CM5 UE Cancérologie - Pr. Girodon PDF

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Summary

Mémoires de cours pour le module CM5 d'UE Cancérologie. Le texte inclut des détails sur les leucémies aiguës et une question d'un étudiant sur les possibilitées de 2 leucémies aiguës. Des sujets tels que l'anémie, la neutropénie, la thrombopénie et l'hyperleucocytose sont discutés ici.

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Rhiourhi Wafa Bourragat Amina 25/09/2024 CM5 : UE Cancérologie - Pr. Girodon UE CANCÉROLOGIE I. Introduction 4 A. Définition 4 II. Epidémiologie...

Rhiourhi Wafa Bourragat Amina 25/09/2024 CM5 : UE Cancérologie - Pr. Girodon UE CANCÉROLOGIE I. Introduction 4 A. Définition 4 II. Epidémiologie 4 III. Circonstance de découverte 4 IV. L’examen clinique 5 V. Diagnostic de la LLC 5 A. L’hémogramme : 5 B. L’immunophénotypage des lymphocytes sanguins: 6 VI. Classification de Binet : Score de Binet 9 VII. Evolution et complication : 10 A. Évolution 10 B. Complications 10 - Première complication : infectieuse 50% des décès 10 - 2eme complication : auto-immunes 10 - 3eme complication : Lymphome de haut grade 10 - Autres complications : développement de cancers solides 11 IIX. Les traitements : 11 A. Stade A : 11 A. Stade B et C 11 IX. Diagnostics différentiels : 12 X. Image PET-SCAN : 13 A. Fonctionnement du PET-SCAN : 13 Rappels sur les leucémies aigües 10 mots clés sur les leucémies aiguës - Myélogramme montrant plus de 20% de cellules blastiques dans la moelle - Signes cliniques : asthénie, céphalées, bourdonnements d’oreille… - Plainte pour cause infectieuse assez fréquente (malgré l’utilisation d’ATB) due à une neutropénie (et même une pancytopénie) car il y a un envahissement de la moelle par les cellules blastiques (pas de place pour les bonnes cellules, les blastes sont comparés à des mauvaises herbes empêchant les bonnes de pousser). Examen complémentaire à réaliser : - Hémogramme : montre une anémie, neutropénie, thrombopénie, hyperleucocytose (100-200 G/L !), il n’y a pas toujours la présence de blastes dans le sang ! Il faut surtout voir la présence de blastes dans la moelle ! Question d’un étudiant : Peut-on avoir 2 leucémies aiguës en même temps (LAL + LAM) ? Il existe des leucémies aiguës biphénotypiques (cellules souches qui se différencient en cellules lymphoïdes et myéloïdes, et il peut y avoir des leucémies à partir des cellules souches myéloïdes (LAM) ou lymphoïdes (LAL), mais aussi au niveau des cellules indifférenciées : la leucémie pourra avoir des phénotypes de LAL et de LAM = biphénotypique, mais assez rare et mauvais pronostic). Il existe aussi des leucémies biclonales (très rare, LAL + LAM, on greffe généralement ces patients). Que peut-on dire sur les leucémies aiguës lymphoïdes ? Mise en situation : Une dame vient pour sa petite fille qui est atteinte d’une LAL-B. C’est une maladie rare mais on en guérit dans 80/90% des cas, il y aura la mise en place de chimiothérapie, il peut y avoir des complications infectieuses mais des traitements sont disponibles. Maintenant c’est son fils de 40 ans qui est atteint d’une LAL. Mauvais pronostic et grave. 40-50 % de survie à 5 ans. Quelle est la LAM dont le pronostic est le meilleur ? Il s’agit de la leucémie aiguë promyélocytaire, car il y a des traitements : L’acide transrétinoique (Vitamine A : le Vesanoid) permet aux cellules de mûrir, il est donné avec une chimiothérapie et du trioxyde d'arsenic. Cela guérit les gens dans 90% des cas. Et les 10% qui meurent sont ceux pour lesquels le diagnostic se fait tard, ils meurent de CIVD. 1 Question d’un étudiant : L’hémogramme d’une LA ? Systématiquement il y a une anémie, en plus il y a soit une neutropénie dans environ 40% des cas, soit un chiffre de globules blanc normal ou soit une hyperleucocytose avec beaucoup de blastes. La thrombopénie est assez fréquente. Si on a une thrombopénie + CIVD → Risque hémorragique majeur. Dans la leucémie aiguë promyélocytaire quels sont les critères diagnostiques ? (Peut-être une question d'examen !) - On regarde tout d’abord le sang, on peut voir ou non des blastes avec des corps d’Auer en