Farmacodinamia: Mecanismos de Acción de los Fármacos PDF

Mecanismos de acción de los fármacos  Farmacodinamia: Comprende el estudio de los mecanismos de acción de los fármacos y de los efectos bioquímicos-fisiológicos que desarrollan los fármacos.  Receptores Farmacológicos: Moléculas generalmente protéicas,...

Mecanismos de acción de los fármacos  Farmacodinamia: Comprende el estudio de los mecanismos de acción de los fármacos y de los efectos bioquímicos-fisiológicos que desarrollan los fármacos.  Receptores Farmacológicos: Moléculas generalmente protéicas, ubicadas en las células, con las que los fármacos interactúan selectivamente, generando una modificación constante y específica de la función celular.  Complejo fármaco- receptor : Es la union del fármaco con la molécula receptora. Uniones generalmente lábiles y reversibles: Fuerzas de Van der Waal, puentes de hidrógeno, interacciones hidrófobas y rara vez uniones covalentes.  Acoplamiento: Proceso de transducción entre la ocupación de los receptores y la respuesta farmacológica.  Fármacos de acción no específica: Ocasionan modificaciones estructurales o funcionales de las células.  Fármacos de acción específica: Tienen sitios de fijación específicos (receptores).  Es estereoselectiva. El tamaño, forma y carga eléctrica molecular determinan la unión y la fuerza con la que el fármaco se une al receptor.  Es saturable  Es reversible  Es de alta afinidad  Existe estereocomplementariedad  Produce respuesta biológica específica  Determina la relación cuantitativa entre la concentración del fármaco y la respuesta farmacológica.  Membrana celular: 1. Asociados a canales iónicos. 2. Asociados a proteína G. 3. Con actividad enzimática intrínseca. 4. Asociados a tirosinkinasa. (Sin actividad catalítica intrínseca.  Intracelularmente: Citoplasmáticos Intranucleares Mitocondriales  Interacciones con enzimas.  Efectos osmóticos.  Radioisótopos.  Quelación.  Efectos indirectos. SITIOS BLANCO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOS ENZIMAS. Regulan rutas metabólicas y catalizan procesos endógenos, los fármacos actúan inhibiendo las reacciones enzimáticas. CANALES IÓNICOS. Regulan la conductancia iónica a través de la membrana, los fármacos actúan bloqueando el canal(ej: anestésicos locales) ó interactuando con un componente del canal aumentando ó disminuyendo la apertura o cierre del mismo.  TRANSPORTADORES O CARRIES. Transfieren las sustancias a través de la membrana. RECEPTORES FISIOLÓGICOS. Son los sitios de acción de los fármacos de mayor importancia y que tienen la función de interactuar con el ligando endógeno. Para neurotransmisores de respuesta rápida acoplados a canales iónicos. Se encuentran localizados en la membrana celular acoplados al canal, originando cambios en el potencial de membrana. Ej : colinérgicos nicotínicos,GABA,5 HT. Para neurotransmisores de respuesta lenta acoplados a una proteina G. Se encuentran en la membrana celular y regulan diferentes moléculas efectoras por mediación de un grupo de proteinas con función transductora denominada PROTEINA G. Ej : colinérgicos muscarínicos, adrenérgicos α y β, dopaminérgicos.  Con actividad enzimática. Se encuentran en la membrana celular y en su estructura se distinguen dos regiones: uno para unirse al ligando( extracelular) y otro con actividad enzimática propia(intracelular). Ej: insulina, de factores de crecimiento.  Regulan la transcripción de genes. Proteinas intracelulares que actúan por medio de la transcripción de genes y están localizados en el núcleo o en el citoplasma celular. Ej: glucocorticoides, de hormonas, entre otros.  ACTIVIDAD INTRINSECA AFINIDAD O EFICACIA Capacidad de unión o fijación del Capacidad para producir la fármaco al receptor. acción farmacológica después de la unión fármaco-receptor.  Curvas dosis-respuesta Efecto máximo EC50 o ED50 es la concentración o dosis necesaria para producir el 50 % de la respuesta. Concentración o dosis efectiva 50. Una concentración de agonista 10 veces mayor que su EC50 producirá una respuesta correspondiente al 90 % del efecto max. Una concentración de agonista 100 veces mayor que su EC50 producirá una respuesta correspondiente al 99%del efecto max  No todos los agonistas que actúan sobre un mismo receptor producen la respuesta máxima A = B > C (Eficacia) A(=)C>B (Potencia) 3 fármacos con diferentes afinidades y potencias C es un agonista parcial  Fármaco agonista: Posee afinidad y eficacia.  