Farmacología del Sistema Cardiovascular PDF

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La presión arterial está elevada cuando la presión arterial sistólica supera los 120 mm Hg y la presión arterial diastólica permanece por debajo de 80 mm Hg. Ocurre hipertensión cuando la presión arterial sistólica es mayor de 130 mm Hg o la presión arterial diastól...

booksmedicos.org I. GENERALIDADES La presión arterial está elevada cuando la presión arterial sistólica supera los 120 mm Hg y la presión arterial diastólica permanece por debajo de 80 mm Hg. Ocurre hipertensión cuando la presión arterial sistólica es mayor de 130 mm Hg o la presión arterial diastólica supera los 80 mm Hg al menos en dos ocasiones. La hipertensión es el resultado de un aumento en el tono del músculo liso arteriolar vascular periférico, que conduce a una mayor resistencia arteriolar y una reducción en la capacitancia del sistema venoso. En la mayoría de los casos, la causa del aumento del tono vascular se desconoce. La presión arterial elevada es un trastorno frecuente, que afecta a aproximadamente 30% de los adultos en Estados Unidos. Aunque muchos pacientes no tienen síntomas, la hipertensión crónica puede conducir a cardiopatía y accidente vascular cerebral, las dos causas principales de muerte en el mundo. La hipertensión también es un factor de riesgo importante en el desarrollo de enfermedad renal crónica e insuficiencia cardiaca. La incidencia de morbilidad y mortalidad disminuyen de forma significativa cuando la hipertensión se diagnostica de forma temprana y se trata de manera adecuada. Los fármacos usados en el tratamiento de la hipertensión se muestran en la figura 16-1. En reconocimiento de la naturaleza progresiva de la hipertensión, la hipertensión se clasifica en cuatro categorías (figura 16-2). La mayoría de las guías actuales recomiendan tomar decisiones terapéuticas con base en los objetivos del tratamiento antihipertensivo, más que en la categoría de hipertensión. 392 booksmedicos.org booksmedicos.org 393 booksmedicos.org booksmedicos.org 394 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-1 Resumen de fármacos antihipertensivos. ECA = inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. (La figura continúa en la siguiente página) II. ETIOLOGÍA DE LA HIPERTENSIÓN Aunque puede ocurrir hipertensión secundaria a otros procesos patológicos, más de 90% de los pacientes tienen hipertensión esencial (hipertensión con causa no identificable). Los antecedentes familiares de hipertensión aumentan la probabilidad de que el individuo desarrolle hipertensión. La prevalencia de hipertensión aumenta con la edad pero disminuye con la educación y el nivel de ingresos. Las personas afroamericanas no hispanas tienen una mayor incidencia de hipertensión que los caucásicos no hispanos y los caucásicos hispanos. Las personas con diabetes, obesidad o estado de discapacidad tienen mayores probabilidades de tener hipertensión que aquellos sin estas condiciones. Además, los factores ambientales, como un estilo de vida estresante, consumo de una dieta con alto contenido en sodio y tabaquismo, pueden predisponer a un individuo a hipertensión. 395 booksmedicos.org booksmedicos.org III. MECANISMOS PARA CONTROLAR LA PRESIÓN ARTERIAL La presión arterial se regula dentro de un estrecho rango que proporciona una perfusión adecuada de los tejidos sin causar daño al sistema vascular, en particular la íntima arterial (endotelio). La presión arterial es directamente proporcional al gasto cardiaco y la resistencia vascular periférica (figura 16-3). El gasto cardiaco y la resistencia periférica, a su vez, se controlan sobre todo por dos mecanismos que se superponen: los barorreflejos y el sistema de reninaangiotensina-aldosterona (figura 16-4). La mayoría de los fármacos antihipertensivos reducen la presión arterial al reducir el gasto cardiaco o disminuir la resistencia periférica. A. Barorreceptores y el sistema nervioso periférico Los barorreceptores actúan al cambiar la actividad del sistema nervioso simpático y parasimpático. Por lo tanto, son responsables de la regulación rápida, momento a momento, de la presión arterial. Una caída en la presión arterial causa que las neuronas sensibles a la presión (barorreceptores en el arco aórtico y senos carótidos) para enviar menos