fagots (spécifiques à la maladie) à l’hémogramme. - Myélogramme : MO riche avec un envahissement par des cellules promyélocytaires anormales (grosses cellules avec beaucoup de granulations et des corps d’Auer fagots) - Caryotype : translocation 15;17 - Réarrangement PLM-RARA - Risque de CIVD, bilan biologique de la CIVD : allongement du TCA, taux de fibrinogène diminué, TP diminué, D-dimères augmentés, test à l’éthanol positif. Traitement de la leucémie aiguë promyélocytaire : On traite la cause (la CIVD peut être améliorée avec administration de plaquettes et de fibrinogène si nécessaire, mais la CIVD s’améliorera en soignant la cause) avec de l’acide transrétinoique donné avec une chimiothérapie et du trioxyde d'arsenic. Pour l’internat bien mettre que c’est une urgence !! Hospitalisation spécialisée et beaucoup de surveillance. Le traitement classique d’une leucémie aiguë : Cure séquentielle de polychimiothérapie : plusieurs chimiothérapies en même temps pendant plusieurs cures : 1/ Cure d’induction 2/ Cure d’intensification 3/ Cure d’entretien et consolidation Dans le suivi d’un patient atteint de LA promyélocytaire : Il faut surveiller la numération (si normale ou cytopénie, si cytopénie un retour à l’hôpital est nécessaire) et on surveille durant plusieurs mois le taux transcrit de PLM-RARA. Car si le taux est détectable il y a une reprise évolutive de la maladie. La surveillance moléculaire est très importante dans ces pathologies. 2 Diagnostic, pronostic et traitement de la Leucémie Lymphoïde Chronique LLC On va passer dans la famille des pathologies lymphoïdes chroniques et le chef de file est la Leucémie Lymphoïde Chronique. I. Introduction A. Définition La leucémie lymphoïde chronique est une maladie dans laquelle il y a prolifération des cellules lymphocytaires B qui est clonale c’est à dire que toutes les cellules filles dérivent d’une cellule mère, ces lymphocytes B sont matures, normaux il n’y a pas d’anomalie cytologique, à la différence des LyB immatures que l’on retrouve dans les leucémies aiguës lymphoblastiques ! La prolifération est donc monoclonale et on a une accumulation progressive dans le sang, la moelle, et les organes lymphoïdes (rate, foie et ganglions). Cela peut donner splénomégalie, adénopathies et hépatomégalie. II. Epidémiologie C’est la maladie la plus fréquente des hémopathies malignes - Incidence : 3,1 cas pour 100 000 habitants/an - Touche surtout les adultes d’âge moyen = 60 ans et ne touche jamais les enfants. - Le sexe ratio 2/1, il touche plus les hommes que les femmes. - Terrain familial marqué - Évolution chronique (progression lente chez la majorité des patients) : les patients ne vont pas mourir de la LLC (la plupart des cas n’ont pas de traitements et pas de risque accru de mortalité) ! III. Circonstance de découverte La découverte est fortuite : lors d’une NFS systématique. On la découvre parce qu’il y a une lymphocytose supérieure à 4 G/L. Mais on parle de LLC seulement si lymphocytose > 5 G/L pendant plus de 3 mois. 3 Parfois les patients arrivent parce qu'ils ont des adénopathies (mais pas douloureuses), une splénomégalie, une grosse altération de l'état général, même si c'est plus rare ou encore à l'occasion de complications infectieuses mais là aussi c'est beaucoup plus rare. IV. L’examen clinique ​L'examen clinique très souvent est normal ou parfois on voit des adénopathies mobiles indolores fermes et non compressives. (À retenir pour l’internat) Par opposition à une adénopathie d’un cancer qui sera dure et adhérent au tissu cutané. Lorsque l’on fait l’examen clinique on recherche des adénopathies, une splénomégalie, et une hépatomégalie. On détermine 3 territoires ganglionnaires : - Cervicales : le long de du cou, sous maxillaire, péri-jugulaire, - Axillaires : sous les bras, - Au niveau de l'aine : adénopathie inguinale. V. Diagnostic de la LLC A. L’hémogramme : On fait toujours un hémogramme, on voit : Une hyperleucocytose avec une hyperlymphocytose à plus de 5 G/L depuis plus de 3 mois (cellules normales). Bon signe de LLC : les ombres de Gumprecht sur le frottis sanguin (tellement de cellules que ça fait