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EGAS MONIZ Antipsicóticos Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Psicose Perturbação na perceção da realidade, com alterações da...

EGAS MONIZ Antipsicóticos Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Psicose Perturbação na perceção da realidade, com alterações da função cognitiva e alterações do humor A "psicose"denota uma variedade de transtornos mentais: a presença de delírios, alucinações (auditivas e/ou visuais; às vezes táteis ou olfativas). Esquizofrenia Corticosteróides Estados paranóides Agentes dopaminérgicos (L-dopa) Anticolinérgicos Estimulantes SNC Doença bipolar ou psicose maníaco-depressiva Outros: Depressão psicótica Digitálicos Anestésicos Antimaláricos Psicose induzida por fármacos Antirretrovirais … Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Psicose Sintomas Sintomas “positivos” - Ativos - Delírios, alucinações (auditivas, visuais, táteis), perturbações do pensamento, paranóia, hostilidade, desconfiança Sintomas “negativos” - Passivos - Isolamento social, anedonia, inibição afetiva, descuido pessoal Sintomas Cognitivos - Défice se aprendizagem E memória, pobreza de discurso Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Medicamentos de natureza química muito heterogénea Típicos (1ª geração) Atípicos (2ª geração) Fenotiazinas Clozapina (Leponex ®) Clorpromazina (Largactil®) Olanzapina (Zyprexa ®) Tioridazina Quetiapina (Seroquel ®) Flufenazina (Anatensol ®) Risperidona (Risperdal ®) Sulpirida (Dogmatil ®) Butirofenonas Tiaprida (Tiapridal®) Haloperidol (Haldol®, Serenelfi®) Zotepina (Zoleptil®) Droperidol Amissulprida (Socian®) Aripiprazol (Abilify®) Ziprasidona (Zeldox®) 151 Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Características comuns: Diminuição sintomatologia (+) psicótica: alucinações ↓ ideias de perseguição ↓ agressividade e agitação Provocam: Aquietação Neutralidade afetiva e emocional ↓ expressão emocional Lentidão de raciocínio, com conservação intelectual Indiferença ao meio ambiente 152 Farmacologia Carlos Família 153 EGAS MONIZ Antipsicóticos: Características comuns: Bloqueiam 1 ou + tipos de recetores de dopamina (sistema dopaminérgico límbico- hipotalâmico) Muitos efeitos adversos Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Antipsicóticos bloqueiam recetores D2 no SNC (sist mesolímbico) Exames post-mortem de doentes psicóticos: Fármacos que > atividade DOPAMINA dopaminérgica >> conc. recetores dopamina (antiparkinsónicos) à agravam D2 SNC psicose Vários antipsicóticos atípicos têm poucos efeitos nos recetores D2 e ainda são eficazes Recetores de serotonina (5-HT2A) 154 Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Bloqueio dos recetores 5-HT2A : mecanismo de ação dos antipsicóticos atípicos Alucinogénicos indólicos (como o LSD) são agonistas da serotonina (5-HT) SEROTONINA Recetores 5-HT2A: modulam a libertação de dopamina no córtex, região límbica e estriado 155 Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Efeitos do bloqueio dopaminérgico pelos antipsicóticos VIA DOPAMINÉRGICA FUNÇÃO DA VIA EFEITO DO BLOQUEIO PELO AP BLOQUEDA DOPAMINÉRGICA Sistema extrapiramidal Nigrostriada Produz desordens motoras Movimento Excitação, memória, Alívio da sintomatologia Mesolímbica processamento de estímulos, positiva (ativa) etc. Comportamento cognitivo, Exacerbação de sintomatologia Mesocortical comunicação, função social, negativa resposta ao stress, etc. Regulação da libertação de Aumenta libertação de Tuberoinfundibular prolactina prolactina 156 Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) TÍPICOS (1ª geração) FENOTIAZINAS Clorpromazina Tioridazina Flufenazina BUTIROFENONAS Haloperidol Droperidol Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Mecanismo de ação: Bloqueio de vários sistemas NT: Recetores da dopamina D2 5-HT2 Recetores α adrenérgicos Ach (M) Histamina H1 158 Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Mecanismo de ação: Bloqueio de vários sistemas NT: Recetores da dopamina D2 5-HT2 EFEITOS ADVERSOS Recetores α adrenérgicos Ach (M) 1 Histamina H1 159 Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) AP TÍPICOS Bloqueio de vários sistemas NT: Recetores da dopamina D2 Efeitos terapêuticos 5-HT2 Efeitos adversos extrapiramidais Histamina H1 Recetores α adrenérgicos Efeitos adversos Ach (M) 160 Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Efeitos adversos: Bloqueio dos recetores da Dopamina Efeitos extrapiramidais Alterações da motricidade, postura, tónus muscular espasmos musculares involuntários Distonia dificuldade em permanecer parado, sentado ou imóvel Acatisia Acinésia dificuldade em iniciar um movimento Tremor Parkinsonismo iatrogénico Discinésia aguda (espasmos: pescoço e cara) Discinésia tardia (movimentos involuntários, sobretudo da face, aparecimento tardio: 2-3 anos) Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Efeitos adversos: O risco de efeitos extrapiramidais é tanto maior quanto maior a ocupação dos recetores D2 (> 80%) (substantia nigra) 162 Farmacologia Carlos Família 163 EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Efeitos adversos: Bloqueio recetores H1 histamina Aumento de peso Sonolência e sedação (tolerância: atenua c/ continuação da terapêutica) Farmacologia Carlos Família 164 EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Efeitos adversos: Bloqueio recetores alfa adrenérgicos Hipotensão ortostática