impulsos a los centros cardiovasculares en la médula espinal. Esto promueve una respuesta refleja incrementando la actividad del simpático y disminuyendo la actividad del parasimpático en el corazón y la vasculatura, lo que resulta en vasoconstricción y aumento del gasto cardiaco. Estos cambios resultan en una elevación compensatoria en la presión arterial (figura 164). B. Sistema de renina-angiotensina-aldosterona El riñón proporciona control a largo plazo de la presión arterial al alterar el volumen sanguíneo. Los barorreceptores en el riñón responden a una menor presión arterial (y a la estimulación simpática de los adrenorreceptores β1) al liberar la enzima renina (figura 16-4). Un consumo bajo de sodio y una mayor pérdida de sodio también aumenta la liberación de renina. La renina convierte angiotensinógeno a angiotensina I, que se convierte a su vez a angiotensina II, en presencia de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). La angiotensina II es un potente vasoconstrictor circulante, que constriñe tanto arteriolas como venas, lo que resulta en un aumento en la presión arterial. La angiotensina II ejerce una acción vasoconstrictora preferencial de las arteriolas eferentes del glomérulo renal, aumentando la filtración glomerular. Asimismo, angiotensina II estimula la secreción de aldosterona, lo que conduce a un aumento de la reabsorción de sodio renal y un aumento del volumen sanguíneo, que contribuyen a un mayor incremento en la presión arterial. Estos efectos de angiotensina II están mediados por la estimulación de los receptores de angiotensina de tipo 1 (AT1). 396 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-2 Clasificación de la presión arterial. IV. ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento antihipertensivo es reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular y renal. Para la mayoría de los pacientes, la meta en la presión arterial al tratar la hipertensión es una presión arterial sistólica de menos de 130 mm Hg y una presión arterial diastólica de menos de 80 mm Hg. Las recomendaciones actuales son iniciar el tratamiento con un diurético tiazídico, inhibidor de la ECA, bloqueador del receptor de angiotensina o bloqueador de los canales de calcio. Sin embargo, la opción inicial para la farmacoterapia puede variar dependiendo de las guías y de las enfermedades concomitantes (figura 16-5). Si la presión arterial no se controla de forma adecuada, debe añadirse un segundo fármaco, basando la selección en minimizar los efectos adversos del esquema combinado y lograr una presión arterial objetivo. Los pacientes con una presión arterial sistólica mayor de 20 mm Hg por arriba del objetivo o una presión arterial diastólica mayor de 10 mm Hg por arriba del objetivo deben iniciarse con dos antihipertensivos de forma simultánea. El tratamiento en combinación con agentes separados o una pastilla de combinación a dosis fija puede reducir la presión arterial más rápido con efectos adversos mínimos. Se cuenta con una variedad de formulaciones en combinación de las diferentes clases farmacológicas para aumentar la facilidad de cumplimiento por parte del paciente con tratamientos que requieren múltiples medicamentos. 397 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-3 Principales factores que influyen sobre la presión arterial. Figura 16-4 Respuesta del sistema nervioso autónomo y del sistema de renina-angiotensina-aldosterona a una disminución 398 booksmedicos.org booksmedicos.org en la presión arterial. Figura 16-5 Comparación de los objetivos de presión arterial y farmacoterapia inicial con varias guías para hipertensión. ACC = American College of Cardiology; ADA = American Diabetes Association; AHA = American Heart Association; BCC = bloqueador de los canales de calcio; BRA = bloqueador del receptor de angiotensina; ECA = enzima convertidora de angiotensina; ESC = European Society of Cardiology; ESH = European Society of Hypertension; JNC 8 = Eighth Joint National Committee; KDIGO = Kidney Disease: Improving Global Outcomes; NC = nefropatía crónica; NICE = National Institute for Health and Care Excellence. A. Atención individualizada La hipertensión puede coexistir con otros trastornos que pueden verse agravados por alguno de los fármacos antihipertensivos o que pueden beneficiarse del uso de algunos fármacos antihipertensivos independientemente del control de la presión arterial. En estos casos, es importante seleccionar los fármacos antihipertensivos más adecuados para cada paciente en particular. En la figura 16-6 se muestran los tratamientos preferidos en pacientes hipertensos con enfermedades concomitantes. Además de la elección del tratamiento, los objetivos de la presión arterial también pueden ser individualizados con base en estados patológicos concurrentes y edad (figura 16-5). 