Cancérologie - UE Enseignements Intégrés - 23 Septembre 2024 - PDF

Benoît Eiller -- Laura Boussard 23 septembre 2024 -- CM4 UE Enseignements intégrés -- Fondamentaux en cancérologie et traitement du cancer -- Pr GIRODON Cancérologie Table des matières : {#table-des-matières.En-ttedetabledesmatires} ==================== les leucÉmies aiguës [[I.] [Introduction...

Benoît Eiller -- Laura Boussard 23 septembre 2024 -- CM4 UE Enseignements intégrés -- Fondamentaux en cancérologie et traitement du cancer -- Pr GIRODON Cancérologie Table des matières : {#table-des-matières.En-ttedetabledesmatires} ==================== les leucÉmies aiguës [[I.] [Introduction] 2](#introduction) [[A.] [Définition] 2](#d%C3%A9finition) [[A.] [Circonstances de découvertes] 2](#circonstances-de-d%C3%A9couvertes) [[II.] [Épidémiologie] 3](#%C3%A9pid%C3%A9miologie) [[A.] [LAL (leucémie aigue lymphoblastique)] 3](#lal-leuc%C3%A9mie-aigue-lymphoblastique) [[1.] [Répartition des cancers chez l'enfant] 3](#r%C3%A9partition-des-cancers-chez-lenfant) [[2.] [Pronostic des LAL enfants/adultes] 3](#pronostic-des-lal-enfantsadultes) [[B.] [LAM (leucémie aigüe myéloblastique)] 4](#lam-leuc%C3%A9mie-aig%C3%BCe-my%C3%A9loblastique) [[III.] [Diagnostic] 4](#diagnostic) [[A.] [Bilan biologique] 4](#bilan-biologique) [[1.] [Hémogramme] 4](#h%C3%A9mogramme) [[2.] [Myélogramme] 5](#my%C3%A9logramme) [[3.] [Caryotype] 5](#caryotype) [[4.] [Immunophénotypage] 6](#immunoph%C3%A9notypage) [[B.] [Pronostic des LAM en fonction de la biologie moléculaire] 7](#pronostic-des-lam-en-fonction-de-la-biologie-mol%C3%A9culaire) [[IV.] [Traitement] 7](#traitement) [[V.] [La leucémie aigüe promyélocytaire (LAM~3~) (important +++ pour internat)] 9](#la-leuc%C3%A9mie-aig%C3%BCe-promy%C3%A9locytaire-lam3-important-pour-internat) Révisions sur le dernier cours (les myélodysplasies). Voir ronéo du CM3 - Rappels des mots clés - Rappels des examens pour le diagnostic - Le risque ultime est la leucémie aigue myéloblastique - Rappels des traitements les leucÉmies aiguës Introduction ============ Les leucémies aiguës sont des pathologies liées au blocage de la maturation des cellules hématopoïétiques à un stade très immature. Les cellules vont proliférer de manière incontrôlée avec des conséquences graves à court terme. *On va parler des leucémies aiguës en général, puis on verra plus particulièrement les LAL et une LAM. La seule à connaître pour l'internat est la leucémie aiguë promyélocytaire **(hyper tombable).*** Définition ---------- Une leucémie aiguë est une prolifération maligne d'un clone de cellules hématopoïétiques immatures. Ces cellules immatures sont appelées les **blastes**. Pour parler de leucémie aiguë, il faut qu'il y ait **plus de 20% de blastes** dans la moelle ou dans le sang. On distingue 2 types de leucémies aiguës : - Myéloblastique - Lymphoblastique Circonstances de découvertes ---------------------------- Les signes cliniques sont : - Une grosse **asthénie** car les patients sont souvent anémiés et l'anémie peut être sévère. Cette anémie, à cause de la prolifération médullaire des cellules blastiques, empêche les autres lignées de proliférer. - Des **signes hémorragiques** à cause des thrombopénies. - Des **signes infectieux** : dans le cadre d'une infection grave d'emblée ou d'une angine résistante aux ATB, le patient est un peu fatigué, on lui fait une prise de sang et on trouve une leucémie aiguë. Les circonstances de découvertes sont : - Syndrome anémique - Syndrome hémorragique  - Syndrome infectieux - Syndrome tumoral : plus rare, il existe 1 cas de leucémie aiguë avec un syndrome tumoral. C'est dans le cas des LAL avec la LAL3 qui flambe. - Douleurs