores 5-HT4: plexo mientérico y en neuronas excitatorias motoras. Por eso el mecanismo de acción de los fármacos agonistas de estos receptores favorecen que, al estimular a estas neuronas, haya un aumento de la liberación de la acetilcolina, favoreciendo el peristaltismo. - Receptores 5-HT3: neuronas aferentes espinales, ZGQ (zona gatillo-quimiorreceptora, uno de los centros que influye en la producción del vómito) y neuronas aferentes del vago. Por eso hay fármacos antagonistas de estos receptores, se busca el bloqueo, y consiguiendo esto se disminuye la transmisión sensitiva (por ser ramas aferentes), inhibiendo así el vómito (efecto antiemético). 2. FÁRMACOS DE LA MOT ILIDAD INT ESTINAL 3. PROCINÉT ICOS BENZAMIDAS SUST IT UIDAS Funciones: - Antagonismo D2  efecto antiemético - Antagonismo 5-HT3  efecto antiemético - Agonista 5-HT4  acción procinética La metoclopramida tiene como función principal ser antagonista dopaminérgica (D2), y gracias a ello tiene tanto efecto antiemético. Debido a su función agonista 5-HT4 en los receptores de la serotonina va a tener efecto procinético (gracias a la función agonista 5HT4, la metoclopramida va a estimular al plexo mientérico donde están estos receptores y se va a liberar mayor cantidad de acetilcolina, de ahí su función procinética). Es decir, la vamos a ver dentro de los procinéticos, pero también va a ser nombrada dentro de los antieméticos. A dosis altas tiene efecto antagonista 5HT3 (bloquea los estímulos emetizantes de la zona gatillo quimiorreceptora), pero por culpa del bloqueo de los receptores D2 va a tener síntomas extrapiramidales (no se utiliza a dosis altas por esto mismo). La cisaprida es un agonista de los 5HT4, es decir, su función va a ser principalmente procinética. No tiene nada de actividad antagonista dopaminérgica y tiene algo de antagonista 5-HT3 (algo de efecto antiemético va a tener, pero no por ser antagonista dopaminérgico como en el caso de la metoclopramida). La cleboprida que también va a ser antagonista dopaminérgico y agonista 5HT4, con lo cual va a ser antiemético y procinético. Parecida a la metoclopramida, pero tiene mayor agonismo 5-HT4. El resto tienen, sobre todo, efecto antiemético (granisetrón, ondasetrón y tropisetrón), pues bloquean los receptores 5-HT3. METOCLOPRAMIDA Es un agonista 5-HT4 y antagonista dopaminérgico D2. A dosis altas tiene efecto antagonista 5-HT3. Por tanto, actúa como procinético y antiemético (mayor efecto antiemético que procinético). Mecanismo de acción: favorece la transmisión colinérgica en el músculo liso al estimular la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico. Aumenta el tono del esfínter esofágico inferior, relaja el píloro (ayuda a coordinación motora del tubo digestivo) y aumenta el peristaltismo facilitando el vaciamiento gástrico. Farmacocinética: en 1 hora alcanza concentraciones plasmáticas por VO. Biodisponibilidad del 32- 98% por su gran metabolismo presistémico. Se une en un 40% a proteínas y se excreta el 20% activo en orina. Pasa la barrera hematoencefálica y pasa a leche materna. Efectos adversos: - Por su antagonismo D2, como atraviesa la BHE puede generar síntomas extrapiramidales en un 10- 20%, siendo más frecuentes en los ancianos (distonías con trismo, torticolis, espasmo facial y crisis oculógiras). La clínica cede con diazepam o anticolinérgicos (atropina). - Los efectos secundarios asociados a la metoclopramida en tratamiento de más de 12 semanas incluyen ansiedad, inquietud y depresión, e hiperprolactinemia (galactorrea y amenorrea; se trata de un fármaco que estimula la secreción de prolactina en la hipófisis) y prolongación del intervalo QT. Interacciones: al actuar como antiemético y procinético, dentro de las interacciones que puede generar puede ser por aumentar el tránsito intestinal (disminuye absorción de otros fármacos), porque haya un cambio en la biodisponibilidad del fármaco, o porque haya un aumento de actividad de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (síndrome serotoninérgico).  - Reducen la actividad de la levodopa e incrementa la de otros antagonistas D2, favoreciendo la aparición de cuadros extrapiramidales. - No utilizar en pacientes que toman agonistas dopaminérgicos. Indicaciones: - Trastornos de la motilidad intestinal altos: gastroparesia diabética y quirúrgica, ERGE y dispepsia funcional. - Control de náuseas y vómitos de distinta etiología: vómitos de embarazo (segunda opción porque atraviesan la BHE y placentaria), post quirúrgicos, por migrañas. No usar como antiemético en vómitos citotóxicos por necesitar dosis altas y mayor riesgo de clínica extrapiramidal. Dosis procinéticas: - Inicio 5 mg oral 15 min antes de las comidas e ir titulando para conseguir dosis efectivas (10- 20 mg). - En gastro parestesia diabética se toma de manera crónica 30 mg/día por VO. - 5-10 mg por vía IV/8 h en adultos. - 0,1 mg/kg/8 h en niños. Para conseguir efectos agudos se administran 10 mg en adultos y 1-5 mg en niños por vía IV. Dosis antieméticas: - IV: 2 mg/kg/ cada 2 horas. También se puede hacer la dosis de carga de 3 mg/kg hasta máximo 10 mg/kg/24h. - Oral: 5-30 mg/6-8h. - En niños: dosis de 0,1 mg/kg IV, máximo 10 mg. Se debe evitar la administración para niños menores de 1 año. En niños mayores, la metoclopramida sólo debe administrarse cuando no se pueden usar otros antieméticos CISAPRIDA No tiene actividad antidopaminérgica, sólo es agonista del receptor de la serotonina 5HTa. Tiene una acción procinética más marcada sin efectos adversos en SNC. Mecanismo de acción: mejora la liberación de acetilcolina en el plexo mientérico. Efectos: - Aumenta el tono del esfínter esofágico inferior - Aumenta la motilidad antral y duodenal, acelera el vaciado gástrico de sólidos y líquidos Efectos adversos: - Cefalea - Por el aumento de la motilidad intestinal: dolor abdominal, flatulencias, diarrea Interacciones: se tolera mejor que la metoclopramida, aunque su uso se ha asociado con importantes interacciones farmacológicas con medicamentos metabolizados por la isoenzima del citocromo P450-3A4 (macrólidos, antifúngico y fenotiazinas) que provocan arritmias cardiacas y muerte. Indicaciones: - Gastroparesia y dispepsia - ERGE si no se responde a IBP (inhibidores de la bomba de protones) Dosis: - En adultos administrar 10 a 20 mg/6 horas, media hora antes de cada comida y antes de acostarse. - La dosis no debe exceder de 1 mg/kg por día o de 60-80 mg/diarios Si el paciente presenta diarreas o molestias abdominales se debe reducir la dosis. Si se prescribe cisaprida, debe administrarse a pacientes que no hayan superado una prueba de todos los demás procinéticos. ANT IDOPAMINÉRGICOS DOMPERIDONA Se trata de un antagonista dopaminérgico D2. Al carecer de actividad agonista 5-HT4, su acción procinética es moderada e inconstante. No atraviesa la BHE, por lo que no genera clínica extrapiramidal como reacción adversa. Destaca su acción antiemética frente a su acción procinética. Farmacocinética: - Biodisponibilidad 15% por su alto metabolismo presistémico. - UPP 93% - Vida media de 7-9 horas - Eliminación por orina y heces. Efectos adversos: - Sequedad de boca, sed, cefalea, nerviosismo, diarrea - Aumento de prolactina en la hipófisis, generando galactorrea, amenorrea Indicaciones: - Uso moderado en gastroparesia/ERGE - Control de náuseas y vómitos - Náuseas/vómitos asociados con agentes Antiparkinsonianos agonistas de la dopamina - Fármaco galactogogo (lactogogos): fármacos que ayudan al inicio, mantenimiento o aumento de la producción de leche en mujeres que tienen niños prematuros. Por tanto, la domperidona se puede utilizar como fármaco para ayudar a que las madres con niños prematuros, al tener más