399 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-6 Tratamiento de la hipertensión en pacientes con enfermedades concomitantes. [Nota: los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) son una alternativa a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)]. V. DIURÉTICOS Para todas las clases de diuréticos, el mecanismo de acción inicial se basa en la disminución del volumen sanguíneo, que a la larga conduce a una disminución de la presión arterial. La monitorización sistemática de los electrólitos séricos debe realizarse en todos los pacientes que reciben diuréticos. Se presenta un análisis completo de las acciones, usos terapéuticos, farmacocinética y efectos adversos de los diuréticos en el capítulo 17. A. Diuréticos tiazídicos Los diuréticos tiazídicos, como hidroclorotiazida y clortalidona, reducen la presión inicialmente al aumentar la excreción de sodio y agua. Esto causa una diminución en el volumen extracelular, que resulta en una disminución del gasto cardiaco y el flujo de sangre renal (figura 16-7). Con el tratamiento a largo plazo, el volumen de plasma se aproxima a su valor normal, pero persiste un efecto hipotensor que se relaciona con una diminución en la resistencia periférica. Los diuréticos tiazídicos pueden usarse como farmacoterapia inicial para hipertensión a menos que existan razones poderosas para elegir otro agente. Las tiazidas son útiles en el tratamiento en combinación con una variedad de otros agentes antihipertensivos, incluyendo β-bloqueadores, inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina y diuréticos ahorradores de potasio. Con excepción de metolazona, los diuréticos tiazídicos no son efectivos en pacientes con función renal inadecuada (filtración glomerular estimada menor de 30 mL/min/m2). Los diuréticos de asa pueden inducir hipopotasiemia, hiperuricemia 400 booksmedicos.org booksmedicos.org y, en menor grado, hiperglucemia en algunos pacientes. Figura 16-7 Acciones de los diuréticos tiazídicos. B. Diuréticos de asa Los diuréticos de asa (furosemida, torsemida, bumetanida y ácido etacrínico; véase el capítulo 17) actúan sin demora al bloquear la reabsor ción de sodio y cloro en los riñones, incluso en pacientes con una función renal deficiente en quienes no han respondido a los diuréticos tiazídicos. Los diuréticos de asa causan disminución de la resistencia vascular renal y aumento del flujo sanguíneo renal. Al igual que las tiazidas, pueden causar hipopotasiemia. Sin embargo, a diferencia de las tiazidas, los diuréticos de asa aumentan el contenido de calcio en la orina, en tanto que los diuréticos tiazídicos lo disminuyen. Estos agentes rara vez se usan de forma aislada para tratar la hipertensión, pero suelen usarse para manejar los síntomas de insuficiencia cardiaca y edema. C. Diuréticos ahorradores de potasio Amilorida y triamtereno son inhibidores del transporte de sodio epitelial en la parte final de los túbulos distales y túbulos colectores y espironolactona y eplerenona son antagonistas del receptor de aldosterona. Todos estos agentes reducen la pérdida de potasio en la orina. Los antagonistas de aldosterona tienen el beneficio adicional de disminuir la remodelación cardiaca que ocurre en la 401 booksmedicos.org booksmedicos.org insuficiencia cardiaca (véase el capítulo 18). Los diuréticos ahorradores de potasio en ocasiones se usan en combinación con diuréticos de asa y tiazidas para reducir la cantidad de pérdida de potasio inducida por estos diuréticos. VI. AGENTES BLOQUEADORES DEL ADRENORRECEPTOR β Los β-bloqueadores son una opción terapéutica para pacientes hipertensos con cardiopatía o insuficiencia cardiaca concomitantes (figura 16-6). A. Acciones Los β-bloqueadores reducen la presión arterial sobre todo al disminuir el gasto cardiaco (figura 16-8). Pueden también