osseuses Épidémiologie ============= LAL (leucémie aigue lymphoblastique) ------------------------------------ Incidence : **1 nouveau cas pour 100 000 habitants** et par an, soit 1000 nouveaux cas par année. Il s'agit de la première cause de cancer chez l'enfant. Les principales causes des cancers de l'enfant sont hématologiques. La leucémie aiguë lymphoblastiques est la première. Il existe 2 pics de fréquence : - De 2 à 10 ans - A partir de 70 ans ### Répartition des cancers chez l'enfant  ### Pronostic des LAL enfants/adultes Comme dit précédemment il y a 2 pics de risque d'apparition d'une LAL dans la population : - LAL chez l'enfant : le pronostic est bon comme on le voit avec la courbe de survie ci-dessous. Dans la LAL B (qui implique les Lymphocytes B) de l'enfant, on est à plus de 90% de survie à 5 mois voire presque 95%. - LAL du sujet âgé : le pronostic n'est pas bon. On a 25% de survie. Une image contenant ligne, diagramme, Tracé, conception Description générée automatiquement LAM (leucémie aigüe myéloblastique) ----------------------------------- L'incidence est un peu plus élevée. On a 3 nouveaux cas pour 100 000 habitants. L'augmentation de l'incidence se fait avec l'âge. Plus on vieillit plus l'on risque d'avoir une leucémie aiguë myéloblastique. L'âge moyen en diagnostic est de 60 ans. Il arrive assez régulièrement de voir des gens de notre âge ou un peu plus âgé (entre 25 et 30 ans) avec une leucémie aiguë à l'hôpital. Il y a une prédominance masculine pour la LAM. Il y a deux groupes de LAM : - Primitives dites de novo - Secondaires aux hémopathies existantes Diagnostic ========== Bilan biologique ---------------- Les patients viennent car ils ont un syndrome anémique, un syndrome infectieux, un syndrome hémorragique, un syndrome tumoral. Question possible : donner le bilan biologique que l'on effectue pour diagnostiquer une leucémie. ### Hémogramme À la numération, on pourra voir 2 choses : - Soit des **globules blancs** très augmentés par prolifération de ces cellules blastiques. C'est à peu près 2 fois sur 3. On a une hyperleucocytose qui peut être très importante. Rappel : il y a 3 causes d'hyperleucocytoses = LMC, LLC, leucémie aiguë. Le diagnostic est facile, on regarde le frottis sanguin : - Dans la LMC, on aura des polynucléaires neutrophiles. - Dans la LLC, on aura des lymphocytes. - Dans la leucémie aiguë, on aura des blastes. - Soit une **leucopénie** par blocage de maturation (1 fois sur 5 le chiffre de leucocytes est normale). Il y a souvent une **neutropénie**, une baisse des neutrophiles. Il y a très souvent une **anémie**. 90% des leucémies aiguës s'accompagnent d'une anémie normochrome normocytaire arégénérative. Puis, aussi dans 90% des cas on observe une **thrombopénie**. Tous ces diagnostics réunis nous mènent à penser à une **pancytopénie.** Il y a aussi présence de blastes. Une pancytopénie fait penser à plusieurs choses : - Une carence en vitamine B12 ou en folates - Une leucémie aiguë - Une myélodysplasie ### Myélogramme Le deuxième examen indispensable est le myélogramme. Il va confirmer qu'il y a plus de 20% de blastes dans la moelle. Il va permettre de faire le diagnostic de la leucémie aiguë. **L'aspect cytologique** des cellules va nous orienter soit vers une LAM soit vers une LAL en fonction de la morphologie. Dans les LAM, il y a différents classements (pas à apprendre) :  On reconnaît que c'est une leucémie aiguë car on voit la chromatine autour du noyau qui est perlée. Elle n'est pas mature. En fonction de la morphologie, on voit différente chose. L'aspect cytologique va nous aider à faire un diagnostic. Le myélogramme est indispensable. ### Caryotype