problemas en la subida de la lactancia materna. Está descrito y estudiado el efecto. La domperidona puede estar asociado con un mayor riesgo de arritmias ventriculares graves p muerte cardíaca súbita, particularmente con dosis >30 mg. Dosis: - Adulto: 10-20 mg/8h, 15 a 30 minutos antes de la comida. - Niños: 0.6 mg/kg/8h. 4. ANT IEMÉTICOS Mecanismo regulador del vómito: en el bulbo raquídeo encontramos la zona gatillo-quimiorreceptora (ZGQ), donde encontramos receptores 5-HT3 y dopaminérgicos D2. Esta zona entra en contacto con el centro inspiratorio y con el tracto solitario y el centro del vómito. En el centro respiratorio vamos a encontrar receptores muscarínicos, y el tracto solitario entra en contacto con el centro inspiratorio y con una zona que genera la arcada. De esta forma, el estímulo emético, el estímulo nauseoso, puede llegar por diferentes vías 1. A través de las vías aferentes sensitivas: dolor, imagen, mal olor. Uno de los neurotransmisores es la sustancia P, y en el tracto solitario hay unas fibras aferentes del vago que lo  inervan directamente, y estas fibras del vago son aferentes, son sensitivas. Cuando estas se estimulan por la sustancia P, dicho estimulo llega al tracto solitario y este estimula el centro del vómito. 2. Cinetosis: puede estimular los receptores histamínicos H1, los cuales se encuentran en el aparato vestibular y en el bulbo. A consecuencia de eso, el estímulo de los receptores producen un mareo, el cual termina estimulando la ZGQ, y a su vez esta estimula al centro del vómito. Cuando hay una cinetosis no está asegurado el vómito, se puede tener un estímulo de los receptores histamínicos y muscarínicos, pero no tiene por qué acabar en vómito. 3. Toxinas endógenas y fármacos: cuando hablamos de toxinas endógenas nos referimos a fármacos o cosas que tengamos en sangre (ej. Quimioterapia, fármacos citostáticos muy emetógenos). Como la zona gatillo-quimiorreceptora está fuera de la BHE, lo que ocurre es que todas las toxinas que generan el vómito llegan a esa zona y la estimulan. No solo lo producen citostáticos, pueden hacerlo diversos fármacos. Si el fármaco no produce directamente el estímulo de los receptores, puede ser un fármaco que en el tubo digestivo libere 5-HT3, y como consecuencia se produce un estímulo de los receptores de la ZGQ. 4. Estímulos de faringe y estómago: estos estímulos se transmiten por las vías aferentes viscerales, y van a estimular finalmente a la ZGQ. Por eso vemos que los receptores 5-HT3 y D2 van a estar muy enfocados para tratar los vómitos en los pacientes. Hay otros fármacos que, como afectan tanto a receptores muscarínicos como a otros (histamínicos), se ven dentro de algún grupo de antieméticos, aunque los principales van a ser antagonistas 5-HT3 y antagonistas D2. ANT AGONIST AS SEROTONINÉRGICOS Antagonistas de la serotonina (antagonistas 5-HT3). Ondansetrón, granisetrón, palonosetrón y tropisetrón. Mecanismo de acción: son antagonistas selectivos de los receptores 5-HT3 de la ZGQ, y su beneficio es que lo hacen sin afectar a los D2 (no habrá clínica extrapiramidal), H1 ni a los receptores muscarínicos. Son fármacos muy útiles/eficaces cuando el mecanismo responsable del vómito sea la liberación del mediador 5- HT3. Efecto adverso: - Prolongar el intervalo QT (Ondansetrón, utilizado mucho para vómitos postoperatorios) - Cefalea, estreñimiento, mareos, vértigos, fatiga. Indicaciones: - Vómitos postoperatorios (en este caso son los fármacos de primera elección), citotóxicos (estimulan que en la mucosa intestinal se libere) y otros fármacos, radioterapia, uremia y en embarazo cuando fallan otros. - Mejoran el prurito generalizado de origen colestásico, urémico o el originado por opioides. - El palonosetrón tiene una vida media muy larga, y por ello es un fármaco que, entre otros, se elige para citostáticos que tienen gran poder emético. Farmacocinética: en general, tienen una biodisponibilidad del 60%. La mayoría se eliminan por metabolismo hepático, menos el palonosetrón, que también se elimina por el riñón (precaución en pacientes con insuficiencia hepática, ajuste de dosis). Precauciones: pueden causar síndrome serotoninérgico cuando se usa en combinación con otros agentes serotoninérgicos (ISRS, IRSN, IMAO, mirtazapina). Dosis para prevención de nauseas y vómitos: - Ondansetrón: adultos 4 mg IV, niños 0.1 mg/kg IV (máximo 4 mg) - Granisetrón: adultos 1 mg IV, niños 40 mcg/kg IV (máximo 0.6 mg) - Palonosetrón: adultos 0.075 mg IV, niños 2.5 mcg IV al final de la cirugía. Si vamos a prevenir náuseas de un fármaco muy emetizante, como el cisplatino, las dosis aumentan. ANT AGONIST AS DOPAMINÉRGICOS. BUT IROFENONAS El droperidol y haloperidol son neurolépticos que bloquean los receptores D2. DROPERIDOL Efecto antiemético por bloqueo de los receptores D2. No es un fármaco de primera elección como antiemético. Farmacocinética: - Duración del efecto de 2-4h - UPP 85% - Excreción por orina y heces - Atraviesa la BHE, por lo que tiene efectos adversos a nivel del sistema nervioso central Efectos adversos: - Cardiovascular: aumento del intervalo QT, Torsades de pointes - SNC: ansiedad, escalofríos, mareos, somnolencia, disforia, síntomas extrapiramidales, alucinaciones, hiperactividad. Dosis: - Prevención de náuseas y vómitos IV: 0.01 a 0.015 mg/kg - Tratamiento de vómitos IV: se suele poner como coadyuvante de otro antiemético ANT AGONIST AS DEL RECEPTOR NK1 APREPITANT Bloquea el receptor de neuroquinina 1 (NK1) en el sistema nervioso periférico y central. Favorece el aumento de la actividad antiemética de los antagonistas del receptor 5-HT3 y de los corticoesteroides. Farmacocinética: se une a proteínas plasmáticas en un 99% IV y oral 95%, con biodisponibilidad del 60%. Su vida media es de 9 a 13 horas. Indicaciones: prevención de náuseas y vómitos agudos y retardados asociados con ciclos iniciales y repetidos de quimioterapia moderados y altamente eméticos. Prevenir el vómito a las 24 y 48 horas. - Tiene una vida media de 40 horas - Dosis: adultos 80 mg orales Efectos adversos: fatiga, cefalea, hipotensión, bradicardia, rubor palpitaciones. OT ROS ANT IEMÉTICOS DEXAMETASONA Es un corticoide efectivo para la prevención de náuseas y vómitos postoperatorios de adultos y niños. También se utiliza para el tratamiento o prevención de las náuseas por quimioterapia, combinándose con un antagonista del receptor NK1 y antagonista del receptor 5-HT3; se aumenta el umbral antiemético cuando se combina. Ayuda a reducir el dolor y la producción de mediadores inflamatorios, los cuales estimulan las neuronas aferentes del vago y, de esa manera, generar un estímulo emético. ANTIHISTAMÍNICOS El dimenhidrinato y la difenhidramina son antihistamínicos H1 con eficacia antiemética en náuseas y vómitos por cinetosis. Los efectos secundarios comunes son sedación, mareos, boca seca y retención urinaria. ESCOPOLAMINA (anticolinérgico) Profilaxis y tratamiento de la cinetosis, aunque también se puede utilizar en algunos casos en la reducción de secreciones respiratorias. Bloquea los receptores muscarínicos periféricos y centrales (atraviesan la barrera hematoencefálica) alterando la transmisión dentro de los núcleos vestibulares del oído interno. Se administra por parches para la prevención de náuseas / vómitos asociados con cinetosis. CANNABIODES Tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia. En España se tienen en uso compasivo. 