disminuir el flujo de salida simpático del sistema nervioso central (SNC) e inhibir la liberación de renina de los riñones, con lo que disminuyen la formación de angiotensina II y la secreción de aldosterona. El prototipo de β-bloqueador es propranolol, que actúa tanto en los receptores β1 como β2. Los bloqueadores selectivos de receptores β1, como metoprolol y atenolol están entre los β-bloqueadores más comúnmente prescritos. Nebivolol es un bloqueador selectivo de los receptores β1, que también aumenta la producción de óxido nítrico, lo que conduce a vasodilatación. Los β-bloqueadores selectivos pueden administrarse con cuidado en pacientes hipertensos que también tienen asma. Los β-bloqueadores no selectivos están contraindicados en pacientes con asma debido a su efecto inhibidor de la broncodilatación mediada por β2. (Véase el capítulo 7 para una discusión a fondo de los β-bloqueadores). Los β-bloqueadores deben usarse con precaución en el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o enfermedad vascular periférica. Figura 16-8 Acciones de los agentes bloqueadores de β-adrenorreceptor. B. Usos terapéuticos Los beneficios terapéuticos primarios de los β-bloqueadores se observan en pacientes hipertensos con cardiopatía concomitante, como taquiarritmia supraventricular (p. ej., fibrilación auricular), infarto de miocardio previo, 402 booksmedicos.org booksmedicos.org cardiopatía isquémica estable e insuficiencia cardiaca crónica. Las condiciones en que se desaconseja el uso de β-bloqueadores incluyen enfermedad broncoespástica reversible como asma, bloqueo cardiaco de segundo y tercer grados y enfermedad vascular periférica grave. C. Farmacocinética Los β-bloqueadores tienen actividad oral para el tratamiento de la hipertensión. Propranolol pasa por un metabolismo de primer paso altamente variable y extenso. Los β-bloqueadores orales pueden tardar varias semanas en desarrollar sus efectos totales. Esmolol, metoprolol y propranolol están disponibles en formulaciones intravenosas. D. Efectos adversos 1. Efectos comunes: en la figura 16-9 se describen algunos de los efectos adversos de los β-bloqueadores. Los β-bloqueadores pueden disminuir la libido y causar disfunción eréctil, que puede reducir en gran medida el cumplimiento del paciente. 2. Alteraciones en los patrones de lípidos séricos: los β-bloqueadores no cardioselectivos pueden alterar el metabolismo de los lípidos, disminuyendo el colesterol de lipoproteínas de alta densidad y aumentando los triglicéridos. 3. Abstinencia de fármacos: la abstinencia abrupta puede inducir hipertensión grave, angina, infarto de miocardio e incluso muerte repentina en pacientes con cardiopatía isquémica. Por lo tanto, estos fármacos deben retirarse de forma gradual a lo largo de unas cuantas semanas en pacientes con hipertensión y cardiopatía isquémica. 403 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-9 Algunos efectos adversos de β-bloqueadores. VII. INHIBIDORES DE LA ECA Los inhibidores de la ECA como captoprilo, enalaprilo y lisinoprilo se recomiendan como tratamiento de primera línea de la hipertensión en pacientes con una variedad de indicaciones imperiosas, lo que incluye riesgo elevado de enfermedad coronaria o antecedentes de diabetes, accidente vascular cerebral, insuficiencia cardiaca, infarto 404 booksmedicos.org booksmedicos.org de miocardio o nefropatía crónica (figura 16-6). A. Acciones Los inhibidores de la ECA reducen la presión arterial al reducir la resistencia vascular periférica sin aumentar de forma refleja el gasto cardiaco, la frecuencia cardiaca o la contractilidad. Estos fármacos bloquean la enzima ECA, que disocia la angiotensina I para formar el potente vasoconstrictor angiotensina II (figura 1610). La ECA también es responsable de la degradación de bradicinina, un péptido que aumenta la producción de óxido nítrico y prostaciclina por los vasos sanguíneos. Tanto óxido nítrico como prostaciclina son potentes vasodilatadores. La vasodilatación tanto de las arteriolas como las venas ocurre como resultado de una vasoconstricción disminuida (por concentraciones disminuidas de angiotensina II) y aumento de la vasodilatación (por aumento de bradicinina). Al reducir las concentraciones circulantes de angiotensina II, los inhibidores de la ECA también disminuyen la secreción de