Le caryotype est un **test biologique** indispensable. L'aspect des chromosomes est un pronostic. Il existe des anomalies du caryotype qui sont de bons pronostics et d'autres qui sont de mauvais pronostics. Le traitement ne sera pas le même. On peut retrouver différents types d'anomalies des chromosomes : - Des translocations : on peut le voir dans la LMC avec la translocation des chromosomes 9 et 22. - Des délétions = perte d'un bout du chromosome - Des mutations - Des trisomies - Des monosomies - Des hyperdiploïdies Le caryotype est très important car il permet de classer la maladie sur un plan diagnostic. Puis, cela va nous donner des arguments pronostics. ### Immunophénotypage Après tout cela, on va faire un immunophénotypage des cellules blastiques. C'est-à-dire que l'on va regarder les caractéristiques phénotypiques extérieures des antigènes qui sont à la surface des cellules. Donc on identifie les antigènes membranaires ou intracytoplasmiques par cytométrie en flux. Cela va permettre d'établir la carte d'identité / caractériser nos cellules. Son intérêt est diagnostic : permet la distinction entre LAL/LAM , distinction entre LAL B et LAL T (impliquant les lymphocytes B ou T). Cela va aussi conditionner le pronostic et le traitement. On ne traite pas une leucémie aiguë myéloblastique comme on traite une leucémie aiguë lymphoblastique.  (pas expliqué cette année par le prof, mais peut toujours servir pour rappel) *Rappel : On va canaliser les cellules dans un tube transparent qui va être traversé par un LASER (= Amplification Lumineuse par une Stimulation d'une Émission de Radiation). On a quelque chose qui va produire une lumière monochromatique avec une longueur d'onde particulière que l'on appelle la longueur d'onde d'excitation. En hématologie, on se sert d'une longueur d'onde de 488 nm. La lumière va venir frapper les cellules, elles sont entraînées dans un flux liquidien à la queue leu-leu. On trouve des détecteurs de lumière. On mesure la taille de la cellule. La lumière récupérée est appelée la diffraction. C'est-à-dire la modification de la lumière liée au contenu de la cellule. On aura des informations sur la structure de la cellule. Les lymphocytes qui ont un noyau très rond n'auront pas une diffraction très importante. Les monocytes sont assez grands. Les polynucléaires ne sont pas très grands et vont donc avoir une diffraction plus importante. On peut séparer nos populations cellulaires. Si on veut connaître les antigènes qui sont à la surface des cellules, on mettra les anticorps. Les antigènes seront caractérisés grâce à des clusters. On appelle cela le cluster de différenciation 1, 2, 3,... Cela caractérise les épitopes de nos cellules. On sait par exemple que le CD1 est un marqueur de LyT.* *Quand on a des blastes, on ne sait pas si ce sont des blastes lymphoïdes ou myéloïdes. On prend donc du sang que l'on va mettre dans des cuves. On rajoutera un anticorps anti-CD13, un anticorps anti-CD33 (pour savoir s'il est myéloïde), un anticorps anti-CD19 et un anticorps anti-CD20. Donc si sur nos cellules, on retrouve du CD13 et bien l'anticorps va se coupler à l'antigène. On va coupler à l'anticorps une substance fluorescente (= un fluorochrome = quand on l'excite avec une longueur d'onde, il émet une longueur d'onde différente). Quand on excite notre fluorochrome, on va faire passer les électrons d'un niveau d'énergie E~1~ à un niveau d'énergie E~2~. Il va repasser à l'état stable. Cela va émettre un photon pour perdre l'énergie. Ce photon aura une longueur d'onde que l'on appelle la longueur d'onde d'émission. On passe nos tubes dans un cytomètre en flux, si les cellules ont un antigène qui correspond à l'anticorps testé on aura un signal lumineux car le LASER va stimuler le fluorochrome.