5. LAXANT ES Los laxantes estimulan el peristaltismo, su finalidad es acelerar el tránsito de las heces por el intestino. No van a tener efecto curativo; en general, los laxantes se utilizan para: - Tratar el estreñimiento. - Acelerar la eliminación de sustancias tóxicas. - Realización de pruebas diagnósticas e intervenciones quirúrgicas. Si se abusa de ellos, pueden llegar a convertirse en fármacos imprescindibles para conseguir la evacuación. Clasificación de los laxantes: 4 familias - Formadores de masa: incrementan la masa fecal normalizando el estreñimiento crónico. - Osmóticos: episodio puntual de estreñimiento. - Estimuladores de la motilidad: episodio puntual de estreñimiento. - Lubrificantes, suavizantes o ablandadores de heces: episodio puntual de estreñimiento. LAXANT ES FORMADORES DE MASA Aumentan el volumen del contenido intestinal estimulando la actividad motora del intestino grueso. Son hidratos de carbono vegetales que absorbe agua en el intestino para formar un líquido viscoso que promueve el peristaltismo y aumenta la masa fecal. - Semilla de psyllium (plantago ovata): son las que más se utilizan. - Metilcelulosa - Policarbofilo de calcio: no combinar con bloqueantes de canales de calcio, bifosfonatos o tiazidas. - Dextrina de trigo Se administran habitualmente por VO: efecto no aparece hasta las 12-24 horas. Objetivo: normalizar el hábito intestinal con el estreñimiento crónico, por enfermedad o embarazo. PSYLLIUM Es una fibra soluble que absorbe agua en el intestino para formar un líquido viscoso que promueve el peristaltismo y reduce el tiempo de tránsito. El alivio del estreñimiento aparece a 12-72 horas. Indicaciones: - Estreñimiento ocasional y crónico en adultos. - Alivio del estreñimiento en el síndrome del intestino irritable. - Las semillas de psyllium pueden ayudar a reducir el colesterol LDL. Dosis: 2.5 a 30 gramos/día. Contraindicado: en impactación fecal y obstrucción gastrointestinal. Precaución con la inhalación de polvo de psyllium (alergias; precaución a la hora de realizar la mezcla con agua). Efectos secundarios: sensación de plenitud y flatulencia (por el aumento del bolo fecal). LAXANT ES ABLANDADORES DE HECES Estos fármacos lubrican y ablandan la masa fecal favoreciendo el cambio de consistencia. Son: el docusato sódico y el aceite de parafina (no se utiliza). Los ablandadores de heces pueden ser inferiores al psyllium para mejorar la frecuencia de las heces. DOCUSATO SÓDICO Reduce la tensión superficial de la interfaz aceite-agua de las heces, por lo que hay una mayor incorporación de agua y grasa (esto produce ablandamiento). Efectos adversos: - Alteran la absorción de fármacos y vitaminas liposolubles A, D, K, E. - No administrar en pacientes que tengan abolido el reflejo de la tos o presentes alteraciones en la motilidad esofágica. Se presentan en forma de cápsulas o líquido para ingerir por vía oral y enema. LAXANT ES OSMÓTICOS Atraen el agua a la luz intestinal aumentando el volumen fecal, estimulando el intestino para que avancen las heces por el intestino grueso. La indicación de estos fármacos es un estreñimiento puntual. Son: polietilenglicol, lactulosa y lactitol (estos dos son los más habituales), y laxantes salinos (isoosmóticos, hiperosmóticos o combinados). El uso excesivo de estos agentes puede provocar una sobrecarga de electrolitos y volumen en pacientes con disfunción renal y cardiaca. AGENTES ISOSMÓTICOS: POLIETILENGLICOL (PEG) Es un polímero no absorbible que pasa a través del colon sin absorción, por lo que minimiza el intercambio de líquidos. Indicación: preparación intestinal para colonoscopia. Efecto adverso: gastrointestinal (dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos. Son seguros, pero ha habido informes de aumentos asintomáticos en el volumen plasmático y exacerbaciones de la insuficiencia cardiaca. Presentación: solución de lavado de electrolitos y PEG (enemas). AGENTES HIPEROSMÓTICOS: SULFATO DE SODIO Y FOSFATO DE SODIO No produce cambios significativos de líquidos y electrolitos, pero solo se ha probado en pacientes sin comorbilidades (precaución en pacientes con riesgo de anomalías electrolíticas). Indicación: preparación intestinal para colonoscopia. Efecto adverso: gastrointestinal (dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos. Contraindicaciones: - Pacientes con insuficiencia cardiaca (clase III-IV) e insuficiencia renal.  - Mayor riesgo de trastornos hidroelectrolíticos, incluidos los pacientes con diuréticos. - Pacientes que toman IECAS, bloqueadores del receptor angiotensina, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) u otros medicamentos que afectan la perfusión o función renal. LACTULOSA/LACTITOL Son disacáridos sintéticos que no se metabolizan por enzimas intestinales. De esta manera, el agua y los electrolitos permanecen dentro de la luz intestinal por el efecto osmótico del azúcar no digerido. Mecanismo de acción: en el colon, la lactulosa (beta-galactosidogructosa) y el lactitol (beta-galactosidosorbitol) son catabolizados por la flora bacteriana, reduciendo el pH del colon a aproximadamente 5. Esta reducción del pH favorece la formación de NH4+ (amonio) no absorbible a partir de NH3 (amoníaco), atrapando el NH4+ en el colon y reduciendo así las concentraciones plasmáticas de amoniaco (mejora la difusión de NH3 desde la sangre hacia el intestino donde ocurre la conversión a NH4+). Así reduce la concentración de amoniaco en la sangre para reducir el grado de encefalopatía sistémica portal (una de las principales indicaciones). Lactulosa: - Dosis: efecto en 24-48 horas  Prevención en encefalopatía sistémica portal: 20-30 gramos VO de 2 a 4 veces al día; ajuste de la dosis cada 1 o 2 días para producir de 2 a 3 heces blandas al día.  Estreñimiento: 10 a 20 g/día; aumentar a 40 mg/día máximo si precisa. - Efectos adversos:  Deshidratación, hipernatremia, hipocalemia  Calambres abdominales, distensión abdominal, malestar abdominal, diarrea (dosis excesiva), eructos, flatulencias, náuseas, vómitos. - Precauciones:  Desequilibrios electrolíticos.  Interacción con antagonistas de la vitamina K.  Pacientes con diabetes mellitus.  Durante la colonoscopia o procedimientos que implican la electrocauterización, un riesgo teórico de reacción entre H2 acumulación de gas y chispa eléctrica puede existir. Lactitol: - Dosis:  35 g/24 horas en estreñimiento  67 a 100 g/24 horas en 2-4 tomas para la encefalopatía hepática.  La dosis de medicamento debe ajustarse para lograr 2-3 deposiciones blandas por día. - Efectos adversos:  Cardiovasculares: aumento de la presión arterial (3%)  Gastrointestinales: flatulencia (8%), diarrea (4%), distensión abdominal (3%), dolor abdominal (3%), diarrea severa 81%). LAXANT ES ESTIMULANT ES DE LA MOTILIDAD Estimulan la acumulación o inhibición de absorción de agua y electrolitos, aumentando el contenido y estimulando el peristaltismo. - Derivados antraquirónicos: cáscara sagrada, extracto d¡hoja de Sen, Aloe, Riubarbo. - Derivados del difenilmetano: bisacodilo y fenoftaleína. - Aceite de ricino. - Supositorios de glicerina. DERIVADOS ANTRAQUIRÓNICOS Son sustancias de origen vegetal cuyos principios activos se obtienen del antranol y antraquinona. Cáscara sagrada, extracto de hoja de Sen, Aloe, Riubarbo. Se hidrolizan en el colon dando lugar a moléculas que estimulan la actividad secretora y motora. Tienen un periodo de latencia de 6-10 h. se absorben poco y se eliminan por bilis, saliva, orina (se tiñe de color marrón) y leche materna en cantidad suficiente como para afectar al niño. Se presentan en comprimidos y soluciones orales; se utilizan para el estreñimiento en niños y adultos. DERIVADOS DEL DIFENILMETANO: BISACODIL Estimula el peristaltismo al irritar el músculo liso del intestino. Sus efectos se producen por la alteración del transporte de electrolito por la mucosa intestinal y aumenta la actividad motora. Efecto se genera desde que se toma el fármaco unas 6-8 horas. Efecto adverso: 6 años y