des ombres). Frottis sanguin d’une LLC : 4 Il peut y avoir une anémie (rare). Et dans ces cas-là, l'anémie dans la LLC a 3 causes : - Anémie hémolytique auto-immune : mise en évidence par le test direct à l’antiglobuline = test de Coombs. - Hypersplénisme (rate hyperactive) : la grosse rate (une splénomégalie) détruit les globules rouges. Attention, toutes les grosses rates ne sont pas actives ! - Envahissement médullaire parce qu'il y a trop de cellules dans la moelle osseuse à cause de la prolifération des lymphocytes et les globules rouges ne peuvent plus proliférer ! Les plaquettes elles, peuvent être normales, ou rarement, diminuées (< 100 G/L : mauvais pronostic, c’est le stade C) B. L’immunophénotypage des lymphocytes sanguins : Autre examen indispensable ! Rappels sur le mécanisme de la cytométrie en Flux : 5 Le système permet de détecter la taille et la structure des cellules, il y a différents types de détecteurs. On va éclairer les cellules avec un laser (Light Amplification by Stimulation of Emission of Radiation), c’est une lumière monochromatique qui va envoyer des photons avec une seule longueur d’onde. Les cellules vont passer une après l’autre et vont traverser le laser et vont être détecter par un détecteur qui va nous montrer la taille et la structure des cellules. Les cellules ont des antigènes à leurs surfaces et pour savoir quels types de cellules, on met des anticorps monoclonaux spécifiques pour chacun de ces antigènes et sur les anticorps, on va greffer un fluorochrome qui est une molécule dont la propriété physicochimique est excitable à une certaines longueur d’onde d’excitation c’est à dire qu’elle fait passer les électrons d’un niveau d'énergie E1 à E2 et comme la matière doit revenir à son état stable cela va émettre une longueur d’onde qu’on appelle longueur d'émission. Enfin, on aura petit à petit un profil d’antigène qui va nous dire si c’est des cellules myéloïdes, lymphoïdes T, lymphoïdes B ou des lymphoblastes. On peut mettre plusieurs fluorochromes dans le même tube, on peut aller jusqu’à 10 anticorps dans le même tube. L’avantage c’est que ça compte 5000 cellules par seconde, cela permet de caractériser le type de cellules dans le sang du patient. Cette technique est indispensable dans le diagnostic d’une LLC car ce sont des Ly B matures qui portent des immunoglobulines à leur surface et puisque toutes les cellules filles dérivent d’une cellule mère qui est un clone. Ces cellules filles expriment donc la même immunoglobuline de surface (=monoclonale) et ont la même chaîne légère kappa ou lambda c’est ce qui affirme le caractère clonal. Normalement chez le patient sain, sur 100 cellules il a 60% kappa et 40% lambda. En résumé : Les lymphocytoses sont très fréquentes au laboratoire, on fait donc un immunophénotypage lymphocytaire B, on regarde les Ly B et on regarde s’ils expriment la même chaîne légère d’immunoglobuline kappa ou lambda pour savoir si c’est monoclonal ou non. Si ce n’est pas monoclonal c’est une lymphocytose transitoire suite à une infection mais si c’est monoclonal c’est une LLC. On va donc utiliser plusieurs anticorps : → Bien connaître les anticorps : - CD 19 (MARQUEUR LYB) - CD 5 (MARQUEUR LYT) - CD 22 OU 79D - CD 23 - FMC 7 6 Dans la LLC : Coexpression d’un marqueur B et d’un marqueur T → c’est une association CD5 et CD19 qui est très évocatrice d’une LLC Question d’un étudiant : pourquoi il n’y a pas le CD20 ? C’est vrai que le CD20 est un marqueur des lymphocytes B mais il ne rentre pas dans les scores de Matutes car il n’est pas discriminant. Ce score a été créé par Estella Matutes, elle a eu cette idée géniale de faire des phénotypes à des tas de pathologies lymphocytaires, des lymphomes et de la LLC. Et elle a montré qu’en fonction de ces 5 marqueurs et de l'intensité de brillance des chaînes légères Kappa ou lambda, on obtient un score qui permet de dire si l’on est plus en faveur d’une LLC ou d’un Lymphome. On se sert de ce score de Matutes tous les jours si score > ou = 4 LLC, si < ou = 3 : pas LLC c’est un lymphome. → INTERNAT !!! Attention on dit qu’on fait de l’immunophénotypage, pas de la cytométrie en flux (c’est l’appareil, donc dire ça ne veut rien dire !) Donc les examens à faire sont : 1. Hémogramme 2. Immunophénotypage des lymphocytes sanguins (ne pas mettre juste cytométrie en flux ou juste immunophénotypage !!) 