* Mots clés : rayon laser, fluorochrome, excitation, cytométrie en flux, profil phénotypique avec des antigènes. Pronostic des LAM en fonction de la biologie moléculaire -------------------------------------------------------- Une image contenant texte, tableau blanc, écriture manuscrite, intérieur Description générée automatiquement Il existe beaucoup d'anomalies dans les LAM. Le pronostic est fonction de la cytogénétique donc en fonction du caryotype. SI on a une leucémie aiguë avec un caryotype favorable le pronostic sera bon. A l'inverse, cela ne sera pas favorable, la médiane de survie est de 0,5 ans cela veut dire 6 mois. Les **marqueurs moléculaires** donnent une signature du diagnostic, du pronostic et du traitement. - LFT3 négatif : pronostic meilleure - LFT3 négatif mais présence de mutations : moins bon - LFT3 positif : pronostic mauvais En fonction de la signature moléculaire, l'espérance de vie n'est pas du tout la même. Traitement ========== On cherche ici à soulager les symptômes du patient, une stabilisation. S'il y a présence d'infections suite à la neutropénie, le patient se verra prescrire une antibiothérapie. Le traitement est une chimiothérapie, plus précisément une polychimiothérapie. Elle se réalise à l'hôpital, par voir intraveineuse dans un endroit aseptisé du fait des nombreux risques d'infections/ hémorragies. Le traitement s'effectue en 3 phases : - Une **phase d'induction** - Une **phase de consolidation ou d'intensification** - Une **phase d'entretien** La première cure de chimio va mettre le patient en aplasie. Dès que les cellules remontent on fait une chimiothérapie agressive pour essayer d'éradiquer le clone qui est à l'origine de la maladie. Puis on refait, 2 ou 3 chimio d'entretien. L'objectif final est la rémission complète ainsi que prévenir une rechute. On peut utiliser de l'Aracytine, des anthracyclines (vu avec Mr Schmitt). Généralement, on n'utilise pas une molécule isolée, ce sont des associations de chimiothérapie appelée polychimiothérapie. On a donc une **cure séquentielle de polychimiothérapie** avec différentes molécules et différentes actions. - Il existe des anticorps monoclonaux comme le MYLOTARG^^ qui est un **anticorps anti-CD33.** (Utilisé dans la rechute de la LAM). - S'il y a présence de FLT3, **les inhibiteurs de tyrosine kinase** sont utilisés. - On retrouve aussi de nouvelles molécules qui sont des **anti-BCL2** comme le VENETOCLAX^^. - IL est possible d'utiliser aussi des inhibiteurs de marqueurs IDH1/ IDH2. Dans les LAL, on utilise les médicaments du CHOP (acronyme d'une polychimiothérapie utilisée pour traiter certains cancers dont les LAL). Il est composé de quatre principes actifs : - C = Cyclophosphamide (endoxan), c'est un agent alkylant qui provoque des lésions au niveau de l'ADN. - H = Hydroxyadriamycine (doxuribicine), c'est une anthracycline, agent qui s'intercale entre les brins d'ADN. - O = Oncovin (vincristine), c'est un poison du fuseau mitotique, qui inhibe dont la polymérisation de celui-ci en se fixant à la tubuline. - P= Prednisone (cortancyl), c'est un corticoide. Il est possible dans les LAL d'avoir une rechute méningée, alors en prophylaxie le méthotrexate est utilisé. Des injections de méthotrexate sont réalisées dans le LCR. Question M.Girodon : « On a une suspicion de leucémie aiguë, qu'est-ce qu'on fait ? » [Bilan à faire pour caractériser la leucémie aiguë :] - **Hémogramme :** on peut voir : - Anémie, thrombopénie, neutropénie =\> pancytopénie - Hyperleucocytose (dans 60% des cas) qui est dû aux blastes - Dans 1% des