aldosterona, lo que resulta en una disminución de la retención de sodio y agua. Los inhibidores de la ECA reducen tanto la precarga como la poscarga cardiacas, con lo que disminuye la carga de trabajo del corazón. B. Usos terapéuticos Los inhibidores de la ECA hacen más lenta la progresión de la neuropatía diabética y reducen la albuminuria y, por lo tanto, tienen una fuerte indicación para usarse en pacientes con nefropatía diabética. Los efectos benéficos sobre la función renal pueden ser el resultado de reducción de las presiones intraglomerulares, debido a vasodilatación arteriolar eferente. Los inhibidores de la ECA son un estándar en la atención de un paciente después de un infarto de miocardio y agentes de primera línea en el tratamiento de pacientes con disfunción sistólica. El tratamiento crónico con inhibidores de la ECA logra una reducción sostenida de la presión arterial, regresión de la hipertrofia del ventrículo izquierdo y prevención de la remodelación ventricular después de un infarto del miocardio. Los inhibidores de la ECA son fármacos de primera línea para tratar insuficiencia cardiaca, pacientes hipertensos con nefropatía crónica y pacientes con riesgo elevado de arteriopatía coronaria. Todos los inhibidores de la ECA son igualmente efectivos en el tratamiento de la hipertensión a dosis equivalentes. Figura 16-10 Efectos de varias clases de fármacos sobre el sistema de renina-angiotensina-aldosterona. Azul = enzimas objetivo del fármaco; rojo = clase del fármaco. 405 booksmedicos.org booksmedicos.org C. Farmacocinética Todos los inhibidores de la ECA tienen biodisponibilidad oral como fármaco o profármaco. Todos excepto por captoprilo y lisinoprilo pasan por conversión hepática a metabolitos activos, de modo que estos agentes pueden preferirse en pacientes con afección hepática grave. Fosinoprilo es el único inhibidor de la ECA que no se elimina sobre todo por los riñones. Por lo tanto, no requiere de ajuste de la dosis en pacientes con afección renal. Enalaprilato es el único fármaco en esta clase disponible por vía intravenosa. D. Efectos adversos La figura 16-11 describe algunos de los efectos adversos comunes de los inhibidores de la ECA. Se cree que la tos seca, que ocurre en hasta 10% de los pacientes, se debe a las mayores concentraciones de bradicinina y sustancia P en el árbol pulmonar y ocurre con mayor frecuencia en mujeres. La tos se resuelve en unos cuantos días después de la descontinuación. El angioedema es una reacción rara pero que puede poner en riesgo la vida y que puede deberse a las mayores concentraciones de bradicinina. Las concentraciones de potasio deben vigilarse mientras se tomen inhibidores de la ECA y los suplementos de potasio y los diuréticos ahorradores de potasio deben usarse con cuidado debido al riesgo de hiperpotasiemia. Las concentraciones séricas de creatinina también deben vigilarse, sobre todo en pacientes con enfermedad renal subyacente. Sin embargo, un aumento en la creatinina sérica de hasta 30% por arriba de los valores iniciales es aceptable y en sí mismo no justifica la descontinuación del tratamiento. Los inhibidores de la ECA pueden inducir las malformaciones fetales y no deben usarse en embarazadas. VIII. BLOQUEADORES DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II Los bloqueadores del receptor de angiotensina, como losartán e irbesartán, bloquean los receptores AT1, disminuyendo la activación de los receptores AT1 por angiotensina II. Sus efectos farmacológicos son similares a los de los inhibidores de la ECA en que producen dilatación arteriolar y venosa y bloquear la secreción de aldosterona, con lo que reducen la presión arterial y disminuyen la retención de sal y agua (figura 16-10). Los bloqueadores del receptor de angiotensina no aumentan las concentraciones de bradicinina. Pueden usarse como agentes de primera línea para el tratamiento de la hipertensión, en especial en pacientes con indicaciones poderosas de diabetes, insuficiencia cardiaca o nefropatía crónica (figura 16-6). Los efectos adversos son similares a los de los inhibidores de la ECA, aunque los riesgos de tos y angioedema están significativamente disminuidos. Los bloqueadores del receptor de angiotensina no deben combinarse con un inhibidor de la ECA para el tratamiento de hipertensión debido a mecanismos y eventos adversos similares. Estos agentes también son teratógenos y no deben usarse en embarazadas. [Nota: los bloqueadores del receptor de angiotensina se analizan con mayor detalle en el capítulo 18]. 