adultos. Se recomienda hacer inhalaciones de SFH (suero fisiológico hipertónico) 1-2 veces al día. - Efectos adversos: broncoespasmo por irritación y broncorrea. - Dosis oral: adultos y niños 4 ml SSF 7%/12-24h. SURFACTANTE PULMONAR: se crea en las células epiteliales tipo II (neumocitos II) y es secretado al alveolo. La pared alveolar está revestida de estas células. Es un agente tensoactivo que recubre con una fina película la pared del alveolo y su función es evitar el colapso del alveolo al final de la espiración, permitiendo que el alveolo quede siempre abierto y no se cierre del todo y colapse. - Indicación: prevención y tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria tipo I (prematuridad). - Dosis endotraqueal: lactantes; administrar 4 ml/kg cada 6 horas. Se administra 1/4 dosis cada 3 segundos y después ventilar 30 segundos para que el surfactante de distribuya bien y llegue al tejido pulmonar, y cambiar de posición al recién nacido (RN) para que el surfactante entre a ambos pulmones. AGUA: el mantenimiento o restablecimiento de una hidratación adecuada (2-3l/día en adultos) ayuda a impedir la desecación de moco bronquial y retrasa así la formación de tapones de moco. Por ello, generalmente los expectorantes deben ir acompañados de una ingesta abundante de agua. El tratamiento puede administrarse como una terapia individual para el paciente, o puede humidificarse el ambiente de la habitación de forma continuada (se aumenta la proporción de agua que hay en el aire ambiente).  BLOQUE III. FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL TEMA 13. ANTIPSICÓTICOS Los fármacos antipsicóticos, también conocidos como neurolépticos, son utilizados principalmente para el tratamiento de la esquizofrenia y de otros trastornos psicóticos. 1. ESPECT RO DE LA ESQUI ZOFRENIA En el mundo de la biomedicina, tenemos entidades diagnósticas, como la diabetes o la hipertensión, que tienen signos y síntomas muy claros y fáciles de diagnosticar, y que además cuentan con marcadores diagnósticos para diagnosticarlas. Sin embargo, no ocurre lo mismo en la enfermedad mental; en la mayoría no tenemos criterios biológicos o indicadores bioquímicos para llevar a cabo el diagnóstico y la clasificación, sino que esta se hace en fusión de la aparición de signos, síntomas, evaluación e interpretación clínica, cuestionarios, etc., es muy complejo. Por ello decimos que la esquizofrenia se encuentra sobre una línea continua, tiene límites poco claros, no se sabe dónde termina una cosa y dónde empieza otra. (ej. Depresión en pacientes con esquizofrenia: cómo sabemos que es depresión en sí misma o forma parte de la depresión de la esquizofrenia; ¿es una entidad aparte? ¿es una entidad mixta?). la mayoría de los trastornos mentales son comórbidos, lo que quiere decir que la ansiedad se da con la depresión, la depresión se da de la mano del trastorno bipolar, etc. Además, hay ocasiones en las que los trastornos mentales a veces aluden a trastornos del comportamiento humano que son normales, típicos. Todos tenemos una curva de distribución: todos tenemos unos comportamientos tipificados normales, y estos pueden desviarse en ocasiones hacia un extremo o hacia el otro, siendo estos menos normales, pero siempre dentro de una línea continua de rangos donde hay un cierto grado de normalidad. Una persona puede ser más afectivo o menos, trasmitir más sus emociones o menos. Las personas con esquizofrenia se encuentran en un extremo, donde hay aplanamiento afectivo (incapacidad de expresar emociones). Una persona que tiene una predisposición por la tristeza o determinadas emociones, no implica que sea patológico. Para que sea patológico, debe producir un malestar para la persona, afectar al ámbito laboral, social, etc. A esto se le denomina espectro: no tenemos categorías claras, donde hay una gran variedad de síntomas, signos, entidades, etc. ESQUIZOFRENIA: trastorno del pensamiento. “Tradicionalmente se decía que la esquizofrenia es, ante todo, una ruptura en la biografía de una persona”. Hughlings Jackson (finales del XIX): modelo jerárquico de la función cerebral: - Síntomas positivos: son los que menos afectan a las personas, y pueden ser tratados por todos los fármacos antipsicóticos.  Dimensión psicótica: ideas delirantes (trastornos del pensamiento) y alucinaciones.  Dimensión desorganizada (habla/pensamiento desorganizado, cognición y comportamiento desorganizado) - Síntomas negativos: son los que más afectan a la persona, y no pueden ser tratados por todos los fármacos antipsicóticos.  Dimensión negativa  Experiencial: aislamiento social, anhedonia y avolición (no hay una motivación de implicarse en conductas  Expresión emocional: aplanamiento afectivo (incapacidad de expresar emociones)y alogia  Dimensión afectiva. Depresión y manía ET IOPAT OGENIA - “Hipótesis de la dopamina”: aumento de los niveles y alteración de la neurotransmisión de la dopamina en el cerebro.  Receptores D1/D2/D3/D4, el uso de antagonistas D2 mejoran los síntomas de la esquizofrenia.  Localización anatómica: estos sistemas tienen su origen en los ganglios basales, en el área tegmental dentral.  Sistema mesolímbico: se proyecta a hipocampo y amígdala (alteración emocional); relacionado con la aparición de síntomas positivos.  Sistema mesocortical: proyecta a corteza, zona prefrontal (regulación y planificación motoras); relacionado con la aparición de síntomas negativos. - “Hipótesis glutamatérgica”: desequilibrio de la neurotransmisión glutamatérgica.  Receptores NMDA y GABA: desequilibrio en el balance excitación-inhibición cortical (prefrontal). - Alteración en otros procesos de neurotransmisión o de comunicación celular:  Alteración de la trasmisión de serotonina (receptor 5-HT2): el bloqueo de estos mejorará los síntomas.  Sistema inmunitario por elevación de citoquinas durante el proceso de neurodesarrollo, lo que lleva a procesos de hiperestimulación inflamatoria.  Alteración de las hormonas relacionadas con la actividad social y la sensación de confianza o calma (oxitocina). FASES DE LA ENFERMEDAD - Fase prodrómica: predominan los síntomas negativos (aplanamiento afectivo y estados de ansiedad y depresión). Hay un descenso del rendimiento escolar, laboral, social. Además, hay un deterioro cognitivo ligero y una pérdida del autocuidado (descuido personal). *Fármacos atípicos. - Fase activa: aparición de sintomatología positivos (dimensión psicótica y desorganizada). *Fármacos típicos. - Fase residual: predominan los efectos negativos. Hay una recuperación de la capacidad crítica (razonamiento) de la persona. Además, hay presencia de síntomas afectivos negativos (depresión e ideación suicida). 2. FARMACOS ANT IDEPRESIVOS O NEUROLÉPT ICOS Se clasifican en dos grupos que regulan el desequilibrio dopaminérgico: - Típicos: actúan bloqueando los receptores D2 a nivel de los ganglios basales. - Atípicos: bloqueo de los receptores serotoninérgicos y dopaminérgicos. Tienen una menos afinidad con los D2. ANT IPSICÓTICOS TÍPICOS MECANISMO DE ACCIÓN: bloqueo de la transmisión dopaminérgica en el SNC. - Antagonismo de los receptores D2 mesolímbicos y mesocorticales: mejora la regulación de dopamina y los síntomas positivos de la enfermedad debidos a una hiperactividad del sistema mesolímbico van a mejorar. Menor eficacia en el control de los síntomas negativos debidos a la hipoactividad de las neuronas mesocorticales; si hay hipoactividad y se antagoniza, no va a haber mejora. - Hay diferentes afinidades por el receptor D2:  Fármacos de alta potencia: alta afinidad por el receptor, se necesitan menos dosis para producir el efecto, y son selectivos de los receptores dopaminérgicos D2 en el SNC. Sus efectos adversos están más relacionados con afectaciones en el sistema nervioso central, producen neurolepsias y afectaciones extrapiramidales como las del Parkinson (rigidez, lentitud y temblor). Esto se debe a que el antagonismo de los receptores produce disminución de dopamina en los ganglios basales, principal motivo de la aparición del Parkinson.  