CAPÍTULO 2 Receptores de fármacos y farmacodinámica PDF

Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Katzung. Farmacología básica y clínica, 16e CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica Mark von Zastrow CASO DE ESTUDIO CASO DE ESTUDIO Un hombre de 51 años acude al servicio de urgencias debido a una dificultad respiratoria aguda. El paciente no presenta fiebre y está normotenso pero ansioso, taquicárdico y marcadamente taquipneico. La auscultación del tórax revela sibilancias difusas. El médico realiza provisionalmente el diagnóstico de asma bronquial y administra epinefrina mediante inyección intramuscular, lo que mejora la respiración del paciente al cabo de varios minutos. Después se obtienen una radiografía de tórax y un electrocardiograma que resultan normales, y la historia clínica destaca sólo por hipertensión leve que se está tratando con propranolol. El médico indica al paciente que suspenda el propranolol y cambia la medicación antihipertensiva a verapamilo. ¿Por qué el médico tiene razón al suspender el propranolol? ¿Por qué es probable que el verapamilo sea una opción más idónea para manejar la hipertensión en este paciente? ¿Existen farmacoterapias alternativas que el médico también debe considerar? INTRODUCCIÓN Los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos resultan de sus interacciones con moléculas en el paciente; la mayoría de tales efectos actúan al asociarse con macromoléculas específicas de forma que alteran las actividades bioquímicas o biofísicas de las macromoléculas. Esta idea, con más de un siglo de antigüedad, está incorporada en el término receptor: el componente de una célula u organismo que interactúa con un fármaco e inicia la cadena de eventos que conducen a los efectos observados del medicamento. Los receptores se han convertido en el tema central de la investigación de los efectos de los medicamentos y sus mecanismos de acción (farmacodinámica). El concepto de receptor, extendido a endocrinología, inmunología y biología molecular, ha demostrado ser esencial para explicar muchos aspectos de la regulación biológica. Diversos receptores de fármacos se han aislado y caracterizado en detalle, abriendo así el camino para una comprensión precisa de las bases moleculares de la acción del fármaco. El concepto de receptor tiene importantes consecuencias prácticas para el desarrollo de los fármacos y para la toma de decisiones terapéuticas en la práctica clínica. Estas consecuencias forman la base para comprender las acciones y los usos clínicos de los medicamentos descritos en casi todos los capítulos de este libro y es factible resumirlas de la siguiente manera: 1. Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración del fármaco y los efectos farmacológicos. La afinidad del receptor por unirse a un fármaco determina la concentración de éste requerida para formar un número significativo de complejos fármacoreceptor, y el número total de receptores puede limitar el efecto máximo que puede producir un fármaco. 2. Los receptores son responsables de la selectividad de la acción del medicamento. El tamaño molecular, forma y carga eléctrica de un fármaco determinan si, y con qué afinidad, se unirá a un receptor particular entre la amplia gama de sitios de unión químicamente diferentes disponibles en una célula, tejido o paciente. Por consiguiente, los cambios en la estructura química de un fármaco pueden aumentar o disminuir de forma drástica las afinidades de un nuevo fármaco para diferentes clases de receptores, con las ulteriores alteraciones en los efectos terapéuticos y tóxicos. 3. Los receptores median las acciones de los agonistas y los antagonistas farmacológicos. Algunos fármacos y muchos ligandos naturales, como las hormonas y los neurotransmisores, regulan la función de las macromoléculas receptoras en calidad de agonistas; esto significa que activan el receptor para señalizar como un resultado directo de la unión. Algunos agonistas activan un solo tipo de receptor para Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 producir todas sus funciones biológicas, mientras que otros promueven selectivamente una función del receptor más que otra. Page 1 / 30 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Termsfarmacológicos; of Use PrivacyesPolicy Notice Otros medicamentos actúan como antagonistas decir, se unen aAccessibility los receptores, pero no activan la generación de una señal; en consecuencia, interfieren con la capacidad de un agonista para activar el receptor. Algunos de los medicamentos más útiles en la medicina clínica son antagonistas farmacológicos; sin embargo, otros fármacos se unen a un sitio diferente en el receptor que el vinculado a los ligandos endógenos y de forma drástica las afinidades de un nuevo fármaco para diferentes clases de receptores, con las ulteriores alteraciones en los efectos Universidad del Valle de México UVM terapéuticos y tóxicos. Access Provided by: 3. Los receptores median las acciones de los agonistas y los antagonistas farmacológicos. Algunos fármacos y muchos ligandos naturales, como las hormonas y los neurotransmisores, regulan la función de las macromoléculas receptoras en calidad de agonistas; esto significa que activan el receptor para señalizar como un resultado directo de la unión. Algunos agonistas activan un solo tipo de receptor para producir todas sus funciones biológicas, mientras que otros promueven selectivamente una función del receptor más que otra. Otros medicamentos actúan como antagonistas farmacológicos; es decir, se unen a los receptores, pero no activan la generación de una señal; en consecuencia, interfieren con la capacidad de un agonista para activar el receptor. Algunos de los medicamentos más útiles en la medicina clínica son antagonistas farmacológicos; sin embargo, otros fármacos se unen a un sitio diferente en el receptor que el vinculado a los ligandos endógenos y pueden producir efectos clínicos útiles y bastante diferentes al actuar como los denominados moduladores alostéricos del receptor. NATURALEZA MACROMOLECULAR DE LOS RECEPTORES DE FÁRMACOS La mayoría de los receptores para fármacos clínicamente relevantes, y casi todos los que se analizan en este capítulo, son proteínas. Por lo general, la unión a los fármacos se usaba para identificar o purificar proteínas receptoras de los extractos de tejidos; en consecuencia, los receptores se descubrieron después de los fármacos que se unen a ellos. Los avances en la biología molecular y la secuenciación del genoma permitieron identificar los receptores por homología estructural precondicionada con otros receptores (ya conocidos previamente). Este esfuerzo reveló que muchos fármacos conocidos se unen a una mayor diversidad de receptores que los previamente anticipados, y motivaron los esfuerzos para desarrollar fármacos cada vez más selectivos. También se identificaron varios receptores huérfanos, llamados así porque sus ligandos naturales se desconocen en la actualidad; éstos pueden ser objetivos útiles para el futuro desarrollo de medicamentos. Los receptores de fármacos mejor caracterizados son las proteínas reguladoras, los cuales median las acciones de señales químicas endógenas como neurotransmisores, autacoides y hormonas. Esta clase de receptores median los efectos de muchos de los agentes terapéuticos más útiles. Las estructuras moleculares y los mecanismos bioquímicos de estos receptores reguladores se describen en una sección posterior titulada Mecanismos de señalización y acción farmacológica. Otras clases de proteínas se han identificado claramente como receptores de fármacos. Las enzimas pueden inhibirse (o, con menos frecuencia, activarse) al unirse a un fármaco. Los ejemplos incluyen dihidrofolato reductasa, el receptor para el fármaco antineoplásico metotrexato; 3hidroxi3 metilglutarilcoenzima A (HMGCoA) reductasa, el receptor de estatinas, y varias proteínas y lípidos cinasas. Las proteínas de transporte pueden ser objetivos farmacológicos útiles. Los ejemplos incluyen Na+/K+ATPasa, el receptor de membrana para glucósidos digitálicos cardioactivos; proteínas transportadoras de norepinefrina y serotonina que son receptores de membrana para antidepresivos, y transportadores de dopamina que son receptores de membrana para la cocaína y otros psicoestimulantes. Las proteínas estructurales también son objetivos farmacológicos importantes, como la tubulina, el receptor del agente antiinflamatorio colchicina. Este capítulo trata de tres aspectos de la función del receptor del fármaco, presentados en orden creciente de complejidad: 1) los receptores como determinantes de la relación cuantitativa entre la concentración de un fármaco y la respuesta farmacológica; 2) los receptores como proteínas reguladoras y componentes de los mecanismos de señalización química que proporcionan objetivos para los medicamentos importantes, y 3) los receptores como determinantes clave de los efectos terapéuticos y tóxicos de los fármacos en los pacientes. RELACIÓN ENTRE LA CONCENTRACIÓN DEL FÁRMACO Y LA RESPUESTA La relación entre la dosis de un fármaco y la respuesta observada clínicamente puede ser compleja. Sin embargo, en sistemas in vitro controlados con cuidado, la relación entre la concentración de un fármaco y su efecto a menudo es simple, y puede describirse con precisión matemática. Es importante entender esta relación idealizada con cierto detalle, porque subyace en las relaciones más complejas entre dosis y efecto que ocurren cuando se administran medicamentos a los pacientes. Curvas de concentraciónefecto y la unión del receptor al agonista Incluso en animales o pacientes intactos, las respuestas a dosis bajas de un medicamento por lo general aumentan en proporción directa a la dosis. A medida que las dosis se amplían, el incremento de la respuesta disminuye; al final, se pueden alcanzar dosis a las cuales no se puede lograr un aumento adicional en la respuesta. Esta relación entre la concentración del fármaco y el efecto se describe de manera tradicional mediante una curva hiperbólica (figura 2–1A) de acuerdo con la siguiente ecuación: á E=Emáx×CC+EC50 Figura 2–1 Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 Page 2 / 30 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Relaciones entre la concentración del fármaco y el efecto del fármaco (A) o el fármaco unido al receptor (B). Las concentraciones del fármaco en las que el efecto o la ocupación del receptor es la mitad del máximo se indican mediante EC50 y Kd, respectivamente. medida que las dosis se amplían, el incremento de la respuesta disminuye; al final, se pueden alcanzar dosis a las cuales no se puede lograr un Universidad del Valle de México UVM aumento adicional en la respuesta. Esta relación entre la concentración del fármaco y el efecto se describe de manera tradicional mediante una curva hiperbólica (figura 2–1A) de acuerdo con la siguiente ecuación: á Access Provided by: E=Emáx×CC+EC50 Figura 2–1 Relaciones entre la concentración del fármaco y el efecto del fármaco (A) o el fármaco unido al receptor (B). Las concentraciones del fármaco en las que el efecto o la ocupación del receptor es la mitad del máximo se indican mediante EC50 y Kd, respectivamente. donde E es el efecto observado en la concentración C, Emáx es la respuesta máxima que puede ser producida por el fármaco, y EC50 es la concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo. Esta relación hiperbólica se asemeja a la ley de acción de masas que describe la asociación entre dos moléculas de una afinidad dada. Este parecido sugiere que los agonistas de fármacos actúan uniéndose (“ocupando”) a una clase distinta de moléculas biológicas con una afinidad característica por el medicamento. Los ligandos de receptores radiactivos se han usado para confirmar esta suposición de ocupación en muchos sistemas de receptores de fármacos. En estos sistemas, el fármaco unido a los receptores (B) se relaciona con la concentración del fármaco libre (no