406 booksmedicos.org booksmedicos.org IX. INHIBIDOR DE RENINA Un inhibidor selectivo de renina, aliskiren, está disponible para el tratamiento de la hipertensión. Aliskiren inhibe directamente la renina y, por lo tanto, actúa antes en el sistema de renina-angiotensina-aldosterona que los inhibidores de la ECA o bloqueadores del receptor de angiotensina (figura 16-10). Aliskiren no debe combinarse con inhibidores de la ECA o bloqueadores de receptores de angiotensina en el tratamiento de hipertensión. Aliskiren puede causar diarrea, sobre todo a dosis mayores. También pue de causar tos y angioedema, pero menos a menudo que los inhibidores de la ECA. Al igual que con los inhibidores de la ECA y los bloqueadores del receptor de angiotensina, aliskiren está contraindicado durante el embarazo. Aliskiren se metaboliza por CYP3A4 está sujeto a muchas interacciones farmacológicas. 407 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-11 Algunos efectos adversos frecuentes de los inhibidores de la ECA. X. BLOQUEADORES DE LOS CANALES DE CALCIO Los bloqueadores de los canales de calcio son la opción de tratamiento de primera línea recomendado en pacientes afroamericanos. También pueden usarse en pacientes hipertensos con diabetes o cardiopatía isquémica estable. Las dosis elevadas de bloqueadores de los canales de calcio de acción breve deben evitarse debido a un mayor riesgo de infarto de miocardio debido a vasodilatación excesiva y la marcada 408 booksmedicos.org booksmedicos.org estimulación cardiaca refleja. A. Clases de bloqueadores de los canales de calcio Los bloqueadores de los canales de calcio se dividen en tres clases químicas, cada una con diferentes propiedades farmacocinéticas e indicaciones clínicas (figura 1612). 1. Difenialquilaminas: verapamilo es el único miembro de esta clase que está disponible en Estados Unidos. Verapamilo tiene efectos significativos tanto en las células de músculo liso cardiaco como vascular. También se usan para tratar angina y taquiarritmias supraventriculares y para prevenir migrañas y cefaleas en racimo. 2. Benzotiazepinas: diltiacem es el único miembro de esta clase que está aprobado a la fecha en Estados Unidos. Al igual que verapamilo, diltiacem afecta tanto las células de músculo liso cardiaco como vascular, pero tiene un efecto inotrópico negativo menos pronunciado en el corazón comparado con verapamilo. Diltiacem tiene un perfil favorable de efectos adversos. 3. Dihidropiridinas: esta clase de bloqueadores de los canales de calcio incluye nifedipina (el prototipo), amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina y nisoldipina. Estos agentes difieren en cuanto a su farmacocinética, usos aprobados e interacciones farmacológicas. Todas las dihidropiridinas tienen una afinidad mucho mayor para los canales de calcio vasculares que para los canales de calcio del corazón. Son, por lo tanto, particularmente benéficos para tratar la hipertensión. Las dihidropiridinas tienen la ventaja de que tienen muy poca interacción con otros fármacos cardiovasculares, como digoxina o warfarina, que a menudo se usan de forma concomitante con los bloqueadores de los canales de calcio. B. Acciones La concentración intracelular de calcio desempeña un importante papel en el mantenimiento del tono del músculo liso y en la contracción del miocardio. Los antagonistas de los canales de calcio bloquean el movimiento hacia adentro del calcio al unirse a los canales de calcio tipo L en el corazón y en el músculo liso de la vasculatura arteriolar periférica y coronaria. Esto hace que el músculo liso se relaje, dilatando sobre todo las arteriolas. Los bloqueadores de los canales de calcio no dilatan las venas. 