Fármaco antagonista: Tiene afinidad pero no eficacia.  Fármaco agonista parcial: Afinidad y cierta eficacia.  Agonista-antagonista: Dos fármacos tienen afinidad y eficacia, pero uno de ellos tiene mayor afinidad, por lo que ocupa el receptor (eficacia), pero bloquea la acción del segundo fármaco (antagonista).  Agonista inverso: Tiene afinidad y eficacia, pero el efecto que produce es inverso al del agonista.  ANTAGONISMO ANTAGONISMO QUÍMICO FISIOLÓGICO Resultado de la reacción Dos agonistas actúan en un mismo órgano química de dos sustancias, lo efector a través de receptores diferentes , que origina la pérdida del produciendo acciones opuestas que se efecto fármacológico de la contrarrestan. sustancia activa.Ejemplo El antagonismo fisiológico ocurre :Empleo de antiácidos en la fundamentalmente en aquellos órganos que neutralización de la secreción reciben doble inervación simpática y ácida gástrica: Al(OH)3 +3 HCl parasimpática. = AlCl3 + 3 H2O Ejemplo de este tipo de antagonismo es lo que ocurre en el corazón donde la noradrenalina provoca un aumento de la frecuencia cardiaca por estimulación de los receptores adrenérgicos β 1 y la acetilcolina provoca una disminución de la frecuencia cardíaca por estimulación de los receptores colinérgicos M 2 localizados en el mismo órgano.  ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO: COMPETITIVO. NO COMPETITIVO El agonista y el antagonista compiten por el mismo sitio de unión al receptor,los antagonistas pueden disminuir o anular el efecto del agonista al impedir la formación del complejo fármaco – receptor. El agonista puede ser una sustancia endógena o un fármaco administrado al organismo.  ANTAGONISMO FARMACOLÓGICO COMPETITIVO. REVERSIBLE IRREVERSIBLE El agonista y el antagonista compiten por el mismo sitio de unión al receptor,los La unión del antagonista con el antagonistas pueden disminuir o anular el receptor resulta irrreversible y no efecto del agonista al impedir la formación puede lograrse el desplazamiento del complejo fármaco – receptor. El del antagonista al aumentar la dosis agonista puede ser una sustancia del agonista endógena o un fármaco administrado al organismo.  NO COMPETITIVO El antagonista no actúa en el receptor, sino en otro sitio diferente que forma parte del mecanismo de transducción de señales. Ejemplo de este tipo de antagonismo es el empleo de los IBP en el tratamiento de la úlcera péptica, donde la via final de la secreción ácida es la bomba de protones(ATPasa H+/K+ dependiente).  Son aquellos que se encuentran Receptores Presinápticos localizados en la membrana de la terminaciones axónicas regulando la liberación del neurotransmisor. Son aquellos que se encuentran localizados en estructuras no neuronales, pero que reciben Receptores Postsinápticos inervación de diferentes músculos y glándulas.  Variabilidad interindividual 277v42n153-13102152tab01 Concentración Concentración Fármaco Efecto en fluidos en Dosis farmacológico biológicos biofase Variabilidad Variabilidad Farmacocinética Farmacodinámica j0398761  Tres etapas F + R ➔ [F-R] ➔ Efecto 1) Interacción fármaco-receptor ➔ estímulo inicial 2) Transducción, modulación y amplificación de la señal 3) Generación del efecto Receptor Sistema Sistema transducción efector  Curvas dosis-respuesta: Permiten predecir el efecto de cambiar la dosis Revelan el balance entre los efectos terapéuticos y los efectos adversos Facilitan la comparación de fármacos alternativos para la misma patología Dosis vs respuesta Log dosis vs respuesta 150 150 Response Response 100 100 50 50 0 0 0 250 500 750 1000 1250 0.01 0.1 1 10 100 1000 10000 Dose Dose  Unirse al ligando apropiado.  Propagar su señal reguladora en la célula "blanco". Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse en forma directa en sus objetivos celulares, es decir la proteína o proteínas efectoras, o pueden ser transmitidos a blancos celulares por moléculas intermediarias, que son los transductores, como la proteína G, y finalmente obtener el efecto biológico a través de segundos mensajeros.  Emplear los sistemas efectores dentro del citoplasma que activen o repriman ciertos procesos que son la base de las respuestas celulares  Control directo de canales o poros iónicos.  Formación de segundos mensajeros por acoplamiento con subunidades de proteína G: Proteína receptora transmembranal que estimula a una proteína transductor a de señal fijadora de GTP, que a su vez genere un segundo mensajero intracelular.  