unido) (C), como se representa en la figura 2–1B y se describe mediante una ecuación análoga: á B=Bmáx×CC+Kd donde Bmáx indica la concentración total de sitios receptores (es decir, sitios unidos al fármaco a concentraciones infinitamente altas del fármaco libre), y Kd (la constante de disociación de equilibrio) representa la concentración del fármaco libre a la que se observa la mitad de la unión máxima. Esta constante caracteriza la afinidad del receptor para unir el medicamento de forma recíproca: si la Kd es baja, la afinidad de unión es alta, y viceversa. La EC50 y la Kd pueden ser idénticas, pero no necesariamente, como se explica a continuación. Los datos de dosisrespuesta a menudo se presentan como un gráfico del efecto del fármaco (ordenada) contra el logaritmo de la dosis o concentración (abscisa), transformando la curva hiperbólica de la figura 2–1 en una curva sigmoidea con una porción media lineal (p. ej., figura 2–2). Esta transformación es conveniente porque expande la escala del eje de concentración a bajas (donde el efecto está cambiando con rapidez) y la comprime a altas concentraciones (donde el efecto cambia con lentitud), pero por lo demás no tiene importancia biológica o farmacológica. Figura 2–2 Transformación logarítmica en el eje de las dosis y demostración experimental de los receptores de reserva, utilizando diferentes concentraciones de un antagonista irreversible. La curva A muestra la respuesta del agonista en ausencia del antagonista. Después del tratamiento con una baja concentración del antagonista (curva B), la curva se desplaza hacia la derecha. Sin embargo, la máxima capacidad de respuesta se conserva, porque los receptores disponibles restantes aún superan el número requerido. En la curva C, producida después del tratamiento con mayor concentración del antagonista, los receptores disponibles ya no son “libres”; en cambio, son suficientes para mediar en una respuesta máxima no disminuida. Las concentraciones aún más altas del antagonista (curvas D y E) reducen la cantidad de receptores disponibles hasta el punto de que la respuesta máxima disminuye. La EC50 aparente del agonista en las curvas D y E puede aproximarse a la Kd que caracteriza la afinidad de unión del agonista por el receptor. Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 3 / 30 del antagonista, los receptores disponibles ya no son “libres”; en cambio, son suficientes para mediar en una respuesta máxima no disminuida. Las Universidad del Valle de México UVM concentraciones aún más altas del antagonista (curvas D y E) reducen la cantidad de receptores disponibles hasta el punto de que la respuesta Access Provided by: máxima disminuye. La EC50 aparente del agonista en las curvas D y E puede aproximarse a la Kd que caracteriza la afinidad de unión del agonista por el receptor. Acoplamiento receptorefector y receptores de reserva Cuando un agonista ocupa un receptor ocurren cambios conformacionales en la proteína del receptor que representan la base fundamental de la activación del receptor y el primero de los muchos pasos requeridos para producir una respuesta farmacológica. El proceso de transducción global que vincula la ocupación de los receptores con los fármacos y la respuesta farmacológica se denomina acoplamiento. La eficiencia relativa del acoplamiento ocupaciónrespuesta se determina, en parte, en el receptor mismo; los agonistas completos tienden a desplazar el equilibrio conformacional de los receptores con mayor fuerza que los agonistas parciales. El acoplamiento también está determinado por eventos bioquímicos “posteriores” que transducen la ocupación del receptor en la respuesta celular. Para algunos receptores, como los canales iónicos activados por ligando, la relación entre la ocupación del fármaco y la respuesta quizá sea simple porque la corriente iónica producida por un fármaco a menudo es directamente proporcional al número de receptores (canales iónicos) unidos. Para otros receptores, como los vinculados a las cascadas de transducción de señales enzimáticas, la relación de ocupaciónrespuesta a menudo es más compleja porque la respuesta biológica alcanza un máximo antes de que se alcance la ocupación completa del receptor. Diversos factores contribuyen al acoplamiento ocupaciónrespuesta no lineal y, a menudo, sólo se entienden parcialmente. Un concepto útil para considerar esto es el de reserva de receptores o receptores de reserva. Se dice que los receptores son “libres” para una respuesta farmacológica dada si es posible provocar una respuesta biológica máxima a una concentración del agonista que no da lugar a la ocupación de todos los receptores disponibles. Experimentalmente, los receptores de reserva pueden demostrarse utilizando antagonistas irreversibles para evitar la unión del agonista a una proporción de receptores disponibles y mostrando que las concentraciones altas del agonista todavía pueden producir una respuesta máxima no disminuida (figura 2–2). Por ejemplo, es posible obtener la misma respuesta inotrópica máxima del músculo cardiaco a las catecolaminas, incluso cuando 90% de los adrenorreceptores β a los que se unen están ocupados por un antagonista casi irreversible. En consecuencia, se dice que las células del miocardio contienen una gran proporción de adrenorreceptores β de reserva. ¿Qué explica el fenómeno de los receptores de reserva? En algunos casos, los receptores son simplemente de reserva en número relativo al número total de mediadores de señalización descendente presentes en la célula, de modo que se produce una respuesta máxima sin ocupación de todos los receptores. En otros casos, la “reserva” de los receptores parece ser temporal. Por ejemplo, la activación de los adrenorreceptores β por un agonista promueve la unión del trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) a una proteína G trimérica, produciendo un intermediario de señalización activado cuya vida quizá dure mucho más que la interacción agonistareceptor (véase Proteínas G y segundos mensajeros). Aquí, la respuesta máxima se provoca mediante la activación de relativamente pocos receptores porque la respuesta iniciada por un evento de unión ligando receptor individual persiste más tiempo que el propio evento de unión. Independientemente de la base bioquímica de la reserva del receptor, la sensibilidad de una célula o tejido a una concentración particular del agonista depende no sólo de la afinidad del receptor por unirse al agonista (caracterizado por la Kd), sino también del grado de dificultad —el número total de receptores presentes en comparación con el número necesario Downloaded 202457 11:15 P Yourmáxima. IP is 189.128.254.89 para obtener una respuesta biológica Page 4 / 30 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility El concepto de receptores de reserva es muy útil clínicamente porque permite pensar con precisión acerca de los efectos de la dosificación del fármaco sin tener que considerar (o incluso comprender por completo) los detalles bioquímicos de la respuesta de señalización. La Kd de la promueve la unión del trifosfato de guanosina (GTP, guanosine triphosphate) a una proteína G trimérica, produciendo un intermediario de del Valle deAquí, México señalización activado cuya vida quizá dure mucho más que la interacción agonistareceptor (véase Proteínas G yUniversidad segundos mensajeros). la UVM Access Provided respuesta máxima se provoca mediante la activación de relativamente pocos receptores porque la respuesta iniciada por unby:evento de unión ligando receptor individual persiste más tiempo que el propio evento de unión. Independientemente de la base bioquímica de la reserva del receptor, la sensibilidad de una célula o tejido a una concentración particular del agonista depende no sólo de la afinidad del receptor por unirse al agonista (caracterizado por la Kd), sino también del grado de dificultad —el número total de receptores presentes en comparación con el número necesario para obtener una respuesta biológica máxima. El concepto de receptores de reserva es muy útil clínicamente porque permite pensar con precisión acerca de los efectos de la dosificación del fármaco sin tener que considerar (o incluso comprender por completo) los detalles bioquímicos de la respuesta de señalización. La Kd de la interacción agonistareceptor determina qué fracción (B/Bmáx) de los receptores totales estará ocupada en una concentración libre dada (C) del agonista independientemente de la concentración del receptor: á BBmáx=CC+Kd Imagine una célula que responde con 100 receptores y 100 efectores. Aquí el número de efectores no limita la respuesta máxima, y los receptores no son de reserva en número. En consecuencia, un agonista presente a una concentración igual a la Kd ocupará 50% de los receptores, y la mitad de los efectores se activarán, produciendo una respuesta mediamáxima (es decir, 50 receptores estimulan 50 efectores). Ahora imagine que el número de receptores aumenta 10 veces hasta 1000 receptores, pero que el número total de efectores permanece constante. La mayoría de los receptores ahora son de reserva. Como resultado, una concentración mucho menor del agonista es suficiente para ocupar 50 de los 1000 receptores (5% de los receptores), y esta concentración baja del agonista es capaz de provocar una respuesta mediamáxima (50 de 100 efectores activados). Por tanto, es posible cambiar la sensibilidad de los tejidos con receptores de reserva cambiando el número de receptores. Antagonistas competitivos e irreversibles Los antagonistas del receptor se unen a los receptores, pero no los activan; la acción principal de los antagonistas es reducir los efectos de los agonistas (otros fármacos o moléculas reguladoras endógenas), que por lo regular activan los receptores. Mientras que tradicionalmente se cree que los antagonistas no tienen efecto funcional sin un agonista, algunos antagonistas exhiben actividad de “agonista inverso” (véase C. Agonistas, agonistas parciales y agonistas inversos, en el capítulo 1) porque también reducen la actividad del receptor por debajo de los niveles basales observados sin ningún agonista. Los antagonistas se dividen además en dos clases, dependiendo de si actúan competitivamente o no en relación con un agonista presente al mismo tiempo. En caso de una concentración fija del agonista, las concentraciones crecientes de un antagonista competitivo inhiben de manera gradual la respuesta del agonista; altas concentraciones del antagonista inhiben la respuesta casi por completo. Por el contrario, concentraciones suficientemente altas del agonista pueden superar el efecto de una concentración dada del antagonista; es decir, Emáx para el agonista permanece igual para cualquier concentración fija de antagonista (figura 2–3A). Porque el antagonismo es competitivo, la presencia del antagonista aumenta la concentración requerida del agonista para un determinado grado de respuesta, por lo que la curva de concentraciónefecto del agonista se desplaza hacia la derecha. Figura 2–3 Cambios en las curvas de concentraciónefecto del agonista producidas por un antagonista competitivo (A) o por un antagonista irreversible (B). En presencia de un antagonista competitivo, se requieren concentraciones más altas del agonista para producir un efecto dado; por tanto, la concentración del agonista (C′) requerida para un efecto dado con la concentración [I] de un antagonista se desplaza hacia la derecha, como se muestra. Altas concentraciones del agonista pueden superar la inhibición por un antagonista competitivo; ese no es el caso con un antagonista irreversible (o no competitivo), que reduce el efecto máximo que puede lograr el agonista, aunque puede no cambia su EC50 (concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo). Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 5 / 30 La concentración (C′) de un agonista requerido para producir un efecto dado en presencia de una concentración fija ([I]) del antagonista competitivo concentración del agonista (C′) requerida para un efecto dado con la concentración [I] de un antagonista se desplaza hacia la derecha, como se Universidad del Valle de México UVM muestra. Altas concentraciones del agonista pueden superar la inhibición por un antagonista competitivo; ese no es el caso con un antagonista Access Provided by: irreversible (o no competitivo), que reduce el efecto máximo que puede lograr el agonista, aunque puede no cambia su EC50 (concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo). La concentración (C′) de un agonista requerido para producir un efecto dado en presencia de una concentración fija ([I]) del antagonista competitivo es mayor que la concentración del agonista (C) requerida para producir el mismo efecto en ausencia del antagonista. La relación de estas dos concentraciones del agonista (llamada relación de dosis) está relacionada con la constante de disociación (Ki) del antagonista mediante la ecuación de Schild: C′C=1+[I]Ki Los farmacólogos a menudo usan esta relación para establecer el Ki de un antagonista competitivo. Incluso sin conocer la relación entre la ocupación agonista del receptor y la respuesta, el Ki puede determinarse de manera simple y precisa. Como se muestra en la figura 2–3, las curvas de concentraciónrespuesta se obtienen con o sin una concentración fija del antagonista competitivo; la comparación de las concentraciones del agonista requeridas para producir grados idénticos de efecto farmacológico en las dos situaciones revela el Ki del antagonista. Si C′ es dos veces C, por ejemplo, entonces [I] = Ki. Para el clínico, esta relación matemática tiene dos implicaciones terapéuticas importantes: 1. El grado de inhibición producido por un antagonista competitivo depende de la concentración del antagonista. El propranolol, antagonista competitivo del adrenorreceptor β, proporciona un examen útil. Los pacientes que reciben una dosis fija de este fármaco exhiben un amplio rango de concentraciones plasmáticas, debido a las diferencias entre los individuos en la depuración del propranolol. Como resultado, los efectos inhibidores sobre las respuestas fisiológicas a la norepinefrina y a la epinefrina (agonistas del receptor adrenérgico endógeno) pueden variar ampliamente y la dosis de propranolol debe ajustarse en consecuencia. 2. La respuesta clínica a un antagonista competitivo también depende de la concentración del agonista que compite por la unión a los receptores. De nuevo, el propranolol proporciona un ejemplo útil: cuando este fármaco se administra a dosis moderadas suficientes para bloquear el efecto de los niveles basales del neurotransmisor norepinefrina, la frecuencia cardiaca en reposo disminuye. Sin embargo, el aumento en la liberación de norepinefrina y epinefrina que ocurre con el ejercicio, los cambios posturales o el estrés emocional puede ser suficiente para superar este antagonismo competitivo. En consecuencia, la misma dosis de propranolol puede tener poco efecto bajo estas condiciones, alterando así la respuesta terapéutica. Por el contrario, la misma dosis de propranolol que es útil para el tratamiento de la hipertensión en un paciente puede ser excesiva y tóxica para otro, según las diferencias entre los pacientes en la cantidad de norepinefrina endógena y epinefrina que producen. Las acciones de un antagonista no competitivo son diferentes porque, una vez que un receptor está unido a dicho fármaco, los agonistas no pueden superar el efecto inhibidor independientemente de su concentración. En muchos casos, los antagonistas no competitivos se unen al receptor de manera irreversible o casi irreversible, a veces formando un enlace covalente con el receptor. Después de la ocupación de una cierta proporción de receptores por dicho antagonista, el número de receptores desocupados restantes puede ser demasiado bajo para que el agonista (incluso a altas concentraciones) obtenga una respuesta comparable a la respuesta máxima previa (figura 2–3B). Sin embargo, si hay receptores de reserva, una dosis más baja de un antagonista irreversible puede dejar suficientes receptores desocupados para permitir el logro de la respuesta máxima del agonista, aunque se requerirá mayor concentración del agonista (figura 2–2B y C; véase Acoplamiento receptorefector y receptores de reserva, antes). En la terapéutica, tales antagonistas irreversibles presentan distintas ventajas y desventajas. Una vez que el antagonista irreversible ha ocupado el receptor, no necesita estar presente en forma no unida para inhibir las respuestas agonistas. En consecuencia, la duración de la acción de dicho antagonista irreversible es relativamente independiente de su propia tasa de eliminación, y más dependiente de la velocidad de renovación de las moléculas receptoras. Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 Page 6 / 30 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow La fenoxibenzamina, un Rights antagonista irreversible deoflos adrenorreceptores se usa para controlar la hipertensión causada por las catecolaminas ©2024 McGraw Hill. All Reserved. Terms Use Privacy Policy α,Notice Accessibility liberadas por el feocromocitoma, un tumor de la médula suprarrenal. Si la administración de la fenoxibenzamina disminuye la presión arterial, se mantendrá el bloqueo incluso cuando el tumor libere de manera intermitente grandes cantidades de catecolamina. En este caso, la capacidad de más baja de un antagonista irreversible puede dejar suficientes receptores desocupados para permitir el logro de la respuesta máxima del agonista, aunque se requerirá mayor concentración del agonista (figura 2–2B y C; véase Acoplamiento receptorefector y receptores dedel reserva, Universidad Valle antes). de México UVM Access Provided by: En la terapéutica, tales antagonistas irreversibles presentan distintas ventajas y desventajas. Una vez que el antagonista irreversible ha ocupado el receptor, no necesita estar presente en forma no unida para inhibir las respuestas agonistas. En consecuencia, la duración de la acción de dicho antagonista irreversible es relativamente independiente de su propia tasa de eliminación, y más dependiente de la velocidad de renovación de las moléculas receptoras. La fenoxibenzamina, un antagonista irreversible de los adrenorreceptores α, se usa para controlar la hipertensión causada por las catecolaminas liberadas por el feocromocitoma, un tumor de la médula suprarrenal. Si la administración de la fenoxibenzamina disminuye la presión arterial, se mantendrá el bloqueo incluso cuando el tumor libere de manera intermitente grandes cantidades de catecolamina. En este caso, la capacidad de evitar respuestas a concentraciones variables y altas del agonista es una ventaja terapéutica; sin embargo, si ocurre una sobredosis, quizá surja un problema real. Si el bloqueo del adrenorreceptor α no se puede superar, los efectos en exceso del fármaco deben antagonizarse “fisiológicamente”, es decir, mediante un agente presor que no actúa a través de los adrenorreceptores α. Los antagonistas pueden funcionar de forma no competitiva de una manera diferente; es decir, uniéndose a un sitio en la proteína receptora separada del sitio de unión del agonista; de esta forma, el fármaco puede modificar la actividad del receptor sin bloquear la unión del agonista (véase figura 1– 2C y D). Aunque estos fármacos actúan de manera no competitiva, sus acciones a menudo son reversibles. Dichos medicamentos se denominan moduladores alostéricos negativos porque actúan a través de la unión a un sitio diferente (es decir, “alostérico”) del receptor en relación con el sitio clásico (es decir, “ortostérico”) unido al agonista endógeno y reducen la actividad del receptor. Otros moduladores alostéricos tienen el efecto contrario: aumentan la actividad del receptor. Las benzodiazepinas como el diazepam, por ejemplo, se unen a un sitio alostérico en canales iónicos que son activados fisiológicamente por el neurotransmisor ácido γaminobutírico (GABA, γaminobutyric acid). Las benzodiazepinas se consideran moduladores alostéricos positivos de los receptores GABA porque potencian (más que inhibir) la capacidad del agonista ortostérico (GABA) para aumentar la conductancia del canal. Una característica útil de este mecanismo alostérico es que las benzodiazepinas tienen poco efecto activador por sí solas; esto contribuye a que sean relativamente seguras en caso de sobredosis, a menos que se combinen con otros fármacos sedantes. El concepto de moduladores alostéricos también se aplica a proteínas que carecen de un sitio de unión ortostérico conocido. Por ejemplo, el ivacaftor se une al canal iónico regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, cystic fibrosis transmembrane regulator) que está mutado en la fibrosis quística. Algunas mutaciones que causan enfermedades al hacer que este canal sea hipoactivo pueden rescatarse parcialmente con ivacaftor, a pesar de que el CFTR no tiene ningún agonista fisiológico conocido y, de este modo, carece de un sitio de unión ortostérico (ahora reconocido). Agonistas parciales Con base en la respuesta farmacológica máxima que se produce cuando todos los receptores están ocupados, los agonistas se pueden dividir en dos clases: los agonistas parciales producen una respuesta más baja, en la ocupación completa del receptor, que los agonistas completos. Los agonistas parciales producen curvas de concentraciónefecto que se asemejan a las observadas con agonistas completos en presencia de un antagonista que bloquea irreversiblemente algunos de los sitios receptores (compárense las figuras 2–2 [curva D] y 2–4B). Es importante enfatizar que la falla de los agonistas parciales para producir una respuesta máxima no se debe a una afinidad disminuida por la unión a los receptores. De hecho, la incapacidad de un agonista parcial para causar una respuesta farmacológica máxima, incluso cuando está presente a altas concentraciones que saturan la unión a todos los receptores, está indicada por el hecho de que los agonistas parciales inhiben competitivamente las respuestas producidas por los agonistas completos (figura 2–4). Esta mezcla de “agonistaantagonista”, propiedad de los agonistas parciales, puede tener efectos beneficiosos y nocivos en la clínica. Por ejemplo, la buprenorfina, un agonista parcial de los receptores µ opiáceos, en general es un fármaco analgésico más seguro que la morfina, un agonista parcial más eficaz, y mucho más seguro que el fentanilo, que es un agonista completo. Esto se debe a que la buprenorfina suprime la respiración al unirse a los receptores opiáceos (en las neuronas marcapasos ventilatorias del tallo cerebral) con menos fuerza que la morfina, y mucho menos fuerza que el fentanilo; la respiración se detiene si estos receptores se activan con demasiada fuerza. Por otro lado, la buprenorfina es efectivamente antianalgésica cuando se administra combinada con fármacos opiáceos más eficaces, debido al efecto mixto agonistaantagonista. Además, la buprenorfina puede precipitar una reacción de abstinencia de drogas grave en individuos dependientes de opiáceos, debido a adaptaciones fisiológicas del sistema nervioso que se inducen después de una exposición prolongada o repetida al fármaco y cambian el “valor establecido” para la sensibilidad a los opiáceos. Figura 2–4 A. Porcentaje de ocupación del receptor resultante de un agonista completo (presente en una sola concentración) que se une a los receptores en concentraciones crecientes de un agonista parcial. Debido a que el agonista completo (línea azul) y el agonista parcial (línea verde) compiten para unirse a los mismos sitios receptores, cuando la ocupación del agonista parcial aumenta, la unión del agonista completo disminuye. B. Cuando cada uno de los dos medicamentos se usa solo y se mide la respuesta, la ocupación de todos los receptores por parte del agonista parcial produce una respuesta máxima menor que la ocupación similar del agonista completo. C. El tratamiento simultáneo con