3. Une électrophorèse des protéines plasmatiques parce que souvent on peut avoir : Soit une hypogammaglobulinémie qui entraîne les gens vers des déficits immunitaires, ils font des infections virales (PNn → défense antibactérienne, et lymphocytes → virus) Soit des hypergammaglobulinémies avec une immunoglobuline monoclonale. 4. Recherche d’auto-anticorps : On peut chercher des auto-anticorps anti-globules rouges ou anti-plaquette, notamment quand il y a une anémie hémolytique auto-immune ou une thrombopénie auto-immune. On réalise un test de Coombs = test direct à l’antiglobuline. 5. Myélogramme → Pas systématique dans une LLC 7 Question : Est-ce qu'on fait un myélogramme systématiquement dans une LMC ? Réponse : Oui 6. Études génétiques : En revanche, on va faire un caryotype sur sang systématiquement (indispensable !!) à la recherche d’une délétion du chromosome 17. On recherche une mutation de la protéine P53 (= répresseur de tumeur). → Donc s’il y a une délétion du chr 17 ou mutation de P53 détectée par biologie moléculaire, le pronostic n’est pas bon, il faut traiter le patient. On fait le caryotype sur sang car en fonction de la mutation, les traitements ne sont pas les mêmes. → On ne fait ni biopsie osseuse ni ganglionnaire. En revanche, si on a une suspicion de lymphome on fait une biopsie ganglionnaire. VI. Classification de Binet : Score de Binet 3 stades : cette classification permet de classer les patients en fonction du stade et des traitements qu’on va utiliser. Stade A Pas d’anémie < 100 g/L et ni de thrombopénie < 100 g/L, et ont 0, 1 ou 2 territoires 60% des ganglionnaires atteints. Médiane de survie : 12 ans patients (la majorité) On ne traite pas les patients en stade A Plus de 2 territoires ganglionnaires atteints, pas d’anémie ou thrombopénie. Stade B Médiane de survie : 7 ans Stade qu’il faut traiter 8 Anémie (< 100 g/L d’Hb) ou thrombopénie (plaquettes < 100 G/L), plus de deux Stade C territoires atteints. Médiane de survie : 18 mois sans traitement et peut aller jusqu’à 4 ans si traitement Stade qu’il faut traiter Les territoires atteints peuvent être : 1. Territoire ganglionnaire cervical : tout ce qui est autour du coup, l'axe jugulocarotidien, sous la mandibule et parfois rétromandibulaire 2. Territoire ganglionnaire axillaire : sous les bras 3. Territoires inguinaux à l’aine : au niveau de l’aine 4. Foie 5. Rate Sur un patient, on palpe les aires ganglionnaires pour savoir s’il a des ganglions cervicaux, des ganglions axillaires, des ganglions inguinaux et ce qu'il a une splénomégalie, ou une hépatomégalie. Examen : - Caryotype : recherche d’une délétion du chr 17, de la mutation de la protéine TP53, et du statut muté ou non des gènes des chaînes lourdes des immunoglobulines de surface = IGVH. Internat : Recherche du STATUT MUTATIONNEL IGVH (sujet de concours selon le prof) VII. Évolution et complication : A. Évolution Elle sera variable d’un malade à un autre, souvent le stade A sera plutôt bénin. Le stade A a un meilleur pronostic que le stade C qui aura un moins bon pronostic. B. Complications - Première complication : infectieuse 50% des décès Elles sont essentiellement infectieuses à cause de l’hypogammaglobulinémie ou à cause des traitements utilisés (iatrogène) qu'on donne et parce que parfois il y a aussi des neutropénies par envahissement médullaire de la moelle osseuse. Chez les patients qui ont des LLC aux stades B ou C, ces infections sont une cause assez fréquente de décès. - 2ème complication : auto-immunes 9 Anémie auto-immune, thrombopénie auto-immune avec le test de Coombs positif et la recherche d’anticorps anti-globule rouge et anti-plaquette. → Très important pour tout le monde : Une LLC ne se transforme JAMAIS en LAL : à la différence des LMC pouvant évoluer en leucémie aiguë, la LLC peut donner un lymphome de haut grade comme un lymphome de Richter - 3ème complication : Lymphome de haut