cas, on a une leucémie aiguë à hémogramme normal - **Myélogramme (il est important à l'examen d'expliquer l'utilité de faire un myélogramme. Si que myélogramme, à peine 50% des points)** : il y a présence d'une leucémie aiguë si le myélogramme montre plus de 20% de cellules blastiques (blastes) dans la moëlle. **Il est possible de déterminer, grâce à l'observation au microscope (aspect cytologique), si nous sommes en présence d'une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou d'une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL).** **En effet dans une LAM, on voit des fines granulations dans les cellules myéloïdes qui peuvent se polymériser et former des aiguilles appelées « corps d'Auër »** - **Caryotype : utile pour la recherche d'anomalies cytogénétiques. Aide à définir le diagnostic et le pronostic** - **Immunophénotypage **: réalisé avec un cytomètre à flux - Permet d'identifier les Ag à la surface de la cellule pour savoir si c'est une cellule lymphoïde ou une cellule myéloïde. - Déterminer si c'est une LAM ou une LAL - Déterminer si c'est une LAL à LyB (+++ environ 80% des LAL) ou LAL à LyT - **Biologie moléculaire** - Pour mettre en évidence des anomalies des gènes. On fait une étude de gènes car un certain nombre de gènes sont mutés. - Elle est utilisée pour aider au **diagnostic** et au **pronostic** (si on a tel ou tel marqueur, bon ou mauvais pronostic). Grâce aux marqueurs moléculaires, on peut savoir si une chimiothérapie simple sera suffisante pour le traitement ou pas. - Également grâce aux marqueurs moléculaires, il est possible de suive la maladie résiduelle (important pour l'internat). C'est-à-dire qu'on va suivre le marqueur moléculaire pour voir ou il se situe et pour s'assurer qu'il n'y a pas de reprise évolutive de la maladie. La leucémie aigüe promyélocytaire (LAM~3~) (important +++ pour internat) ========================================================================  Il y a une forte accumulation de promyélocytes. **La LAM3 est plutôt rare mais c'est une urgence thérapeutique. En effet il y a un risque très important de CIVD (coagulation intra vasculaire disséminé). Cette CIVD peut provoquer des micro-thromboses et une consommation de plaquettes et de facteurs de coagulation. Tout cela constitue un risque hémorragique.** **C'est une maladie caractéristique : il y a une pancytopénie avec peu de blastes (parfois hyperleucocytose avec blastes mais peu fréquent). Grâce au myélogramme, on peut observer l'allure des blastes. Ils ont une allure hyper-granulaire avec des corps d'Auër en « fagots ».** **Il est très important d'étudier le caryotype car il permet de confirmer le diagnostic car à la présence de la translocation t(15 ;17)(q22 ;q21). Cette translocation entraîne la création d'une protéine de fusion PLM-RARA impliquant le récepteur à l'acide rétinoïque ce qui permet de limiter la différenciation cellulaire.** **La prise en charge thérapeutiques repose sur deux traitements :** - **Acide tout-transrétinoïque (VESANOIDE) : c'est un dérivé de la vitamine A. Il est possible de l'utiliser en prévention s'il y a une suspicion de LAM3.** - **Trioxyde d'arsenic (TRISENOX)** - **Associés a des chimiothérapies aplasiantes** **Ce traitement permet la guérison de la maladie, c'est la leucémie avec le meilleur taux de survie : 95% à 5ans. En revanche s'il n'y a pas de traitement, la mort est assez rapide (dans la semaine).** **Il est important de mettre en place un suivi avec un myélogramme tous les 6 mois au début pour confirmer la rémission et afin de vérifier s'il y a bien : une NFS et un caryotype normal (on parle de rémission hématologique et rémission cytogénétique).**