409 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-12 Acciones de los bloqueadores de los canales de calcio. AV = auriculoventricular. C. Usos terapéuticos En el manejo de la hipertensión, los bloqueadores de los canales de calcio pueden usarse como un tratamiento inicial o como un tratamiento añadido. Son útiles en el tratamiento de los pacientes hipertensos que también tienen asma, diabetes o enfermedad vascular periférica o más de una a la vez, porque a diferencia de los βbloqueadores, no tienen el potencial de afectar de forma adversa estas condiciones. Todos los bloqueadores de los canales de calcio son útiles en el tratamiento de la angina. Además, diltiacem y verapamilo se usan en el tratamiento de la fibrilación auricular. D. Farmacocinética La mayoría de estos agentes tienen vidas medias breves (3 a 8 horas) después de 410 booksmedicos.org booksmedicos.org una dosis oral. Se cuenta con preparaciones de liberación sostenida y permiten la dosificación una vez al día. Amlodipina tiene una vida media muy prolongada y no requiere de una formulación de liberación sostenida. E. Efectos adversos El bloqueo arterioventricular de primer grado y el estreñimiento son eventos secundarios frecuentes dependientes de la dosis de verapamilo. Verapamilo y diltiacem deben evitarse en pacientes con insuficiencia cardiaca o con bloqueo auriculoventricular debido a su efecto inotrópico (fuerza de la contracción del músculo cardiaco) y dromotrópico (velocidad de conducción) negativos. El mareo, la cefalea y una sensación de fatiga causados por una disminución en la presión arterial son más frecuentes con las dihidropiridinas (figura 16-13). El edema periférico es otro efecto secundario que suele reportarse con frecuencia en esta clase. Nifedipina y otras dihidropiridinas pueden causar hiperplasia gingival. XI. AGENTES BLOQUEADORES DEL α-ADRENORRECEPTOR Los bloqueadores α-adrenérgicos usados en el tratamiento de la hipertensión incluyen prazosina, doxazosina y terazosina. Estos agentes producen un bloque competitivo de α1-adrenorreceptores. Disminuyen la resistencia vascular periférica y reducen la presión arterial al causar relajación tanto en el músculo liso arterial como venoso. Estos fármacos solo causan cambios mínimos en el gasto cardiaco, el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular. Por lo tanto, no ocurre taquicardia a largo plazo, pero sí retención de sal y agua. A menudo ocurren taquicardia refleja e hipotensión postural al inicio del tratamiento y con aumentos de las dosis, lo que requiere un ajuste gradual lento del fármaco en dosis divididas. Debido a datos de resultado más débiles y a su perfil de efectos secundarios, los α-bloqueadores ya no se recomiendan como tratamiento inicial para la hipertensión, sino que pueden usarse para casos refractarios. Otros bloqueadores α1 con mayor selectividad para la próstata se usan en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (véase el capítulo 41). XII. AGENTES BLOQUEADORES DE LOS α/βADRENORRECEPTORES Labetalol y carvedilol bloquean los receptores α1, β1 y β2. Carvedilol está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y la hipertensión. Se ha mostrado que reducen la morbilidad y la mortalidad relacionadas con la insufi ciencia cardiaca. Labetalol se usa en el manejo de la hipertensión gestacional y las urgencias hipertensivas. 411 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-13 Algunos efectos adversos frecuentes de los bloqueadores de los canales de calcio. XIII. FÁRMACOS ADRENÉRGICOS DE ACCIÓN CENTRAL A. Clonidina Clonidina actúa a nivel central como un agonista α2 para producir la inhibición de los centros vasomotores simpáticos, disminuyendo el flujo de salida simpático hacia la periferia. Esto conduce a una reducción de la resistencia periférica total y 412 booksmedicos.org booksmedicos.org una disminución de la presión arterial. Clonidina se usa sobre todo para el tratamiento de la hipertensión que no ha respondido adecuadamente al tratamiento con dos o más fármacos. Clonidina no disminuye el flujo sanguíneo renal o la filtración glomerular y, por lo tanto, es útil en el tratamiento de la hipertensión complicada por nefropatía. Clonidina es bien absorbida después de su administración oral y se excreta por el riñón. También está disponible en parche transdérmico. Los efectos adversos incluyen sedación, boca seca y estreñimiento (figura 16-14). Ocurre hipertensión de rebote después de la retirada súbita de clonidina. El fármaco debe, por lo tanto, retirarse paulatinamente si se requiere su descontinuación. B. Metildopa Metildopa es un agonista α2 que se convierte a metilnorepinefrina a nivel central para disminuir el flujo de salida adrenérgico del SNC. Los efectos