una concentración única del agonista completo y el aumento de las concentraciones del agonista parcial produce los patrones de respuesta que se muestran en el panel inferior. La Downloaded 202457 11:15 por P Your IP isconcentración 189.128.254.89 respuesta fraccional causada una sola alta del agonista completo disminuye a medida que las concentraciones crecientes del Page 7 / 30 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von agonista parcial compiten para unirse al receptor con éxito creciente; al Zastrow mismo tiempo, la porción de la respuesta causada por el agonista parcial ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility aumenta, mientras que la respuesta total, es decir, la suma de las respuestas a los dos fármacos (línea roja), disminuye gradualmente, y con el tiempo llega al valor producido sólo por el agonista parcial (compare esto con B). A. Porcentaje de ocupación del receptor resultante de un agonista completo (presente en una sola concentración) que se une a los receptores en Universidad del Valle de México concentraciones crecientes de un agonista parcial. Debido a que el agonista completo (línea azul) y el agonista parcial (línea verde ) compiten paraUVM Access Provided by: unirse a los mismos sitios receptores, cuando la ocupación del agonista parcial aumenta, la unión del agonista completo disminuye. B. Cuando cada uno de los dos medicamentos se usa solo y se mide la respuesta, la ocupación de todos los receptores por parte del agonista parcial produce una respuesta máxima menor que la ocupación similar del agonista completo. C. El tratamiento simultáneo con una concentración única del agonista completo y el aumento de las concentraciones del agonista parcial produce los patrones de respuesta que se muestran en el panel inferior. La respuesta fraccional causada por una sola concentración alta del agonista completo disminuye a medida que las concentraciones crecientes del agonista parcial compiten para unirse al receptor con éxito creciente; al mismo tiempo, la porción de la respuesta causada por el agonista parcial aumenta, mientras que la respuesta total, es decir, la suma de las respuestas a los dos fármacos (línea roja), disminuye gradualmente, y con el tiempo llega al valor producido sólo por el agonista parcial (compare esto con B). Otros mecanismos de antagonismo de los fármacos No todos los mecanismos de antagonismo implican interacciones de fármacos o ligandos endógenos en un solo tipo de receptor, y algunos tipos de antagonismo no involucran una proteína receptora. Por ejemplo, la protamina, una proteína que tiene carga positiva a pH fisiológico, se puede utilizar clínicamente como fármaco para contrarrestar los efectos de la heparina, un anticoagulante no proteínico (glucosaminoglicano) que tiene carga negativa. En este caso, un fármaco actúa como antagonista químico del otro mediante unión iónica que hace que el otro fármaco no esté disponible para interactuar con las proteínas que participan en la coagulación de la sangre. Otro tipo de antagonismo es el antagonismo fisiológico entre las vías reguladoras endógenas mediadas por diferentes receptores. Por ejemplo, varias acciones catabólicas de las hormonas glucocorticoides conducen a un aumento del azúcar en la sangre, un efecto fisiológicamente opuesto a la insulina. Aunque los glucocorticoides y la insulina actúan en sistemas receptorefector bastante distintos, el médico a veces debe administrar insulina para oponerse a los efectos hiperglucémicos de una hormona glucocorticoide, ya sea que esté elevada por síntesis endógena (p. ej., un tumor de la corteza suprarrenal) o como resultado de la terapia con glucocorticoides. En general, el uso de un fármaco como antagonista fisiológico produce efectos menos específicos y menos fáciles de controlar que los efectos de un antagonista específico del receptor. Así, por ejemplo, para tratar la bradicardia causada por la liberación incrementada de acetilcolina desde las terminaciones del nervio vago, el médico podría usar isoproterenol, un agonista de los adrenorreceptores β que aumenta la frecuencia cardiaca al imitar la estimulación simpática del corazón. Sin embargo, el uso de este antagonista fisiológico sería menos racional, y potencialmente más peligroso, que un antagonista específico del receptor como la atropina. MECANISMOS DE SEÑALIZACIÓN Y ACCIÓN FARMACOLÓGICA Hasta ahora, se han considerado las interacciones del receptor y los efectos del fármaco en términos de ecuaciones y curvas de concentraciónefecto. También es preciso comprender los mecanismos moleculares por los cuales actúa un medicamento, así como considerar diferentes familias estructurales de proteínas receptoras, lo que permite hacer preguntas básicas con importantes implicaciones clínicas: ¿Por qué algunos medicamentos producen efectos que persisten durante minutos, horas o incluso días después de que el medicamento ya no está presente? ¿Por qué las respuestas a otros fármacos disminuyen con rapidez con una administración prolongada o repetida? Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ¿Cómo explican mecanismos celulares paraofamplificar las señales el fenómeno de los receptores de reserva? ©2024 McGraw Hill. los All Rights Reserved. Terms Use Privacy Policy químicas Notice externas Accessibility ¿Por qué los fármacos químicamente similares a menudo muestran una selectividad extraordinaria en sus acciones? Page 8 / 30 También es preciso comprender los mecanismos moleculares por los cuales actúa un medicamento, así como considerar diferentes familias estructurales de proteínas receptoras, lo que permite hacer preguntas básicas con importantes implicaciones clínicas: Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: ¿Por qué algunos medicamentos producen efectos que persisten durante minutos, horas o incluso días después de que el medicamento ya no está presente? ¿Por qué las respuestas a otros fármacos disminuyen con rapidez con una administración prolongada o repetida? ¿Cómo explican los mecanismos celulares para amplificar las señales químicas externas el fenómeno de los receptores de reserva? ¿Por qué los fármacos químicamente similares a menudo muestran una selectividad extraordinaria en sus acciones? ¿Estos mecanismos proporcionan objetivos para desarrollar nuevos medicamentos? La mayoría de la señalización transmembrana se logra mediante un pequeño número de mecanismos moleculares diferentes. Cada tipo de mecanismo se ha adaptado, a través de la evolución de familias de proteínas distintivas, para transducir muchas señales diferentes. Estas familias de proteínas incluyen receptores en la superficie celular y dentro de la célula, así como enzimas y otros componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan la señalización posreceptor mediante mediadores químicos no proteínicos en la célula, que se denominan en conjunto segundos mensajeros. En esta sección se analizan primero los mecanismos para transportar información química a través de la membrana plasmática, y posteriormente se analizan algunos ejemplos de sustancias químicas que son segundos mensajeros. Se conocen cinco mecanismos básicos de señalización transmembrana (figura 2–5). Cada uno representa una familia distinta de proteína receptora y utiliza una estrategia diferente para eludir la barrera planteada por la bicapa lipídica de la membrana plasmática. Estas estrategias utilizan 1) un ligando soluble en lípidos que cruza la membrana y actúa sobre un receptor intracelular; 2) una proteína receptora transmembrana cuya actividad enzimática intracelular está regulada alostéricamente por un ligando que se une a un sitio en el dominio extracelular de la proteína; 3) un receptor transmembrana que se une y estimula una proteína tirosina cinasa intracelular; 4) un canal iónico transmembrana, controlado por un ligando, que puede inducirse a abrirse o cerrarse mediante la unión con un ligando, o 5) una proteína receptora transmembrana que estimula una proteína transductora de señal de unión a GTP (proteína G) que, a su vez, modula la producción de un segundo mensajero intracelular. Figura 2–5 Mecanismos de señalización transmembrana conocidos. 1 ) Una señal química soluble en lípidos cruza la membrana plasmática y actúa sobre un receptor intracelular (que puede ser una enzima o un regulador de la transcripción génica). 2 ) La señal se une al dominio extracelular de una proteína transmembrana, con lo que accionan una actividad enzimática de su dominio citoplásmico. 3 ) La señal se une al dominio extracelular de un receptor transmembrana que está unido a una proteína tirosina cinasa separada, la cual es activada. 4 ) La señal se une y regula directamente la apertura de un canal iónico. 5 ) La señal se une a un receptor de superficie celular ligado a una enzima efectora por una proteína G. (A, C, sustratos; B, D, productos; R, receptor; G, proteína G; E, efector [enzima o canal iónico]; Y, tirosina; P, fosfato). Aunque los cinco mecanismos establecidos no tienen en cuenta todas las señales químicas transmitidas a través de las membranas celulares, transducen muchas de las señales más importantes explotadas en la farmacoterapia. Receptores intracelulares para agentes solubles en lípidos Varios ligandos biológicos son suficientemente solubles en lípidos para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre los receptores intracelulares. Una clase de tales ligandos incluye esteroides (corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D) y la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la transcripción de genes uniéndose a secuencias de DNA específicas (a menudo llamadas elementos de respuesta) cerca del gen cuya expresión debe regularse. Dichos receptores “genactivos” pertenecen a una familia de proteínas que evolucionó a partir de un precursor común. La disección de los receptores Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 mediante técnicas de DNA recombinante ha proporcionado información sobre su mecanismo molecular. Por ejemplo, la unión de la hormona Page 9 / 30 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow glucocorticoide su proteína receptora normal alivia inhibitoria sobre la actividad estimulante de la transcripción de la proteína. La ©2024 McGrawaHill. All Rights Reserved. Terms of una Use restricción Privacy Policy Notice Accessibility figura 2–6 representa esquemáticamente el mecanismo molecular de la acción de los glucocorticoides: en ausencia de la hormona, el receptor está unido a hsp90, una proteína que impide el plegamiento normal de varios dominios estructurales del receptor. La unión de la hormona al dominio de Varios ligandos biológicos son suficientemente solubles en lípidos para cruzar la membrana plasmática y actuar sobre los receptores intracelulares. Universidad del Valle de México UVM Una clase de tales ligandos incluye esteroides (corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina D) y la hormona tiroidea, cuyos Access Provided by: receptores estimulan la transcripción de genes uniéndose a secuencias de DNA específicas (a menudo llamadas elementos de respuesta) cerca del gen cuya expresión debe regularse. Dichos receptores “genactivos” pertenecen a una familia de proteínas que evolucionó a partir de un precursor común. La disección de los receptores mediante técnicas de DNA recombinante ha proporcionado información sobre su mecanismo molecular. Por ejemplo, la unión de la hormona glucocorticoide a su proteína receptora normal alivia una restricción inhibitoria sobre la actividad estimulante de la transcripción de la proteína. La figura 2–6 representa esquemáticamente el mecanismo molecular de la acción de los glucocorticoides: en ausencia de la hormona, el receptor está unido a hsp90, una proteína que impide el plegamiento normal de varios dominios estructurales del receptor. La unión de la hormona al dominio de unión del ligando desencadena la liberación de hsp90. Esto permite que los dominios de activación del DNA y de la transcripción del receptor se plieguen en sus conformaciones funcionales activas, de modo que el receptor activado puede iniciar la transcripción de genes blanco. Figura 2–6 Mecanismo de acción de glucocorticoides. El polipéptido receptor de glucocorticoides se representa esquemáticamente como una proteína con tres dominios distintos. Una proteína de choque térmico, hsp90, se une al receptor en ausencia de hormona y evita el plegamiento en la conformación activa del receptor. La unión de un ligando hormonal (esteroide) provoca la disociación del estabilizador hsp90 y permite la conversión a la configuración activa. El mecanismo utilizado por las hormonas que actúan regulando la expresión génica tiene dos consecuencias terapéuticas importantes: Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 10 / 30 1. Todas estas hormonas producen sus efectos después de un periodo de retraso característico de 30 minutos a varias horas, el tiempo Page requerido CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 Hill. Rights Reserved. of Use Privacy Policy Notice Accessibility paraMcGraw la síntesis deAll nuevas proteínas. EstoTerms significa que no es posible esperar que las hormonas activas genéticamente alteren un estado patológico en cuestión de minutos (p. ej., los glucocorticoides no aliviarán de inmediato los síntomas del asma bronquial). Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: El mecanismo utilizado por las hormonas que actúan regulando la expresión génica tiene dos consecuencias terapéuticas importantes: 1. Todas estas hormonas producen sus efectos después de un periodo de retraso característico de 30 minutos a varias horas, el tiempo requerido para la síntesis de nuevas proteínas. Esto significa que no es posible esperar que las hormonas activas genéticamente alteren un estado patológico en cuestión de minutos (p. ej., los glucocorticoides no aliviarán de inmediato los síntomas del asma bronquial). 2. Los efectos de estos agentes llegan a persistir durante horas o días después de que la concentración del agonista se haya reducido a cero. La persistencia del efecto se debe en principio a la rotación relativamente lenta de la mayoría de las enzimas y proteínas, que pueden permanecer activas en las células durante horas o días después de que se han sintetizado. Por consiguiente, significa que los efectos beneficiosos (o tóxicos) de una hormona activa génica por lo general disminuyen con lentitud cuando se detiene la administración de la hormona. Enzimas transmembrana reguladas por el ligando que incluye el receptor tirosina cinasa Esta clase de moléculas del receptor media los primeros pasos en la señalización por insulina, factor de crecimiento epidérmico (EGF, epidermal growth factor), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, plateletderived growth factor), péptido natriurético auricular (ANP, atrial natriuretic peptide), factor de crecimiento transformanteβ (TGFβ, transforming growth factorβ) y muchas otras hormonas tróficas. Estos receptores son polipéptidos que consisten en un dominio extracelular de unión a las hormonas y un dominio de enzima citoplásmica, que puede ser una proteína tirosina cinasa, una serina cinasa o una guanilil ciclasa (figura 2–7). En todos estos receptores, los dos dominios están conectados por un segmento hidrófobo del polipéptido que reside en la bicapa lipídica de la membrana plasmática. Figura 2–7 Mecanismo de activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF), un receptor representativo de la tirosina cinasa. El polipéptido receptor tiene dominios extracelulares y citoplásmicos, representados arriba y debajo de la membrana plasmática. Tras la unión de EGF (círculo), el receptor se convierte de su estado monomérico inactivo (izquierda) a un estado dimérico activo (derecha), en el que dos polipéptidos receptores se unen de forma no covalente. Los dominios citoplásmicos se fosforilan (P) en residuos específicos de tirosina (Y) y sus actividades enzimáticas se activan, catalizando la fosforilación de las proteínas del sustrato (S). La función de señalización del receptor tirosina cinasa comienza con la unión del ligando, una hormona polipeptídica o factor de crecimiento, al dominio extracelular del receptor. El cambio resultante en la conformación del receptor provoca que dos moléculas receptoras se unan entre sí (dimerizan). Esto activa la enzima tirosina cinasa presente en el dominio citoplasmático del dímero, lo que lleva a la fosforilación del receptor, así como a las posteriores proteínas adicionales de señalización. Los receptores activados catalizan la fosforilación de los residuos de tirosina en diferentes proteínas objetivos de señalización, lo cual permite que un solo complejo receptor activado module una serie de procesos bioquímicos. La insulina, por ejemplo, usa una clase única de receptores de tirosina cinasa para desencadenar un aumento en la absorción de glucosa y aminoácidos, y para regular el metabolismo del glucógeno y los triglicéridos en la célula. La activación del receptor en células blanco específicas conduce a un complejo programa de eventos celulares que van desde la alteración del transporte de membrana de iones y metabolitos a cambios en la expresión de muchos genes. Los inhibidores de los receptores particulares de la tirosina cinasa se usan en el tratamiento de trastornos neoplásicos en los que a menudo está Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 implicada la2: señalización del factor de crecimiento. Algunos deZastrow estos inhibidores son anticuerpos monoclonales (p. ej., el trastuzumab y / 30 Page 11 CAPÍTULO Receptoresexcesiva de fármacos y farmacodinámica, Mark von cetuximab), que se unen al dominio extracelular de un receptor particular e interfieren con la unión del factor de crecimiento. Otros inhibidores son ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility productos químicos de moléculas pequeñas permeables a la membrana (p. ej., el gefitinib y erlotinib), que inhiben la actividad del receptor de la cinasa en el citoplasma. La insulina, por ejemplo, usa una clase única de receptores de tirosina cinasa para desencadenar un aumento en la absorción de glucosa y Universidad del Valle de México UVM aminoácidos, y para regular el metabolismo del glucógeno y los triglicéridos en la célula. La activación del receptor en células blanco específicas Access Provided by: conduce a un complejo programa de eventos celulares que van desde la alteración del transporte de membrana de iones y metabolitos a cambios en la expresión de muchos genes. Los inhibidores de los receptores particulares de la tirosina cinasa se usan en el tratamiento de trastornos neoplásicos en los que a menudo está implicada la señalización excesiva del factor de crecimiento. Algunos de estos inhibidores son anticuerpos monoclonales (p. ej., el trastuzumab y cetuximab), que se unen al dominio extracelular de un receptor particular e interfieren con la unión del factor de crecimiento. Otros inhibidores son productos químicos de moléculas pequeñas permeables a la membrana (p. ej., el gefitinib y erlotinib), que inhiben la actividad del receptor de la cinasa en el citoplasma. La intensidad y duración de la acción del EGF, PDGF y otros agentes que actúan por medio de los receptores de tirosina cinasa, a menudo están limitadas por un proceso llamado regulación descendente del receptor. Esto por lo general ocurre por endocitosis de receptores desde la superficie celular, seguida por la degradación de los receptores internalizados (y sus ligandos unidos). Cuando este proceso ocurre a una tasa más rápida que la síntesis de novo de receptores, el número total de receptores de la superficie celular se reduce (se regula en dirección descendente) y, en consecuencia, disminuye la capacidad de respuesta de la célula al ligando. Un ejemplo bien comprendido es el receptor tirosina cinasa del EGF, cuya tasa de internalización desde la membrana plasmática se acelera mucho después de la activación por el EGF; los receptores internalizados se entregan posteriormente a los lisosomas y se proteolizan. Este proceso de regulación descendente es esencial desde el punto de vista fisiológico para limitar la fuerza y la duración de la señal del factor de crecimiento endógeno, y las mutaciones genéticas que interfieren con el proceso de regulación descendente causan respuestas excesivas y prolongadas que subyacen, o contribuyen, a muchas formas de cáncer. La endocitosis de otros receptores de tirosina cinasa, entre los que destacan los receptores del factor de crecimiento nervioso, puede cumplir una función muy diferente. Los receptores del factor de crecimiento nervioso internalizados no se degradan rápido, sino que permanecen activos en vesículas endocíticas que se mueven desde el axón distal, donde el factor de crecimiento nervioso (liberado desde el tejido inervado) activa primero los receptores, hacia el cuerpo celular de la neurona. En el cuerpo celular, la señal del factor de crecimiento se transduce a factores de transcripción que regulan la expresión de genes que controlan la supervivencia celular. Este proceso, efectivamente opuesto a la regulación descendente, transporta una señal de supervivencia fundamental desde su sitio de inicio hacia el sitio de un efecto de señalización torrente abajo crítico, y puede hacerlo a lo largo de una distancia notablemente larga: hasta 1 m en algunas neuronas. Otros reguladores del crecimiento y la diferenciación, incluso el TGFβ, actúan sobre otra clase de enzimas receptoras transmembrana que fosforilan los residuos de serina y treonina. El ANP, un importante regulador del volumen sanguíneo y el tono vascular, actúa sobre un receptor transmembrana cuyo dominio intracelular, una guanilil ciclasa, genera monofosfato de guanosina cíclico (cGMP, cyclic guanosine monophosphate). Receptores de citocina Los receptores de citocina responden a un grupo heterogéneo de ligandos peptídicos, que incluyen la hormona del crecimiento, la eritropoyetina, varios tipos de interferón y otros reguladores del crecimiento y la diferenciación. Estos receptores usan un mecanismo (figura 2–8) que se asemeja mucho a los receptores tirosinas cinasa excepto que, en este caso, la actividad de la proteína tirosina cinasa no es intrínseca a la molécula receptora. En cambio, una proteína tirosina cinasa separada, de la familia Janus cinasa (JAK, Januskinase), se une de forma no covalente al receptor. Como en el caso del receptor de EGF, receptores de citocinas dimerizan después de que se unen al ligando activador, permitiendo que los JAK unidos se activen y fosforilen residuos de tirosina en el receptor. Los residuos de tirosina fosforilada en la superficie citoplásmica del receptor ponen en marcha un complejo baile de señalización uniendo otro grupo de proteínas, llamadas STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción [signal transducers and activators of transcription]). Los STAT unidos son fosforilados por los JAK, dos moléculas STAT se dimerizan (se unen entre sí a los fosfatos de tirosina) y al final el dímero STAT/STAT se disocia del receptor y viaja al núcleo, donde regula la transcripción de genes específicos. Figura 2–8 Los receptores de citocinas, como los receptores tirosina cinasas, tienen dominios extracelulares e intracelulares y forman dímeros. Sin embargo, después de la activación por un ligando apropiado, se activan las moléculas de la proteína tirosina cinasa móvil (JAK) separadas, lo que da como resultado la fosforilación de los transductores de señal y la activación de las moléculas de transcripción (STAT). Los dímeros STAT entonces viajan al núcleo, donde regulan la transcripción. Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 12 / 30 Los receptores de citocinas, como los receptores tirosina cinasas, tienen dominios extracelulares e intracelulares y forman dímeros. Sin embargo, Universidad del Valle de México UVM después de la activación por un ligando apropiado, se activan las moléculas de la proteína tirosina cinasa móvil (JAK) separadas, lo que da como Access Provided by: resultado la fosforilación de los transductores de señal y la activación de las moléculas de transcripción (STAT). Los dímeros STAT entonces viajan al núcleo, donde regulan la transcripción. Canales iónicos Muchos de los medicamentos más útiles en la medicina clínica actúan sobre los canales iónicos. Para los canales iónicos activados por ligando, los fármacos a menudo imitan o bloquean las acciones de los agonistas naturales. Los ligandos naturales de tales receptores incluyen la acetilcolina, la serotonina, GABA y el glutamato; todos son transmisores sinápticos. Cada uno de sus receptores transmite su señal a través de la membrana plasmática aumentando la conductancia transmembrana del ion relevante y alterando así el potencial eléctrico a través de la membrana. Por ejemplo, la acetilcolina provoca la apertura del canal iónico en el receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR, nicotinic acetylcholine receptor), lo cual permite que el Na+ fluya bajo su gradiente de concentración hacia las células, produciendo un potencial postsináptico excitador localizado —una despolarización. El nAChR es uno de los receptores de hormonas o neurotransmisores mejor caracterizados de la superficie celular (figura 2–9). Una forma de este receptor es un pentámero formado por cuatro subunidades polipeptídicas diferentes (p. ej., dos cadenas α más una cadena β, una γ y una cadena δ). Estos polipéptidos, cada uno de los cuales cruza la bicapa lipídica cuatro veces, forman una estructura cilíndrica que tiene aproximadamente 10 nm de diámetro, pero es impermeable a los iones. Cuando la acetilcolina se une a los sitios en las subunidades α, se produce un cambio conformacional que da como resultado la apertura transitoria de un canal acuoso central, de aproximadamente 0.5 nm de diámetro, a través del cual los iones de sodio penetran desde el fluido extracelular para provocar la despolarización eléctrica de la célula. La base estructural para activar otros canales iónicos activados por ligando se ha determinado recientemente, y se aplican principios generales similares, pero existen diferencias en los detalles clave que pueden abrir nuevas oportunidades para el diseño y la acción del fármaco. Por ejemplo, los receptores que median la neurotransmisión excitatoria en las sinapsis del sistema nervioso central se unen al glutamato, un importante neurotransmisor excitador, a través de un dominio de apéndice grande que sobresale del receptor y se le denomina “atrapamoscas”, porque físicamente se cierra alrededor de la molécula del glutamato; el dominio atrapamoscas cargado con glutamato luego se mueve como una unidad para controlar la apertura del poro. Los fármacos pueden regular la actividad de tales receptores del glutamato uniéndose al dominio del atrapamoscas, en las superficies sobre la porción incrustada de la membrana alrededor del poro, o dentro del poro mismo. Figura 2–9 El receptor nicotínico de acetilcolina (ACh, nicotinic acetylcholine), un canal iónico controlado por ligando. La molécula receptora se representa como incrustada en una pieza rectangular de la membrana plasmática, con el líquido extracelular arriba y citoplasma debajo. Compuesto de cinco subunidades (dos α, una β, una γ y una δ), el receptor abre un canal central de iones transmembrana cuando ACh se une a los sitios en el dominio extracelular de sus subunidades α. Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 13 / 30 El receptor nicotínico de acetilcolina (ACh, nicotinic acetylcholine), un canal iónico controlado por ligando. La molécula receptora se representa como Universidad del Valle de México UVM incrustada en una pieza rectangular de la membrana plasmática, con el líquido extracelular arriba y citoplasma debajo. Compuesto de cinco Access Provided by: subunidades (dos α, una β, una γ y una δ), el receptor abre un canal central de iones transmembrana cuando ACh se une a los sitios en el dominio extracelular de sus subunidades α. El tiempo que transcurre entre la unión del agonista a un canal sensible a ligando y la respuesta celular a menudo se puede medir en milisegundos. La rapidez de este mecanismo de señalización tiene importancia crucial para la transferencia momento a momento de información entre sinapsis. Múltiples mecanismos, entre ellos fosforilación y endocitosis, regulan los canales de iones sensibles a ligando. En algunos casos, como la sinapsis nicotínica que controla los músculos diafragmáticos que median la ventilación, estos mecanismos mantienen una respuesta uniforme (es decir, son homeostáticos). En otros casos, como en muchas sinapsis en el sistema nervioso central, estos mecanismos producen cambios a largo plazo de la magnitud de la respuesta, y contribuyen a la plasticidad sináptica involucrada en el aprendizaje y la memoria. Los canales iónicos regulados por voltaje no se unen a los neurotransmisores directamente, sino que están controlados por el potencial de membrana; dichos canales también son objetivos farmacológicos importantes. Los fármacos que regulan los canales activados por voltaje, típicamente se unen a un sitio del receptor diferente de los aminoácidos cargados que constituyen el dominio del “sensor de voltaje” de la proteína utilizada para la apertura del canal por el potencial de membrana. Por ejemplo, el verapamilo se une a una región en el poro de los canales de calcio dependiente del voltaje, que está presente en el corazón y en el músculo liso vascular, inhibe la conductancia iónica por separado del sensor de voltaje, produce efectos antiarrítmicos y reduce la presión arterial sin imitar o antagonizar cualquier transmisor endógeno conocido. Los anestésicos locales como la procaína actúan inhibiendo los canales de sodio sensibles a voltaje expresados en las neuronas sensoriales, probablemente uniéndose a múltiples sitios en el canal. Otros canales, como el CFTR, no son muy sensibles ni a un ligando natural conocido ni a un voltaje, pero siguen siendo importantes objetivos farmacológicos. El lumacaftor se une al CFTR y promueve su administración a la membrana plasmática después de la biosíntesis. El ivacaftor se une a un sitio diferente y mejora la conductancia del canal. Ambos fármacos actúan como moduladores alostéricos del CFTR y se usan en el tratamiento de fibrosis quística, pero cada uno tiene un efecto diferente. Proteínas G y segundos mensajeros Muchos ligandos extracelulares actúan aumentando las concentraciones intracelulares de segundos mensajeros como el 3′,5′ adenosina monofosfato cíclico (cAMP, cyclic adenosine3′,5′monophosphate), ion calcio o los fosfoinosítidos (descritos más adelante). En la mayoría de los casos usan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes separados. Primero, el ligando extracelular es detectado selectivamente por un receptor de superficie celular. El receptor, a su vez, desencadena la activación de una proteína de unión al GTP (proteína G) localizada en la cara citoplásmica de la membrana plasmática. La proteína G activada cambia la actividad de un elemento efector, usualmente una enzima o canal iónico; este elemento luego cambia la concentración del segundo mensajero intracelular. Para cAMP, la enzima efectora es la adenilil ciclasa, una proteína de membrana que convierte la trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) intracelular en cAMP. La proteína G Downloaded 202457 11:15 P Your IPciclasa is 189.128.254.89 correspondiente, Gs, estimula la adenilil después de ser activada por hormonas y neurotransmisores que actúan a través de receptores Page 14 / 30 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow específicos acoplados aG muchos ejemplos receptores, incluyen adrenorreceptores β, receptores de glucagón, receptores de s. Existen ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of de Usetales Privacy Policyque Notice Accessibility tirotropina y ciertos subtipos de receptores de dopamina y serotonina. monofosfato cíclico (cAMP, cyclic adenosine3′,5′monophosphate), ion calcio o los fosfoinosítidos (descritos más adelante). En la mayoría de Valle de México UVM los casos usan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes separados. Primero, el ligandoUniversidad extracelulardel es detectado Access Provided by: al GTP (proteína G) selectivamente por un receptor de superficie celular. El receptor, a su vez, desencadena la activación de una proteína de unión localizada en la cara citoplásmica de la membrana plasmática. La proteína G activada cambia la actividad de un elemento efector, usualmente una enzima o canal iónico; este elemento luego cambia la concentración del segundo mensajero intracelular. Para cAMP, la enzima efectora es la adenilil ciclasa, una proteína de membrana que convierte la trifosfato de adenosina (ATP, adenosine triphosphate) intracelular en cAMP. La proteína G correspondiente, Gs, estimula la adenilil ciclasa después de ser activada por hormonas y neurotransmisores que actúan a través de receptores específicos acoplados a Gs. Existen muchos ejemplos de tales receptores, que incluyen adrenorreceptores β, receptores de glucagón, receptores de tirotropina y ciertos subtipos de receptores de dopamina y serotonina. La proteína Gs y otras proteínas G activan con rapidez sus efectores más adelante en el proceso cuando se unen a GTP, pero también tienen la capacidad de hidrolizar GTP (figura 2–10); esta reacción de hidrólisis inactiva la proteína G, y la tasa de hidrólisis de GTP es un determinante de importancia tanto de la duración como de la cantidad de respuestas más adelante en el proceso. Por ejemplo, un neurotransmisor como la norepinefrina puede encontrar su receptor de membrana durante sólo unas pocas decenas de milisegundos. Sin embargo, cuando el encuentro genera una molécula de Gs unida a GTP, la duración de la activación de la adenilil ciclasa depende de la longevidad de la unión de GTP a Gs más que de la duración de la unión de la norepinefrina al receptor. De hecho, las Gs unidas a GTP pueden permanecer activas durante decenas de segundos antes de ser inactivadas por hidrólisis del GTP unido a GDP, lo que prolonga y amplifica enormemente la señal original. La familia de proteínas G contiene varias subfamilias funcionalmente diversas (cuadro 2–1), cada una de las cuales media los efectos de un conjunto particular de receptores para un grupo distintivo de efectores. Considere que un ligando endógeno (p. ej., la norepinefrina, la acetilcolina, la serotonina, muchos otros que no figuran en el cuadro 2–1) puede unirse y estimular los receptores que se acoplan a diferentes subconjuntos de las proteínas G. La aparente falta de discriminación de dicho ligando le permite provocar diferentes respuestas dependientes de la proteína G en distintas células. Por ejemplo, el cuerpo responde al peligro usando catecolaminas (la norepinefrina y la epinefrina) para aumentar la frecuencia cardiaca e inducir la constricción de los vasos sanguíneos en la piel, actuando sobre Gs acopladas a adrenorreceptores β y Gq acopladas a adrenorreceptores α1, respectivamente. La falta de discriminación del ligando también ofrece oportunidades en el desarrollo de fármacos (véase Clases de receptores y desarrollo de fármacos, más adelante). Figura 2–10 El ciclo de inactivaciónactivación dependiente de nucleótidos guanina de las proteínas G. El agonista activa el receptor (R→R*), que promueve la liberación de GDP de la proteína G (G), y permite la entrada de GTP en el sitio de unión de los nucleótidos. En su estado unido a GTP (GGTP), la proteína G regula la actividad de una enzima efectora o canal iónico (E→E*). La señal se termina por la hidrólisis de GTP, y entonces ocurre el retorno del sistema al estado basal no estimulado. Las flechas abiertas denotan efectos reguladores. (Pi: fosfato inorgánico [inorganic phosphate]). Cuadro 2–1 Proteínas G y sus receptores y efectores. Proteína Receptor para