Fármacos de baja potencia: tienen menos afinidad, por lo que van a necesitar dosis más altas para producir el efecto. No tienen selectividad sobre un receptor concreto, sino que se unen a varios. Puede provocar efectos a nivel periférico, como la sedación, debido al antagonismo sobre los receptores α-adrenérgicos y muscarínicos.  Aunque uno necesite más dosis que otro, ambos tienen la misma eficacia siempre que se ajusten las dosis. - Hay efectos adversos por la unión a D2 en ganglios basales y glándula pituitaria. EFECTOS ADVERSOS: - Diferencias según el grado de potencia: efectos primarios a nivel de SNC por los de alta potencia o colaterales de afectación periférica en los de baja potencia. - Efectos extrapiramidales: lentitud, rigidez, temblor - Síndrome neuroléptico maligno (SNM): catatonia, estupor, fiebre e inestabilidad autónoma (frecuente en fármacos muy afines por el receptor) - Discinesia tardía: movimientos estereotipados, involuntarios y repetitivos (rostro, brazos, tronco) - Hiperprolactinemia: amenorrea, galactorrea, ginecomastia y reducción de la libido. - Antagonismo de receptores α-adrenérgicos (antiadrenérgicos): hipotensión ortostática, arritmias, prolongación del QT, trastornos de erección. - Antagonismo de receptores muscarínicos (anticolinérgicos): boca seca, estreñimiento, retención de orina. - Sedación FARMACOCINÉTICA: - Alta liposolubilidad - Metabolismo hepático, y sufren procesos de metabolismo de primer paso. - Alta unión a proteínas plasmáticas - Administración por vía oral o intravenosa (ventaja si el paciente no colabora a la hora de tomarse la medicación) - Formas con ésteres decanoatos (liberación prolongada), administrar cada 3 o 4 semanas INTERACCIONES: - Antiparkinsonianos (levodopa o agonistas de la dopamina) - Benzodiazepinas y antihistamínicos (potencian efectos sedantes); baja potencia ANT IPSICÓTICOS AT ÍPI COS MECANISMO DE ACCIÓN: tienen mayor eficacia sobre los síntomas negativos - Baja afinidad relativa por los receptores D2 (unión más transitoria) - Antagonista del receptor de serotonina 5-HT2 - Antagonismo selectivo D4, no específico - Menos efectos extrapiramidales - Mayor incidencia de disfunción metabólica, ganancia de peso y sedación EFECTOS ADVERSOS: - Efectos extrapiramidales (lentitud, rigidez, temblor), aunque menos que los típicos. - Síndrome neuroléptico maligno (SNM): catatonia, estupor, fiebre e inestabilidad autónoma (frecuente en fármacos muy afines por el receptor) - Discinesia tardía: movimientos estereotipados, involuntarios y repetitivos (rostro, brazos, tronco) - Hiperprolactinemia: amenorrea, galactorrea, ginecomastia y reducción de la libido. - Antagonismo de receptores α-adrenérgicos (antiadrenérgicos): hipotensión ortostática, arritmias, prolongación del QT, trastornos de erección. - Antagonismo de receptores muscarínicos (anticolinérgicos): boca seca, estreñimiento, retención de orina. - Convulsiones - Agranulocitosis (clozapina) - Incremento de peso y diabetes (olanzapina y clozapina)  BLOQUE XI. FARMACOLOGÍA DE LOS PROCESOS NEOPLÁSICOS TEMA 44. FÁRMACOS ANTINEOPLÁSICOS 1. CÁNCER Cáncer: células se multiplican de forma incontrolada. Esto quiere decir que estas células pierden las características de las células orgánicas. Al ocurrir esto, empiezan a tener condiciones y características que las diferencian de las normales. Esto es importante en un aspecto: - Tumores benignos: células orgánicas normales que crecen al ritmo de las células del órgano donde se está desarrollando. - Tumores malignos: rompe la estructura de las células y van a multiplicarse de forma incontrolada. PROCESO (ESQUEMA) Las causas generales de un tumor son múltiples; cada tumor tiene una causa única o variada para provocar que las células se alteres y tengan la modificación en su función celular, y estas causas pueden ser virus, sustancia químicas, irradiaciones, etc. Esto produce una mutación adquirida, nuestra célula, en alguna parte, va a cambiar su funcionamiento (muta la síntesis de su estructura: la codificación del ADN y por lo tanto la síntesis de proteínas , enzimas, estructuras, …). Por otro lado tenemos una mutación que no todos los tumores tienen, llamada mutación heredada: se puede tener una mutación en una célula, y que esta no manifieste su alteración en el organismo; sin embargo, las células tienen un gen que está alterado. Este gen se va a transmitir, los herederos tendrán una célula mutada con un gen alterado. Independientemente de la vía por la que se vaya (adquirida o heredada), se va a producir la alteración de la expresión génica de la célula, modificamos la codificación del DNA, lo que se va a producir en la célula, y al ocurrir esto comenzaremos a tener una estructura de funcionamiento no normal. En principio se pueden tener dos tipos de alteraciones: - Protooncogenes  oncogenes: tenemos una serie de estructuras génicas y proteicas que normalmente no producen nada, los protooncogenes. Genes que pueden ser oncológicos (oncogenes) pero que no manifiestan nada, pues están en una situación previa (protooncogenes). Esta mutación, ya sea de la vía adquirida o heredada, hace que los protooncogenes se transformen en oncogenes, y ahí llega el problema, porque ya tendríamos genes con características oncológicas (maligno). De estos tenemos varios: sis, erbB, ras, myc, etc. Cada tumor tiene las características de unos oncogenes diferentes. Que se tengan oncogenes significa que la célula va a funcionar de una forma no normal. - Reducción de la expresión de genes supresores tumorales: produce una modificación del sistema de control celular. Cuando tenemos una célula alterada, el organismo la destruye, provocando una apoptosis celular. Sin embargo, la mutación anula la posibilidad de que el organismo genere una apoptosis celular, anula los mecanismos de defensa e inmunológicos. Son: p53, Rb1, etc. Estas dos alteraciones básicas van a llegar con la presencia de otros factores (hormonas, etc.). hasta aquí no se ha producido ningún cambio que no sea en el funcionamiento celular, no hay una masa tumoral. Cuando las células cambian todo esto (sufren los procesos anteriores), comienza la proliferación celular incontrolada (no significa que se multipliquen más rápidamente que cualquier otra célula normal, sino que no tienen control y se multiplican a un ritmo alto de una forma continuada). Por otro lado, se produce una desdiferenciación (ej: células del páncreas confieren forma y estructura a este órgano, son células diferenciadas, diferentes a las células del hueso, por ejemplo), es decir, transforman las células de un órgano válidas para cualquier otra estructura orgánica. Por lo tanto, se genera en el páncreas pero ya no sería una célula del páncreas. Por otro lado, disminuye la apoptosis, y se produce la alteración de la telomerasa. Cuando todo esto se produce, ya hablamos del desarrollo del tumor primario. Nuestro tumor sigue aumentando de tamaño, pero para que un tumor primario aumente, deben producirse metaloproteínas estructurales y de funcionamiento, las células proliferan de manera incontrolada y tienen una funcionalidad mayor de lo normal. El tejido circundante del tumor primario empieza a recibir esas células, y cuando el tumor empieza a conectar con las células de alrededor, las células tumorales invaden esos espacios, porque son células desdiferenciadas, se produce la