grade Il peut y avoir une transformation en lymphome de haut grade. C'est à dire que on n'a plus une maladie chronique pas très méchante qui évolue très lentement, mais on passe à une maladie qui est très agressive, avec une forte altération de l'état général, des sueurs nocturnes, amaigrissement, des adénopathies. C'est ce qu'on appelle la transformation en lymphome de Richter. - Autres complications : développement de cancers solides Risque augmenté de cancer : Cancers de poumons, de la prostate, gastriques, pancréas… IIX. Les traitements : A. Stade A : Au diagnostic sans évolution : pas de traitement donc abstention thérapeutique Question : Quelles sont les 3 causes d'anémie ? Qu'est-ce qui peut faire une anémie ? Vous avez une prolifération dans la moelle osseuse : Réponse : L’envahissement médullaire. Ou un hypersplénisme, ce n’est pas la splénomégalie, ça veut dire que la rate est augmentée. L'hypersplénisme, c'est l'activité de la rate qui est augmentée. Ce sont bien 2 choses différentes, Anémie hémolytique auto immune : Donc on va faire pour un test de Coombs ou test indirect à l'anti-globuline Connaître les noms de médicaments qu’on utilise dans chaque maladie !! A. Stade B et C Si un stade A évolue vers un stade B ou C, c’est à ce moment-là qu’on va instaurer un traitement. On va utiliser : - Rituximab : Ac monoclonal anti CD20 → le plus utilisé - Obinutuzumab (Ac anti CD20) (mieux que le Rituximab) - Ibrutinib ou Acalabrutinib : inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) : utilisé que dans la LLC et lymphome (pas dans la LMC) - Inhibiteur de BCL2 : Venetoclax (Médicament récent) 10 (Retenir les noms des molécules) Traitement de la LMC : - Imatinib - Dasatinib - Nilotinib - Bosutinib - Ponatinib → Pas Ibrutinib car inhibiteur de BTK dans la LLC !! En 3ème ligne, on fait le protocole RFC : on l’utilise moins que les inhibiteurs de BTK et les anti CD20. Rituximab, qui est un anticorps monoclonal anti CD20. Fludarabine qui est un analogue de l'adénosine. Cyclophosphamide qui est un alkylant S'il y a une délétion du chromosome 17, ou, s'il y a une mutation de la P 53, on peut donner de l’Ibrutinib qui est un inhibiteur de la tyrosine de Bruton : BTK, c'est un une molécule dont on se sert dans les formes graves de la LLC. (Pas à apprendre mais à comprendre) 11 IX. Diagnostics différentiels : Devant une lymphocytose B, on peut avoir des lymphomes (tumeurs des ganglions) qui laissent passer les lymphocytes dans le sang et qui peuvent ressembler aux lymphocytes de la LLC donc ce qui fait la différence c’est : L’immunophénotypage : score d’Estella Matutes < ou = 3 c’est un lymphome L’aspect cytologique : la morphologie nous permet de nous orienter vers tel ou tel type de pathologie Le caryotype Il y a une famille de lymphomes différents, on va les diagnostiquer avec un immunophénotypage et surtout en faisant une biopsie ganglionnaire, caryotype et un génotype moléculaire. X. Image PET-SCAN : A. Fonctionnement du PET-SCAN : On donne un traceur avec une molécule de glucose marqué qui vont être métabolisés de manière préférentielle par des cellules en prolifération. Donc dans les organes où il y a une forte consommation de glucose, on va avoir des traceurs qui vont se condenser, se concentrer. Quand on fera un une scintigraphie/un scanner, on va mettre en évidence les zones où il y a cette concentration de marqueurs qui traduit une intense activité métabolique. Dans le lymphome on réalise un PET SCAN au début comme ce qu’on voit sur l’image et après on traite avec une chimiothérapie et on regarde comment ça évolue. On voit que la masse médiastinale (au niveau du médiastin) a régressé ce qui veut dire que le traitement est efficace et que la tumeur est sensible au traitement et donc c’est encourageant pour continuer le traitement. → Le PET SCAN est un examen très important pour le suivi de toutes les pathologies lymphoïdes. Aller sur youtube et regardez dans le dessin animé fourmiz le passage où Zed le héros doit casser une grotte dans la fourmilière, le prof nous interrogera lors du prochain cours. 12

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