Efecto/vía de señalización G Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024GMcGraw Hill.Aminas All Rights Reserved. Termsserotonina, of Use Privacy Policy Notice Accessibility↑ adenilil ciclasa → ↑ cAMP adrenérgicas β, histamina, glucagón y muchas otras hormonas s Gi1, Gi2, Gi3 Aminas adrenérgicas α2, acetilcolina (muscarínico), opiáceos, serotonina y muchos Varios, incluyendo: Page 15 / 30 Universidad del Valle de México UVM Access Provided by: Cuadro 2–1 Proteínas G y sus receptores y efectores. Proteína Receptor para Efecto/vía de señalización Gs Aminas adrenérgicas β, histamina, serotonina, glucagón y muchas otras hormonas ↑ adenilil ciclasa → ↑ cAMP Gi1, Gi2, Gi3 Aminas adrenérgicas α2, acetilcolina (muscarínico), opiáceos, serotonina y muchos Varios, incluyendo: G ↓ adenilil ciclasa → ↓ cAMP otros Abrir canales de K+ cardiacos → ↓ frecuencia cardiaca Golf Odorantes (epitelio olfativo) ↑ adenilil ciclasa → ↑ cAMP Go Neurotransmisores en el cerebro (aún no identificados específicamente) Aún no está claro Gq Acetilcolina (muscarínico), bombesina, serotonina (5HT2) y muchos otros ↑ fosfolipasa C → ↑ IP , diacilglicerol, Ca2+ 3 citoplásmico Gt1, Gt2 Fotones (opsinas de rodopsina y color en las células de la vara y el cono de la ↑ cGMP fosfodiesterasa → ↓ cGMP retina) (fototransducción) cAMP, monofosfato de adenosina cíclico; cGMP, monofosfato de guanosina cíclico (cyclic guanosine monophosphate); IP3, inositol1,4,5trisfosfato (inositol1,4,5 trisphosphate). Los receptores que señalizan a través de las proteínas G a menudo se conocen como “receptores acoplados a la proteína G” (GPCR, G proteincoupled receptors). Los GPCR constituyen la familia de receptores más grande y también se denominan receptores “siete transmembrana” (7TM, seven transmembrane), o “serpentina”, porque la cadena del polipéptido del receptor “atraviesa” la membrana plasmática siete veces (figura 2–11). Los receptores de aminas adrenérgicas, la serotonina, la acetilcolina (muscarínica pero no nicotínica), muchas hormonas peptídicas, sustancias odorantes y receptores de luz (en las células de la vara y el cono de la retina) pertenecen a la familia de los GPCR. Algunos GPCR (p. ej., GABAB y receptores metabotrópicos de glutamato) requieren un ensamblaje estable en homodímeros (complejos de dos receptores polipéptidos idénticos) o heterodímeros (complejos de diferentes isoformas) para la actividad funcional. Sin embargo, a diferencia de los receptores de citocina y tirosina cinasa, la oligomerización no se requiere universalmente para la activación de GPCR, y se cree que muchos GPCR funcionan como monómeros. Figura 2–11 Topología transmembrana de un GPCR “serpentino” típico. El terminal amino (N) del receptor es extracelular (por encima del plano de la membrana) y su terminal intracelular carboxilo (C), con la cadena polipeptídica “serpenteando” a través de la membrana siete veces. Los segmentos transmembrana hidrofóbicos (color claro) se designan con números romanos (IVII). El agonista (Ag) se acerca al receptor del fluido extracelular y se une a un sitio rodeado por las regiones transmembrana de la proteína receptora. La proteína G interactúa con las regiones citoplásmicas del receptor, en especial alrededor del tercer bucle citoplasmático que conecta las regiones transmembrana V y VI. El movimiento lateral de estas hélices durante la activación expone una superficie citoplásmica del receptor que de otra manera estaría enterrada y que promueve el intercambio de nucleótidos de guanina en la proteína G y, por tanto, activa la proteína G, como se analiza en el texto. La cola terminal citoplásmica del receptor contiene numerosos residuos de serina y treonina cuyos grupos hidroxilo (OH) pueden fosforilarse. Esta fosforilación se asocia con una disminución del acoplamiento de la proteína del receptor G y puede promover la endocitosis del receptor. Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 16 / 30 activación expone una superficie citoplásmica del receptor que de otra manera estaría enterrada y que promueve el intercambio de nucleótidos de Universidad del Valle de México UVM guanina en la proteína G y, por tanto, activa la proteína G, como se analiza en el texto. La cola terminal citoplásmica del receptor contiene numerosos Access Provided by: residuos de serina y treonina cuyos grupos hidroxilo (OH) pueden fosforilarse. Esta fosforilación se asocia con una disminución del acoplamiento de la proteína del receptor G y puede promover la endocitosis del receptor. Los GPCR pueden unirse a los agonistas de varias maneras, pero todos parecen transducir señales a través de la membrana plasmática de forma similar. La unión agonista (p. ej., una catecolamina o la acetilcolina) estabiliza un estado conformacional del receptor en el que los extremos citoplásmicos de las hélices transmembrana se separan en aproximadamente 1 nm, abriendo una cavidad en la superficie citoplasmática del receptor que se une a una superficie reguladora crítica de la proteína G, lo que reduce la afinidad de los nucleótidos por la proteína G, permitiendo que el GDP se disocie y el GTP lo reemplace (esto ocurre porque el GTP normalmente está presente en el citoplasma a una concentración mucho más alta que el GDP). La forma de la proteína G unida al GTP se disocia del receptor y puede involucrar a los mediadores posteriormente. Así, el acoplamiento de la proteína GPCRG implica un cambio conformacional coordinado en ambas proteínas, permitiendo que el agonista se una al receptor para “conducir” de forma efectiva una reacción de intercambio de nucleótidos que “traslada” la proteína G de su forma inactiva (unida al GDP) a su forma activa (unida al GTP). La figura 2–11 muestra los componentes principales de forma esquemática. Muchas estructuras de alta resolución de GPCR y varias de GPCR de conformación activa en complejo con proteína G están disponibles en el Protein Data Bank (www.rcsb.org). Esa información proporciona una visión profunda de las acciones y la base de la especificidad de los fármacos dirigidos por GPCR existentes, y está comenzando a utilizarse para descubrir nuevos fármacos mediante métodos de química computacional. Regulación del receptor Las respuestas mediadas por la proteína G de fármacos y agonistas hormonales a menudo se atenúan con el tiempo (figura 2–12A). Después de alcanzar un nivel alto inicial, la respuesta (p. ej., acumulación celular de cAMP, afluencia de Na+, contractilidad, etc.) disminuye en segundos o minutos, incluso en presencia continua del agonista. En algunos casos, este fenómeno de desensibilización es rápidamente reversible; una segunda exposición al agonista, si se proporciona unos minutos después de la terminación de la primera exposición, da como resultado una respuesta similar a la respuesta inicial. En otros casos, el estado desensibilizado es más persistente, lo que da por resultado una supresión más prolongada de la respuesta celular o tisular. Figura 2–12 Desensibilización, resensibilización y regulación descendente rápidas de adrenorreceptores β. A. Respuesta a un agonista adrenorreceptor β (ordenada) versus tiempo (abscisa). (Los números se refieren a las fases de función del receptor en B). La exposición de células a agonista (indicada por la barra de color claro) produce una respuesta de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine3′,5′monophosphate). En presencia continua de agonista se observa una respuesta de cAMP reducida; esta “desensibilización” por lo general ocurre en el transcurso de algunos minutos. Si se elimina el agonista después de un tiempo corto (varios minutos a decenas de minutos, indicado por la línea discontinua en la abscisa), las células recuperan capacidad de respuesta completa a una adición subsiguiente de agonista (segunda barra de color claro). Esta “resensibilización” no sucede, o sucede de manera incompleta, si las células quedan expuestas al agonista repetidas veces o durante un periodo más prolongado. B. La unión de agonista a receptores inicia la señalización al promover la interacción del receptor con proteínas G (Gs) localizadas en el citoplasma (paso 1 en el diagrama). Los receptores agonistas son fosforilados por una cinasa de receptor acoplada a proteína G (GRK, G proteincoupled Downloaded 202457 11:15 P activados Your IP ispor 189.128.254.89 Page 17 / 30 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, von Zastrow receptor kinase), que impide la interacción del receptor con GMark s y promueve la unión de una proteína diferente, arrestina β (Arr β), al receptor (paso 2). ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility El complejo de receptorarrestina se une a depresiones recubiertas (coated pits), lo que promueve la internalización del receptor (paso 3). La disociación del agonista desde receptores internalizados reduce la afinidad de unión a Arr β, lo que permite la desfosforilación de receptores por una continua de agonista se observa una respuesta de cAMP reducida; esta “desensibilización” por lo general ocurre en el transcurso de algunos minutos. Valle de México UVM Si se elimina el agonista después de un tiempo corto (varios minutos a decenas de minutos, indicado por la líneaUniversidad discontinuadel en la abscisa), las células AccessEsta Provided by: recuperan capacidad de respuesta completa a una adición subsiguiente de agonista (segunda barra de color claro). “resensibilización” no sucede, o sucede de manera incompleta, si las células quedan expuestas al agonista repetidas veces o durante un periodo más prolongado. B. La unión de agonista a receptores inicia la señalización al promover la interacción del receptor con proteínas G (Gs) localizadas en el citoplasma (paso 1 en el diagrama). Los receptores activados por agonistas son fosforilados por una cinasa de receptor acoplada a proteína G (GRK, G proteincoupled receptor kinase), que impide la interacción del receptor con Gs y promueve la unión de una proteína diferente, arrestina β (Arr β), al receptor (paso 2). El complejo de receptorarrestina se une a depresiones recubiertas (coated pits), lo que promueve la internalización del receptor (paso 3). La disociación del agonista desde receptores internalizados reduce la afinidad de unión a Arr β, lo que permite la desfosforilación de receptores por una fosfatasa (P'asa, paso 4). Dependiendo del receptor, y de la concentración del agonista que se alcanza en el endosoma, puede ocurrir internamente una segunda fase de activación de proteína G antes de que los receptores se reciclen a la membrana plasmática (paso 5). El reciclado de receptores sirve para “resensibilizar” la capacidad de respuesta celular al restituir receptores funcionales en la superficie celular, donde pueden iniciar nuevamente señalización en respuesta al agonista. La eficiencia y tasa de este proceso de reciclado depende del GPCR, el estado fisiológico de la célula, y de variables farmacológicas, incluso la concentración de agonista y la duración de la exposición. En general, la exposición repetida o prolongada agonista favorece el suministro de receptores internalizados a lisosomas, más que su reciclado a la superficie de la célula (paso 6), lo que hace que los receptores regulen en dirección descendente y reduzcan, en lugar de recuperar, la capacidad de respuesta de señalización celular al agonista. Múltiples mecanismos contribuyen a la desensibilización de los GPCR. Un mecanismo bien entendido implica la fosforilación del receptor. El cambio inducido por el agonista en la conformación del adrenorreceptor β hace que no sólo se active la proteína G, sino que también reclute y active una familia de proteínas cinasas llamadas receptor cinasas acopladas a la proteína G (GRK, G proteincoupled receptor kinases). Los GRK fosforilan residuos de serina y treonina en la cola citoplásmica del receptor (figura 2–12B), disminuyendo la capacidad de los adrenorreceptores β activados para movilizar las Gs y también aumentando la afinidad del receptor por unirse a una