Control directo de proteínas fosforiladas por segundos mensajeros.  A nivel de unidades catalíticas (adenilato o guanilatociclasa).  Control de la transcripción de ADN. Unión Catálisis  Con actividad enzimática intracelular regulada por unión extracelular del ligando : la unión del fármaco induce cambios en la actividad de la enzima, cuyo producto es capaz de regular funciones intracelulares.  Las señales fisiológicas también se integran dentro de la célula, como resultado de interacciones entre vías de segundos mensajeros, que influyen directamente entre sí, por alteración de sus metabolismos y, de manera indirecta, al compartir blancos intracelulares; este patrón de las vías reguladoras, permite a las células reaccionar a agonistas, solos o en combinación con un conjunto integrado de segundos mensajeros y respuestas citoplasmáticas.  Casi todas las señalizaciones por segundos mensajeros implican una fosforilación revesible.  Algunos ligandos extracelulares endógenos y sus mensajeros secundarios relacionados Ligando Mensajero secundario Adrenocorticotrópica, hormona Ca2+/fosfoinosítidos Acetilcolina (receptores muscarínicos) Ca2+/fosfoinosítidos Angiotensina Ca2+/fosfoinosítidos Catecolaminas (a1-adrenorreceptores) AMPc Catecolaminas (b1-adrenorreceptores) AMPc Factor de crecimiento derivado de las plaquetas Ca2+/fosfoinosítidos Gonadotropina coriónica AMPc Glucagón AMPc Histamina (receptores-H2) Hormona estimulante de los fol culos AMPc Hormona estimulante de los melanocitos Hormona liberadora de tirotropina Ca2+/fosfoinosítidos Hormona Luteinizante AMPc Hormona paratiroidea AMPc Prostaciclina, prostaglandina E1 AMPc Serotonina (receptores-5-HT1) AMPc Serotonina (receptores-5-HT2) Ca2+/fosfoinosítidos Tirotropina AMPc Vasopresina (receptores-V1) Ca2+/fosfoinosítidos Vasopresina (receptores-V2) AMPc  Se requieren tres proteínas de la membrana plasmática: el receptor específico, una proteína reguladora y la adenilciclasa.  El producto de la reacción: el AMPc, se encuentra en equilibrio entre su síntesis por la adenilatociclasa (estimulada por hormonas y noradrenalina) y su hidrólisis por la fosfodiesterasa (inhibida por las metilxantinas).  El nivel de AMPc intracelular es regulado por la fosfodiesterasa.  Sistema del AMPc.- La activación de la adeniciclasa catliza la conversión del ATP en AMPc. Este último activa a la proteinquinasa A, la cual fosforila las proteínas y produce efectos fisiológicos. Los ligandos estimulantes se fijan a receptores estimulantes y activan la adenilciclasa a través de la Gs. Los ligandos inhibidores inhiben a la adenilciclasa a través de los receptores inhibidores Gi. http://sisbib.unmsm.edu.pe/BvRevistas/dermatologia/v09_n1/images/pag40graf1a.jpg  La fijación de un ligando al receptor acoplado a la proteína G activa a la fosfolipasa C (PLC) y fosfolipasa A2. De manera alternativa, la activación de los receptores con los dominios intracelulares de tirosinquinasa pueden activar al PLC.La hidrólisis resultante del PIP2 produce IP3, que libera al Ca2+ del retículo endoplásmico (RE), y al DAG, que activa a la http://sisbib.unmsm.edu.pe/BvRevistas/dermatologia/v09_n1/images/pag41grafa.jpg proteinquinasa C (PKC). Ca-Calmodulina  La concentración citoplásmica del ion calcio, depende de la regulación de los diversos canales específicos de dicho ion en la membrana plasmática y de su descarga desde sitios de reserva intracelular. Los canales de calcio pueden ser abiertos por la despolarización eléctrica, por fosforilación (proteinquinasa cíclica dependiente de AMP, por proteínas Gs y por potasio o el propio ion de calcio. La abertura del conducto puede ser inhibida por otras proteínas G (Gi y Go).  La liberación del calcio de otros depósitos intracelulares es medida por IP3.  Proteínas fijadoras de calcio: a) La calmodulina contiene 148 residuos de aminoácidos y cuatro dominios fijadores de Ca2+ b) La troponina es la proteína que capta el Ca2+ en la contracción del músculo esquelético.  El Ca2+ citoplásmico se encuentra en equilibrio con el que está unido a las mitocondrias y al retículo endoplásmico. Las proteínas fijadoras de calcio (PFCa) fijan al Ca2+ citoplásmico y cuando se activan de esta manera producen diversos efectos fisiológicos. http://sisbib.unmsm.edu.pe/BvRevistas/dermatologia/v09_n1/images/pag40graf2a.jpg