invasión del tejido circundante por células tumorales. Esta invasión hace que el tumor empiece a crecer, y para ello necesitan para crecer tener energía, necesitan nutrientes. Un tumor no crecerá si no le llega sangre, por lo que el propio tumor aumentará la proliferación de vasos sanguíneos en la zona donde se desarrolla, proceso llamado angiogénesis. Este tumor puede ir a cualquier parte del organismo, produce metástasis. En principio todos los tumores pueden metastatizar a cualquier parte del organismo, aunque en la práctica no, depende del oncogén que tengan. Un tumor no solo tiene un oncogén, puede tener varios. Ej: cáncer de mama: metastatizar sobre todo en hígado y hueso (todos los huesos del cuerpo). Esto sería el desarrollo de tumores secundarios. CRECIMIENT O Y EVOLUCIÓN DEL T UMOR Fijándonos en la gráfica, por debajo de la línea discontinua el paciente es asintomático, el tumor no manifiesta ningún cuadro clínico. Así puede estar mucho tiempo dependiendo del origen y localización del tumor. Hasta que el tumor no tiene un determinado tamaño no manifiesta la clínica. Todos los tumores necesitan un tamaño mínimo para manifestarse (1g  109 células). Hay un momento en el que la pendiente de la gráfica empieza a ser más vertical, lo que quiere decir que el tumor ha crecido mucho en un corto periodo de tiempo, ya que hay muchas células, y se ha pasado de 1 gramo a 1 kg, y el periodo de tiempo dependerá del tumor y localización, pueden ser 3 meses o 6 meses, y hay tumores más lentos y pueden pasar años. A medida que el tamaño es más grande tenemos más manifestaciones clínicas, no quizá por lo que las células tumorales estén sintetizando y causando en el organismo, sino por el tamaño del tumor. Este comprime a los otros órganos, lo que genera un cuadro clínico, que se suma al propio cuadro que origina el cáncer. CÉLULAS T UMORALES Las células tumorales son heterogéneas y proceden de un mismo grupo clonal. El desarrollo del tumor presenta líneas de desarrollo divergente, es decir, cada célula tumoral que se ha formado va a seguir una línea diferente de desarrollo, por lo que tendrán características que no tendrán las otras: algunas tendrán características bioquímicas, otras morfológicas y otras inmunológicas. No podemos pensar que todas las células de un tumor son lo mismo y funcionan igual. Por otro lado, las células tumorales se encuentran en un crecimiento descontrolado, cuando decimos que se multiplica significa que entra en el ciclo celular, y no todas se encuentran en la misma fase, es decir, las células tumorales se encuentran en diferentes situaciones en función de la fase del ciclo celular en el que se encuentren (unas en fase de crecimiento o proliferación, otras en reposo). Cuando un tumor tiene células en la fase G0 esas células no se multiplican. Podemos tener genes de respuesta temprana (Ras, cinasas), que pueden provocar oncogenes relacionados con este tipo de vía metabólica, o podemos tener genes tardíos (tirosina, etc.). también encontramos proteínas adaptadoras de la célula al medio, por lo que provocan liberaciones de sustancias para producir reacciones determinadas; y también tenemos un factor de crecimiento (IGF). Cada uno de estos pueden producir un oncogén (no todos los oncogenes dan lugar a todos los tumores (ver tabla). Características de las células cancerosas: - Señalización proliferativa mantenida. - Evasión de supresores de crecimiento. - Invasividad y metástasis. - Inmortalidad replicativa: viven más tiempo que una célula normal. - Inducción de neoangiogénesis. - Resistencia a la muerte celular, resistentes a la apoptosis. - Metabolismo energético reprogramado (efecto Warburg) - Evasión del sistema inmune. Estas capacidades adquiridas, que son compartidas por casi todos los tipos de células cancerosas, están reguladas por redes de señalización muy complejas. Cada red de señales controla una acción de la célula. 2. T RAT AMIENTOS Los tratamientos del cáncer han evolucionado con el tiempo. Lo primero que se identificó fue la radioterapia (radiaciones ionizantes). Después se desarrolló la cirugía (no la resecación del tumor, que ya se conocía, sino técnicas nuevas para actuar sobre tumores que antes no podían ser tratados). La quimioterapia comenzó alrededor de 1980, hoy en día tenemos muchos fármacos quimioterápicos que sirven para tratar multitud de tumores diferentes. Hoy en día se está trabajando en la terapia inmune, destruir las células nosotros y el sistema inmune del sujeto. QUIMIOT ERAPIA - Quimioterapia exclusiva: solo se utilizarán fármacos; intenta alcanzar la remisión (completa o parcial, curativa o paliativa). Tiene eficacia en términos de respuesta objetiva (reducción en términos de volumen tumoral). Primero se disminuye la masa tumoral, hasta mínimo alcanzar 1 gramo. A partir de ahí no se sabe lo que está ocurriendo: los métodos de detención no detectan tamaños inferiores a 1 gramo; por lo que si se da TTO de quimioterapia se puede pensar que el tumor ha desaparecido o que no lo ha hecho. Que no haya desaparecido pero que haya reducido su tamaño aún puede implicar que haya células tumorales en el organismo de 107-109 millones de células. Por eso muchas veces los TTO de quimioterapia solos intentan ser suficientemente amplios para actuar ante cualquier tipo de célula en cualquier momento. Nunca se va a tener la seguridad de que se ha matado a todo el tumor, si se deja una sola célula se corre el riesgo de recidivas. Por eso cuando se da el TTO se le dice que está en remisión (2 periodos: 5 años y 10 años). Si el tumor no ha vuelto a aparecer en ninguno de esos periodos, pensaremos que no quedan células tumorales. Se han mejorado los sistemas de diagnóstico  TEC-TAC: especie de TAC de emisión de positrones: esta detecta células que no funcionan normalmente, lo que no quiere decir que sea un tumor maligno. - Quimioterapia adyuvante: después del tratamiento loco-regional. El objetivo es la eliminación de la enfermedad residual micrometastásica. Se tiene un tumor suficientemente grande como para que solo por la quimioterapia se pueda reducir tanto de tamaño como para que pueda desaparecer. Se hace una resecación del tumor por cirugía y después se pone QT para matar las posibles células tumorales restantes. En el caso de que no se pueda realizar cirugía por la localización del tumor, se puede dar radioterapia, reduce el tumor y después se aplica la QT. - Quimioterapia neoadyuvante o preparatoria: tratamiento primario sistémico, para facilitar la cirugía posterior. Es lo contrario a la adyuvante: el tumor es tan extenso (ej. Tumor abdominal) que no se puede realizar cirugía ni tampoco aplicar radioterapia. De esta forma se intentará reducir el tamaño del tumor con quimioterapia, y con lo que quede se aplicará cirugía o radioterapia. 