tercera proteína, arrestina o arrestina β. La unión de la arrestina β al receptor disminuye aún más la capacidad del receptor para interactuar con Gs, atenuando la respuesta celular (es decir, la estimulación de la adenilil ciclasa como se analiza enseguida). Tras la eliminación del agonista, la fosforilación por el GRK termina, la arrestina β puede disociarse, y las fosfatasas celulares revierten el estado desensibilizado y permiten que la activación vuelva a ocurrir en otro encuentro con el agonista. Para adrenorreceptores β, y para muchos otros GPCR, la arrestina β puede producir efectos adicionales. Uno de ellos es acelerar la endocitosis de adrenorreceptores β desde la membrana plasmática. esto puede regular en dirección descendente adrenorreceptores β si los receptores viajan después a lisosomas, de modo similar a la regulación descendente de receptores de EGF. Sin embargo, la endocitosis de adrenorreceptores β también puede acelerar la desfosforilación de receptores al exponerlos a enzimas fosfatasa en endosomas (figura 2–12B). Esto permite que los receptores regresen a la membrana plasmática al reciclarse para señalizar nuevamente y, en algunos casos, también permite que los receptores inicien una segunda ronda de activación de la proteína G desde los endosomas. Además, la arrestina β promueve por sí misma la señalización al servir como armazón molecular que11:15 se unePa Your otras IP proteínas de señalización. En consecuencia, la arrestina β puede conferir a los GPCR una gran flexibilidad en la Downloaded 202457 is 189.128.254.89 Page 18 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Markpara vonlograr Zastrow señalización y regulación generales. Esto brinda una oportunidad una selectividad adicional en la acción de los fármacos mediante los/ 30 ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility GPCR, un concepto llamado selectividad funcional o sesgo agonista, cuya utilidad clínica se encuentra en investigación. Segundos mensajeros bien establecidos Para adrenorreceptores β, y para muchos otros GPCR, la arrestina β puede producir efectos adicionales. Uno de ellos es acelerar la endocitosis de Universidad del Valle de México adrenorreceptores β desde la membrana plasmática. esto puede regular en dirección descendente adrenorreceptores β si los receptores viajan UVM Access Provided by: después a lisosomas, de modo similar a la regulación descendente de receptores de EGF. Sin embargo, la endocitosis de adrenorreceptores β también puede acelerar la desfosforilación de receptores al exponerlos a enzimas fosfatasa en endosomas (figura 2–12B). Esto permite que los receptores regresen a la membrana plasmática al reciclarse para señalizar nuevamente y, en algunos casos, también permite que los receptores inicien una segunda ronda de activación de la proteína G desde los endosomas. Además, la arrestina β promueve por sí misma la señalización al servir como armazón molecular que se une a otras proteínas de señalización. En consecuencia, la arrestina β puede conferir a los GPCR una gran flexibilidad en la señalización y regulación generales. Esto brinda una oportunidad para lograr una selectividad adicional en la acción de los fármacos mediante los GPCR, un concepto llamado selectividad funcional o sesgo agonista, cuya utilidad clínica se encuentra en investigación. Segundos mensajeros bien establecidos A. Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) Actuando como un segundo mensajero intracelular, el cAMP regula respuestas como la movilización de la energía almacenada (la descomposición de carbohidratos en el hígado o triglicéridos en las células de grasa estimuladas por catecolaminas adrenomiméticas β), la conservación del agua por el riñón (mediado por vasopresina), la homeostasis del Ca2+ (regulada por la hormona paratiroidea) y el aumento de la velocidad y la fuerza contráctil del músculo cardiaco (las catecolaminas adrenomiméticas β). También regula la producción de esteroides suprarrenales y sexuales (en respuesta a la corticotropina u hormona folículo estimulante), la relajación del músculo liso y muchos otros procesos endocrinos y neuronales. El cAMP ejerce la mayoría de sus efectos estimulando las proteínas cinasas dependientes de cAMP (figura 2–13); estas cinasas están compuestas de un dímero regulador (R) que se une al cAMP y dos cadenas catalíticas (C). Cuando el cAMP se une al dímero R, las cadenas C activas se liberan para difundirse a través del citoplasma y el núcleo, donde transfieren el fosfato del ATP a las proteínas apropiadas del sustrato, a menudo enzimas. La especificidad de los efectos reguladores del cAMP reside en los distintos sustratos proteicos de las cinasas que se expresan en diferentes células. Por ejemplo, el hígado es rico en fosforilasa cinasa y glucógeno sintasa, enzimas cuya regulación recíproca mediante fosforilación dependiente de cAMP ajusta el almacenamiento y la liberación de los carbohidratos. Figura 2–13 Vía del segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine3′,5′monophosphate). Las proteínas clave incluyen receptores de hormonas (Rec, hormone receptors), una proteína G estimulante (Gs), adenilil ciclasa catalítica (AC, catalytic adenylyl cyclase), fosfodiesterasas (PDE, phosphodiesterases) que hidrolizan cAMP, cinasas dependientes de cAMP, con subunidades reguladoras (R) y catalíticas (C), sustratos proteicos (S) de las cinasas y fosfatasas (P’ase), que eliminan los fosfatos de las proteínas del sustrato. Las flechas abiertas denotan efectos reguladores. Downloaded 202457 11:15 P Your IP is 189.128.254.89 CAPÍTULO 2: Receptores de fármacos y farmacodinámica, Mark von Zastrow ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Page 19 / 30 Vía del segundo mensajero monofosfato de adenosina cíclico (cAMP, cyclic adenosine3′,5′monophosphate). Las proteínas clave incluyen receptores Universidad del Valle de México UVM de hormonas (Rec, hormone receptors), una proteína G estimulante (Gs), adenilil ciclasa catalítica (AC, catalytic adenylyl cyclase), fosfodiesterasas Access Provided by: (PDE, phosphodiesterases) que hidrolizan cAMP, cinasas dependientes de cAMP, con subunidades reguladoras (R) y catalíticas (C), sustratos proteicos (S) de las cinasas y fosfatasas (P’ase), que eliminan los fosfatos de las proteínas del sustrato. Las flechas abiertas denotan efectos reguladores. Cuando el estímulo hormonal se detiene, las acciones intracelulares del cAMP se terminan con una elaborada serie de enzimas. La fosforilación estimulada por cAMP de los sustratos de la enzima se revierte con rapidez por un grupo diverso de fosfatasas específicas e inespecíficas. El cAMP en sí mismo se degrada a 5′AMP por varias fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE; figura 2–13). La milrinona, un inhibidor selectivo de las fosfodiesterasas tipo 3 que se expresan en las células del músculo cardiaco, se ha utilizado como un agente coadyuvante en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda. La inhibición competitiva de la deshidratación del cAMP es una de las formas en que la cafeína, la teofilina y otras metilxantinas producen sus efectos (véase Fármacos metilxantinas, en el capítulo 20). B. Fosfoinosítidos y calcio Otro sistema de segundo mensajero bien estudiado implica la estimulación hormonal de la hidrólisis de los fosfoinosítidos (figura 2–14). Algunas de las hormonas, neurotransmisores y factores de crecimiento que desencadenan esta vía se unen a los receptores vinculados a las proteínas G, mientras que otras se unen a receptores de la tirosina cinasa. En todos los casos, el paso crucial es la estimulación de una enzima de membrana, la fosfolipasa C (PLC, phospholipase C), que divide un componente fosfolípido menor de la membrana plasmática, el fosfatidilinositol4,5bisfosfato (PIP2, phosphatidylinositol4,5bisphosphate), en dos segundos mensajeros, el diacilglicerol (D A G) e inositol1,4,5trifosfato (I P3 o InsP3 , inositol 1,4,5trisphosphate). El diacilglicerol está confinado a la membrana, donde activa un fosfolípido y la proteína cinasa sensible al calcio llamada proteína cinasa C. El IP3 es soluble en agua y se difunde a través del citoplasma para desencadenar la liberación de Ca2+, uniéndose a los canales de calcio activados por ligando en las membranas limitantes de las vesículas internas de almacenamiento. La concentración citoplasmática elevada del Ca2+ resultante de la apertura de estos canales, promovida por IP3, propicia la unión del Ca2+ a la proteína calmodulina de unión al calcio, la cual regula las actividades de otras enzimas, incluidas las proteínas cinasas dependientes de calcio. Figura 2–14 Vía de señalización de los fosfoinosítidos de189.128.254.89 Ca2+. Las proteínas clave incluyen receptores de hormonas (R), una proteína G (G), una fosfolipasa C Downloaded 202457 11:15 P Your IP is Page 20 / 30 CAPÍTULO 2:fosfoinosítido Receptores de fármacos y farmacodinámica,phospholipase Mark von Zastrow específica del (PLC, phosphoinositidespecific C), sustratos de proteína cinasa C de la cinasa (S), calmodulina (CaM, ©2024 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility calmodulin) y enzimas de unión a calmodulina (E), incluyendo cinasas, fosfodiesterasas, etc. (PIP2, fosfatidilinositol4,5bisfosfato (phosphatidylinositol4,5bisphosphate); DAG, diacilglicerol (diacylglycerol); IP3, inositol trifosfato (inositol trisphosphate). El asterisco denota el resultante de la apertura de estos canales, promovida por IP3, propicia la unión del Ca2+ a la proteína calmodulina de unión al calcio, la cual regula las Universidad del Valle de México UVM actividades de otras enzimas, incluidas las proteínas cinasas dependientes de calcio. Access Provided by: Figura 2–14 Vía de señalización de los fosfoinosítidos de Ca2+. Las proteínas clave incluyen receptores de hormonas (R), una proteína G (G), una fosfolipasa C específica del fosfoinosítido (PLC, phosphoinositidespecific phospholipase C), sustratos de proteína cinasa C de la cinasa (S), calmodulina (CaM, calmodulin) y enzimas de unión a calmodulina (E), incluyendo cinasas, fosfodiesterasas, etc. (PIP2, fosfatidilinositol4,5bisfosfato (phosphatidylinositol4,5bisphosphate); DAG, diacilglicerol (diacylglycerol); IP3, inositol trifosfato (inositol trisphosphate). El asterisco denota el estado activado. Las flechas abiertas denotan efectos reguladores. Con sus múltiples segundos mensajeros y proteínas cinasas, la vía de señalización de los fosfoinosítidos es mucho más compleja que la del cAMP. Por ejemplo, diferentes tipos de células pueden contener una o más cinasas especializadas dependientes de calcio y calmodulina con especificidad de sustrato limitada (p. ej., la cinasa de cadena ligera de miosina), además de una cinasa dependiente de calcio y calmodulina general que puede fosforilar una amplia variedad de sustratos proteicos. Además, se han identificado al menos nueve tipos estructuralmente distintos de proteína cinasa C. Como en el sistema cAMP, múltiples mecanismos disminuyen o terminan la señalización por esta vía. El IP3 se inactiva por desfosforilación; el diacilglicerol se fosforila para producir ácido fosfatídico, que luego se convierte nuevamente en fosfolípido, o se desacila para producir ácido araquidónico; el Ca2+ se elimina activamente del citoplasma mediante bombas de Ca2+. Éstos y otros elementos no receptores de la vía de señalización calciofosfoinosítido son de considerable importancia en la farmacoterapia. Por ejemplo, el ion de litio, utilizado en el tratamiento del trastorno bipolar (maniaco depresivo), afecta el metabolismo celular de los fosfoinosítidos (véase Litio, fármacos estabilizadores del estado de ánimo, y otros tratamientos para el trastorno bipolar, en el capítulo 29). C. Monofosfato de guanosina cíclica (cGMP) A diferencia del cAMP, el transportador omnipresente y versátil de mensajes diversos, el cGMP, tiene funciones de señalización establecidos en sólo unos p

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