Impotência, diminuição da líbido Farmacologia Carlos Família 165 EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Efeitos adversos: Efeitos anticolinérgicos boca seca, visão desfocada, taquicardia, obstipação, retenção urinária Farmacologia Carlos Família 166 EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Efeitos endócrinos eixo hipotálamo-hipófise: ↓ hormonas gonadotróficas (atrasos ovulação e menstruação, amenorreia, atrofia testicular) ↑ prolactina (ginecomastia, galactorreia) Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (1ª geração) Outros efeitos adversos: Convulsões (↓ o limiar das convulsões: ! epiléticos) Retinite pigmentar (deposição de tioridazina na retina; dose dependente) Icterícia (clorpromazina) Reações de hipersensibilidade (pele: urticária, dermatite (clorpromazina)) Torsade de Points (arritmia) (droperidol, haloperidol, tioridazina…) 167 Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Diferenças entre os antipsicóticos típicos e atípicos: ≠ afinidade para recetores D2 Antipsicóticos Típicos: > afinidade recetores D2 ð efeitos extrapiramidais graves Antipsicóticos Atípicos: < afinidade recetores D2 (↓ efeitos extrapiramidais) ratio mais elevado de bloqueio 5-HT2 / D2 maior afinidade para receptores D4 e menor para D2 168 Farmacologia Carlos Família 169 EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (2ª geração) Clozapina Olanzapina menos efeitos extrapiramidais Quetiapina mais bem tolerados Risperidona Sulpirida menor efeito na elevação da prolactina Tiaprida sérica Zotepina Amissulprida Aripiprazol Ziprasidona Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (2ª geração) Basic & Clinical Pharmacology by Katzung 10th 170 Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (2ª geração) Não parece existir um antipsicótico atípico que seja nitidamente superior aos outros no tratamento da sintomatologia psicótica. principais diferenças entre os novos antipsicóticos: efeitos secundários implicações importantes na escolha do antipsicótico 171 Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (2ª geração) Principais efeitos adversos Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Zotepina Convulsões +++ 0 0 0 + Sedação ++ + ++ + + Hipotensão ortostática 0 a +++ + + a ++ ++ + Alterações no ECG 0a+ 0 0a+ 0a+ + Aumento das 0a+ 0a+ 0a+ 0a+ 0a+ transaminases Anticolinérgicos +++ ++ + a ++ 0a+ + +++ Agranulocitose (fator limitante da sua 0 ? 0 0 utilização) Aumento da prolactina 0 0 0 0 a ++ 0 Aumento de peso +++ +++ + + ++ Náuseas e vómitos 0a+ 0 0 0 ? 0 = nenhum; + = suave; ++ = moderado; +++ = marcado; ? = dados disponíveis insuficientes. 172 Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (2ª geração) Principais efeitos adversos 173 Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos (2ª geração) Principais efeitos adversos Intolerância à glucose / diabetes tipo 2 Mecanismos propostos: Aumento de peso (antagonismo recetores H1, antagonismo recetores 5-HT2C) Olanzapina e clozapina: >> afinidade recetores H1 à >> aumento peso à >> intolerância glicose Antagonismo dos recetores pancreáticos alfa2, 5-HT1 e/ou muscarínicos 174 Farmacologia Carlos Família 175 EGAS MONIZ Antipsicóticos Síndrome neurolético maligno: RARO (0.4-2.4% doentes; ♂2:1♀) Associado a ↑↑ e repetidas doses de AP potentes (típicos ou atípicos), especialmente adm. Parentérica Pode persistir > 1 semana após descontinuação Semelhante a Parkinsonismo severo: terapêutica Tremores Rigidez muscular grave (catatonia) PARAR antipsicótico e Causa?? (hipótese: Outras anormalidades motoras: discinesia, acinesia, … ADM: bloqueio dos recetores Instabilidade autonómica: dopaminérgicos) Taquicardia/taquipneia baclofeno ou dantroleno Sudorese abundante (relaxantes musculares) Hiperpirexia (38-41ºc) à diminui a rigidez e a produção de calor Estado mental alterado bromocriptina (agonista etc dopaminérgico) Potencialmente mortal (>10%) Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Típicos ou atípicos Associação entre Tromboembolismo Venoso e uso de alguns antipsicóticos Maior risco durante os primeiros meses de uso dos antipsicóticos. AP à Sedação à aumenta a estase venosa Hiperprolactinemia ? AP típicos à > fatores coagulação Mecanismo à > agregação plaquetar à > risco trombose ? à hipercoagulabilidade AP à aumento dos níveis associados a manifestações clínicas de anticorpos vasoclusivas, que incluem anticardiolipina tromboembolismo venoso 176 Farmacologia Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Perfil Farmacocinético ↑ lipofílicos (acumulação) Alguns AP com metabolitos ativos: Leite, placenta Clorpromazina (7-hidroxi-clorpromazina) Outras fenotiazinas Risperidona (9-hidroxi-risperidona) Vários APA sofrem efeito 1ª passagem Fenotiazinas: induzem o seu próprio metabolismo hepática à ↓F Elevada ligação proteínas plasmáticas t ½ = 20-40h (1 id) Geralmente AP típicos: duração ação >> t1/2 (devido à ocupação Metabolismo Hepático (oxidação, prolongada de recetores de conjugação): CYP2D6, CYP1A2 e dopamina D2) CYP3A4 Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Perfil Farmacocinético Farmacologia in Goodman & Gilman’s Carlos Família EGAS MONIZ Antipsicóticos Interacções ↑ a ação de: ↓ a ação de: ação AP é ↓ por: (induzem metabolismo) Sedativos Agonistas da CBZ Hipnóticos dopamina Fenitoína Álcool Levodopa Opióides Analgésicos Antihistamínicos H1 1ªger 179 Farmacologia Carlos Família  EGAS MONIZ Antipsicóticos Farmacologia Carlos Família