secundarios más frecuentes de metildopa son sedación y somnolencia. Su uso es limitado debido a sus efectos adversos y la necesidad de múltiples dosis diarias. Se usa sobre todo para el manejo de hipertensión en el embarazo, en el cual tiene un récord por seguridad. XIV. VASODILATADORES Los relajantes de músculo liso de acción directa, como hidralacina y minoxidilo, no se usan como fármacos primarios para tratar la hipertensión. Estos vasodilatadores actúan al producir relajación del músculo liso vascular, en particular en arterias y arteriolas. Esto resulta en una diminución de la resistencia periférica y, por lo tanto, de la presión arterial. Ambos agentes producen estimulación refleja del corazón, con incremento de la contractilidad del miocardio, la frecuencia cardiaca y el consumo de oxígeno. Estas acciones pueden llevar a angina de pecho, infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca en individuos predispuestos. Los vasodilatadores también incrementan la concentración plasmática de renina, lo que resulta en retención de sodio y agua. Estos efectos secundarios indeseables pueden bloquearse con uso concomitante de un diurético (para disminuir la retención de sodio) y un βbloqueador (para equilibrar la taquicardia refleja). En conjunto, los tres fármacos disminuyen el gasto cardiaco, el volumen de plasma y la resistencia vascular periférica. Hidralacina es un medicamento aceptado para controlar la presión arterial en la hipertensión inducida por el embarazo. Los efectos adversos de hidralacina incluyen cefalea, taquicardia, náusea, sudoración, arritmia y precipitación de angina (figura 16-15). Puede ocurrir un síndrome similar a lupus con las dosis elevadas, pero es reversible al descontinuar el fármaco. El tratamiento con minoxidilo causa hipertricosis (el crecimiento de vello corporal). Este fármaco se usa de forma tópica para tratar la alopecia de patrón masculino. 413 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-14 Algunos efectos adversos de clonidina. XV. URGENCIA HIPERTENSIVA La urgencia hipertensiva es una situación rara pero que pone en riesgo la vida caracterizada por elevaciones intensas en la presión arterial (sistólica mayor de 180 mm Hg o diastólica mayor de 120 mm Hg) con evidencia de daño a órgano blanco inminente o progresiva (p. ej., accidente vascular cerebral, infarto de miocardio). [Nota: una elevación intensa de la presión arterial sin evidencia de daño a órganos 414 booksmedicos.org booksmedicos.org blanco se considera una urgencia hipertensiva]. Las urgencias hipertensivas requieren de una reducción oportuna de la presión arterial con tratamiento administrado por vía intravenosa para prevenir o limitar el daño al órgano blanco. Se usa una variedad de medicamentos, incluyendo bloqueadores de los canales de calcio (nicardipina y clevidipina), vasodilatadores de óxido nítrico (nitroprusiato y nitroglicerina), antagonistas del receptor adrenérgico (fentolamina, esmolol y labetalol), el vasodilatador hidralacina y el agonista de dopamina fenoldopam. El tratamiento está dirigido al tipo de daño de órgano blanco y/o comorbilidades presentes. XVI. HIPERTENSIÓN RESISTENTE La hipertensión resistente se define como una presión arterial que permanece elevada (por arriba del objetivo) a pesar de la administración de un esquema óptimo de tres fármacos que incluye un diurético. Las causas más frecuentes de hipertensión resistente son mal cumplimiento, consumo excesivo de etanol, trastornos concomitantes (diabetes, obesidad, apnea del sueño, hiperaldosteronismo, consumo elevado de sal o síndrome metabólico o varias de las anteriores a la vez), medicamentos concomitantes (simpaticomiméticos, fármacos antiinflamatorios no esteroides o corticoesteroides), dosis o fármacos insuficientes y uso de fármacos con mecanismos de acción similares. 415 booksmedicos.org booksmedicos.org Figura 16-15 Algunos efectos adversos de hidralacina. Preguntas de estudio Elija la MEJOR respuesta. 16.1 Un hombre afroamericano no hispano de 55 años de edad tiene hipertensión. Sus antecedentes médicos previos también incluyen diabetes e hiperlipidemia. De acuerdo con las guías de la ACC/AHA, ¿cuál de entre las siguientes opciones representa el objetivo de presión arterial más apropiado para el paciente? A. Menos de 140/85 416 booksmedicos.org