3. MECANISMOS GENERALES DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS - Fármacos específicos del ciclo celular: los tumores tienen un crecimiento incontrolado, y es fácil que muchas células se estés dividiendo, lo que quiere decir que, si actuamos sobre las células en distintas fases del ciclo celular es fácil destruirlas. - Fármacos no específicos del ciclo celular: no todas las células se estarán dividiendo en ese momento. De hecho, en un tumor sólido con un cierto tamaño se debe calcular que solo un 5% del total de células se está dividiendo, el resto están en fase 0, y no se podrá actuar sobre el ciclo. Se actuarán con otros fármacos: - Fármacos inductores de la diferenciación: lo primero que hace le tumor es romper la diferenciación del órgano para poder multiplicarse. Si nosotros generamos diferenciación, solo podrá multiplicarse en un espacio concreto más limitado. - Sustancias radiosensibilizantes: se convierte a las células sensibles a la radioterapia. Por lo tanto se administrarían estas sustancias que transformarían a las células insensibles en células sensibles y, posteriormente, se administraría radio. - Agentes modificadores de la respuesta biológica: se intenta modificar la respuesta inmune del sujeto. Ej: anticuerpos monoclonales. - Fármacos que alteran la vascularización de la masa tumoral: el aporte de nutrientes es fundamental para que el tumor siga creciendo, por lo que se impedirá que le llegue sangre administrando fármacos que bloqueen venas y arterias o que impiden el desarrollo de estas. - Productos que alteran enzimas o bloquean moléculas críticas de la vida celular: bloquear enzimas fundamentales para la duplicación del ADN. Fracción de crecimiento del tumor: porcentaje de células viables que se encuentran en división celular activa (las más sensibles a los agentes citotóxicos). ANTIMETABOLITOS: actúan en la fase S del ciclo celular (sintetiza y duplica). Interfieren en la síntesis de DNA y RNA, son análogos estructurales de los metabolitos que interfieren en los procesos de crecimiento y división. Impiden la duplicación, el crecimiento y desarrollo de la célula. PRODUCTOS NATURALES: - Inhibidores de la mitosis: se unen a la tubulina e impiden su desarrollo. Interfieren con el huso mitótico y provocan detención del ciclo celular en metafase. No hay migración del DNA y no hay fraccionamiento celular. - Inhibidores de las topoisomerasas: la unión a la Topoisomerasa I y II impiden el desdoblamiento y enrollamiento del DNA. Si esto no se produce, la célula no puede pasar de fase y no se puede duplicar. - Antibióticos: origen, estructura y mecanismos muy diversos. Se intercalan en cadenas de DNA, y pueden alterar la membrana celular, por lo que se rompe y se produce lisis celular. No actúan en el ciclo celular. - Enzimas: la L-asparaginasa rompe el aminoácido asparagina (que mantiene la estructura del ADN), no teniendo lugar su acción, y se rompe la célula al no mantener la estructura. No actúan en ciclo celular. AGESTES ALQUILANTES: intercalan radicales o átomos en las cadenas de DNA. Impiden la replicación del DNA y la transcripción del RNA. Actúan en cualquier fase del ciclo celular. OTROS COMPUESTOS: - Anticuerpos monoclonales: sirve de marcador o para actuar sobre el oncogén específicamente, destruyendo la trasmisión del oncogén. - Modificadores de la respuesta inmunológica: tratar con interferones, por ejemplo. - Inhibidores de la proteincinasa - Inhibidores del proteasoma - Hormonas o bloqueantes de hormonas: hay hormonas que estimulan el crecimiento de un tumor. 4. REGIMEN TERAPÉUT I CO El antineoplásico, citostático, quimioterápico se selecciona en base a (por orden): - Situación clínica del paciente: fase en la que se encuentra, problemas orgánicos, dolor, etc. se debe intentar tratar con un fármaco que sirva para actuar sobre le tumor y sobre la situación clínica. No siempre porque se destruya el tumor mejora la clínica, hay que intentar combinar las dos cosas. - Tipo y estado del tumor: análisis pertinentes para ver características, grado de desarrollo, etc. se va a tipificar, y se debe ver si es primario, secundario (en cuyo caso se deberá encontrar el primario), … Una vez estudiados estos dos aspectos, se elegirá el citostático a utilizar. Aunque también hay que tener en cuenta otros dos aspectos: - Características farmacocinéticas: es necesario que el tumor entre, consiga cc eficaces, permanezca el tiempo necesario para actuar y que se elimine. - Toxicidad observada o admisible: el equilibrio beneficio/riesgo es difícil de evaluar, su beneficios siempre será destruir el tumor. Hay toxicidades muy serias, pero no matan igual que el tumor, siempre hay una especie de desequilibrio, ya que el beneficio es muy grande. Se buscará el citostático que menor toxicidad tenga. 5. POLIQUIMIOTERAPI A Para abordar el tratamiento de un tumor, hoy en día es difícil plantearse que con un solo fármaco citostático se pueda acabar con un tumor, todo esto es por las características de las células, las resistencias que ganan algunas de ellas a los citostáticos 8desarrollan sistemas de defensa). Por ello, se utilizarán varios tipos de fármacos que deben cumplir unas características: - Fármacos deberán ser activos para más de un tipo de células que forman el tumor, ampliando el espectro de acción. - Acciones por mecanismos bioquímicos diferentes, o en diferente fase del ciclo celular. - Manifestar toxicidad orgánica diferente (concentración de toxicidad demasiado grande comparado con beneficio), o manifestarse en secuencias temporales diferentes. - Preferible que tengan sinergia o potenciación, si no por lo menos que los efectos sean sumativos, que aumente la probabilidad de efecto y acción sobre el tumor.  BLOQUE IV. FARMACOLOGÍA DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA E INMUNITARIA (MEDIADORES CELULARES) TEMA 16. HISTAMINA Y FÁRMACOS ANTIHISTAMÍNICOS 1. INT RODUCCIÓN Se denomina mediadores celulares o autocoides a un conjunto de sustancias producidas por tejidos neuronales y no neuronales de todo el cuerpo, que tienen una estructura química diferente. Dependiendo de esa estructura, van a realizar a nivel local dos funciones: - Transmitir información a las células - Regular todas sus funciones Según esa estructura química, lo vamos a clasificar en tres grandes grupos: - Aminas:  Histamina  Serotonina - Lípidos:  Prostaglandinas  Prostaciclinas  Tromboxanos  Leucotrienos - Polipéptidos:  Angiotensina  Quininas del plasma: precalcreína, calcreína, kininógenos, linfoquinas, …  Otras sustancias: sustancia P, polipéptido intestinal vasoactivo, factor activador de plaquetas, óxido nítrico Todas estas sustancias tienen en común que se sintetizan y se liberan en el organismo, de tal manera que cuando lo hacen en cantidades pequeñas, se producen acciones muy localizadas y concretas, porque se hace en cantidades pequeñas. Cuando se liberan grandes cantidades de estas sustancias se producen alteraciones sistémicas muy importantes, las cuales darán lugar a distintas patologías, comprometiendo la vida del sujeto que lo padece. Por ello es importante que conozcamos estas sustancias, cómo actúan, cuáles son sus acciones, en qué procesos fisiológicos y patológicos están implicados. Por ello la importancia de conocer los fármacos que van a reproducir estos efectos, siendo más importante el conocimiento de los que van a antagonizar sus acciones. 2. HIST AMINA La histamina es una amina primaria derivada del imidazol. La vamos a encontrar principalmente en todos los tejidos (es la amina de los tejidos). Es una sustancia muy extendida por la naturaleza. Dependiendo de donde esté localizada hablaremos de: - Histamina endógena: sintetizada en nuestro organismo. La mayoría de nuestra histamina la vamos a encontrar:  En grandes cantidades en el SNC: su distribución por el SNC es muy irregular sobre los distintos núcleos neuronales, encontrándose en grandes cantidades en el hipotálamo posterior.  En los tejidos periféricos, siendo muy abundante en la piel.  Mucosa gástrica, ahí se almacenan en unas células especiales llamadas histaminocitos (parecidos a los mastocitos). Éstas se encuentran en las células parietales (las que segregan HCL) del estómago, de la mucosa gástrica.  Células cebadas: mastocitos y células del tejido conjuntivo.  En grandes cantidades también en los basófilos, almacenándose con la heparina, formando el complejo histamina-heparina.  - Histamina exógena: aquella que no se encuentra en animales o plantas. Nos llega a nosotros a través de los alimentos. No va a alterar nuestros depósitos de histamina (no modifica los almacenes endógenos), y se va a metabolizar principalmente en el hígado y se elimina. La histamina va a sufrir el mismo proceso que sufren los neurotransmisores: se va a sintetizar, almacenar, liberar, va a interaccionar con receptores específicos y luego se va a inactivar. SÍNT ESIS El aminoácido precursor de la histamina es la histidina, es decir, se biosintetiza a partir de este aminoácido. A partir de este aminoácido precursor actúan una serie de enzimas, algunas son específicas para este aminoácido (L-histidin- descarboxilasa) y otras que no son específicas (L-dopa- descarboxilasa). Finalmente obtenemos la histamina. Lo importante de la síntesis de la histamina es que la rapidez con la que se sintetiza va a ser diferente para cada tejido, lo cual depende de la cantidad de precursor (histidina) que se encuentre en el tejido, principalmente, pero también del uso que se le haya dado (si está almacenada, no se va a sintetizar más porque aún hay cantidad no utilizada). ALMACENAMIENT O Una vez se ha sintetizado la histamina, se almacena rápidamente en vesículas o en gránulos secretores para no inactivarse (el almacenamiento sirve para evitar inactivación). Cuando se almacenan, no lo hace sola, lo hace conjuntamente con otras sustancias (neurotransmisores): serotonina, leucotrienos, factores activadores de las plaquetas, de la síntesis y otros mediadores celulares, factores activadores de la quimiotaxis de los eosinófilos y los neutrófilos... todo ello implica que cuando se liberen, no se libera solo histamina, se liberan otros mediadores celulares u otros factores que contribuirán a la formación de otros mediadores celulares, que lo que hacen es sumar las acciones de los mediadores celulares con la sustancia liberada. La histamina que está almacenada no tiene actividad y no produce ningún efecto. A esta histamina se la conoce como histamina endógena intrínseca. Una vez que se ha liberado, ya se considera una histamina extrínseca que produce un efecto. LIBERACIÓN Hay una cantidad pequeña de histamina que no se almacena y que, por lo tanto, ya está produciendo una acción automáticamente. Esa histamina que no se almacena se conoce como histamina naciente. El resto de la histamina para ser activa, necesita someterse a un proceso de liberación que precisará de calcio y energía. El proceso de liberación es calcio-dependiente, es decir, necesita mucho calcio y energía. Sea cual fuere el origen de la liberación, ninguno lo hará de la misma manera, con la misma intensidad ni en los mismos tejidos, siendo entonces específico para cada tejido. Hay muchos mecanismos que contribuyen a la liberación de histamina y de otros mediadores celulares, pudiendo ser alguno de estos un proceso fisiológico: - Secreción de ácido clorhídrico - Situación de estrés - Procesos patológicos: inflamatorios, reacciones de hipersensibilidad - Agentes físicos: el calor, el frio, las radiaciones, los traumatismos, las quemaduras, etc. - Agentes químicos: fármacos, veneno de los insectos (picaduras) Estos mecanismos son los suficientemente activos para provocar el inicio de síntesis del resto de mediadores celulares que no están almacenados y la interacción el FAP con las plaquetas. Estos mecanismos encargados de liberar la histamina, son también el estímulo que necesitan otros mediadores celulares que se almacenen con la histamina o, aunque no estén, en sus factores de activación. Estos mecanismos que hacen saltar la liberación de histamina es el estímulo que necesitan los otros mediadores celulares para empezar a formarse. Influyen en la formación de otros mediadores celulares que no están presentes (porque no están almacenados) pero sí a partir de esa liberación se produce ya el inicio de su síntesis. Por ello los mediadores celulares no actúan solos. Las acciones podrán manifestarse justo en el sitio donde se ha producido la liberación (como sucede con los neurotransmisores) o puede aparecer en un lugar lejos de donde se ha producido la liberación (como sucede con las hormonas), por ello se dice que la histamina tiene una acción hormonal. Tras la liberación, los depósitos de histamina quedan vacíos, para restituir otra vez la histamina endógena, y dicha restitución va a ser diferente para cada tejido: - En el caso de los histaminocitos va a ser un proceso rápido - Para los basófilos y las células cebadas es un proceso lento, tardan varios días e incluso semanas en llenar sus depósitos, siempre dependiendo de la cantidad liberada. INT ERACCIÓN Una vez liberada la histamina, va a interactuar con unos receptores específicos. Se va a unir a unos receptores específicos ubicados en las células y órganos diana donde van a producir sus acciones. Cuando la histamina se une a esos receptores su acción va a persistir, va a perdurar hasta que se inactiven fisiológicamente o que se inactive por bloqueo de algún fármaco. Es decir, que la histamina se une al receptor y va a estar unida hasta que de forma fisiológica se inactive o porque haya un fármaco que la separe de esos receptores. Mientras esté unida al receptor va a producir efecto. Puede producir las mismas acciones o acciones contrarias y esto sucede porque todos los mediadores celulares van potenciando sus efectos, pero hay veces que los propios mediadores celulares tienen acciones contrarias. RECEPTORES - H1: son los principales causantes de la histamina que farmacológicamente se pueden modificar  El tejido de conducción del corazón: enlentecimiento de la conducción auriculo-ventricular.  Membrana de las células musculares lisas de los vasos, bronquios, tracto gastrointestinal, útero: vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar, estimulación musculatura lisa de los bronquios, del tracto gastrointestinal y del útero.  En terminaciones de nervios sensitivos: estimulación terminaciones nerviosas sensitivas.  Membranas de algunas células secretoras.  SNC: efecto activador, estimula el SNC. Responsable de las acciones clásicas de la histamina. - H2: Son los principales causantes de la histamina que farmacológicamente se pueden modificar. Los vamos a encontrar en:  Miocardio: aumenta el automatismo cardiaco.  Nodo sinusal.  Membrana de las células musculares lisas de los vasos y del útero: vasodilatación, aumento de permeabilidad capilar, estimula la musculatura lisa uterina.  Células parietales/secretoras de la mucosa gástrica: estimula la secreción gástrica.  SNC: depresión, deprime el SNC. - H3: se asocian principalmente al tejido neuronal presináptico, de tal forma que cuando la histamina se une a estos receptores va (autorregular) a inhibir o impedir la síntesis y liberación de sí misma y de otras sustancias, a nivel central y periférico. También lo encontramos en los tejidos periféricos, pero en menores cantidades:  Aparato cardiovascular  Tejido linfoide  Aparato digestivo  Vía aérea: se ubican en las neuronas colinérgicas postganglionares. Su función va a ser mediar la transmisión colinérgica del bronquio, de tal manera que sirve para bloquear la acción o transmisión de la acetilcolina, va a impedir que se produzca una broncoconstricción excesiva.  - H4: tiene una cadena de aminoácidos muy parecida al receptor H3. La primera vez que se encontraron estos receptores fue en:  Médula ósea  Eosinófilos Se pensó que la función de estos receptores era reclutar células para estimular la hematopoyesis. Posteriormente se han encontrado en otros tejidos.  Corazón  Pulmón  Hígado  Bazo  Aparato digestivo  Músculos Este receptor está implicado en la producción de citoquinas, células que participan en la inflamación (eosinófilos, basófilos, neutrófilos, etc.), y en el desplazamiento de todas esas células. INACT IVACIÓN Los receptores H1 y H2 son los res