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Mécanismes neurodégénératifs et maladies liées à l’avancée vers le grand âge Ludovic Martin-Bouhours MCF en Physiologie Animale Institut Mondor de Recherches Biomédicales - INSERM  Vieillissement physiologique...

Mécanismes neurodégénératifs et maladies liées à l’avancée vers le grand âge Ludovic Martin-Bouhours MCF en Physiologie Animale Institut Mondor de Recherches Biomédicales - INSERM  Vieillissement physiologique Facteurs influençant Variance individuelle Environnement Exposition aux toxiques Accompagné par déclin neurologique normal Ralentissement des fonctions Diminution de la mémoire de travail (motrices et exécutives) Troubles neuro-sensoriels Troubles cognitifs bénins (audition, vision) Ex : accès au lexique (prénoms, noms propres)  Vieillissement pathologique Le déclin neurologique pathologique lié à des maladies neurodégénératives plus fréquentes avec l’avancée vers le grand âge Conséquence : L’avancée vers le grand âge n’est pas systématiquement associé à un déclin majeur ou à un syndrome démentiel  Suspicion d’une maladie neurodégénérative Apparition d’un trouble neurocognitif Troubles de la mémoire Perte d’autonomie Troubles du langage, du calcul Troubles de planification (fonctions exécutives) Apparition d’un trouble moteur Ralentissement de la marche Chutes Tremblement/Raideur d’un membre Apparition de troubles psycho-comportementaux Anxiété ou dépression Apathie (manque de motivation) Hallucinations ou délire  DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Troubles neurocognitifs Classification selon le DSM V des troubles neurocognitifs Déclin cognitif mineur à modéré à partir d’un niveau antérieur de performance Rapporté subjectivement par : le patient, un informant fiable ou le clinicien Mesuré objectivement par une diminution des performances aux tests cognitifs (ex. : MMS) N’est pas un syndrome confusionnel Trouble neurocognitif mineur / léger Trouble neurocognitif majeur MCI for Mild Cognitive Impairment Démence Ne retentit pas sur l’autonomie et les activités Retentit sur l’autonomie et les activités quotidiennes quotidiennes Répartition des maladies neurodégénératives liées à l’avancée vers le grand âge (en cas de trouble neurocognitif majeur) Maladie d’Alzheimer (51%) Dégénérescences Lobaires Fronto-Temporale (3%) Maladie à corps de Lewy (11%) Maladies Apparentées Démences vasculaires (12%) à la Maladie d’Alzheimer Mixte : Dégénérative + Vasculaire (11%)  Signature commune des MAMA Toujours vers Troubles cognitifs l’aggravation Perte d’autonomie Troubles Troubles moteurs psychiatriques  Epidémiologie des MAMA 1 million de personnes 7-10 millions de personnes 1 000 milliards $/an aux USA Monde : 45 millions en 2015 Estimation : 140 millions en 2050  Prévalence des MAMA Prévalence (%) Les MAMA sont plus fréquentes avec l’âge Prévalence x2 tous les 5 ans à partir de 60 ans Nichols et al., Lancet Neurol 2019  MAMA à travers le monde Prédiction du nombre de personnes avec une démence en fonction des revenus Millions de personnes Pays à revenus faibles et modérés Pays à revenus élevés Year Livingston et al., Lancet 2017 Maladie d’Alzheimer  Maladie d’Alzheimer 1906 : Description d’une patiente de 51 ans, Auguste Deter, souffrant d’un délire de jalousie puis de troubles cognitifs et d’une perte d’autonomie Autopsie : Description des lésions anatomo-pathologiques spécifiques de la maladie d’Alzheimer  Traits histopathologiques de la maladie d’Alzheimer Peptides Aβ Agrégats de tau Perte neuronale Dégénérescences Plaques séniles neurofibrillaires Apoptose  Traits histopathologiques de la maladie d’Alzheimer Lésions ordonnées (stéréotypées) et progressent au cours de la maladie : Cortex temporal interne (rhinal, transenthorhinal, entorhinal) Puis l’hippocampe et amygdale Puis les régions associatives Progression des lésions est corrélée à la clinique du patient : Mémoire (hippocampe) Troubles affectifs, émotions Troubles exécutifs et instrumentaux (lobes frontaux, régions pariétales)  Progression de la maladie d’Alzheimer Stade précoce Stade léger à modéré Stade sévère Changement peuvent avoir 2 à 10 ans 1 à 5 ans lieu 20 ans avant le diagnostic Espérance de vie post-diagnostique : 5 à 8 ans mais peut aller jusqu’à une vingtaine d’année Facteurs pronostiques : âge, mode de vie, autres pathologies  Progression de la maladie d’Alzheimer Syndrome amnésique : troubles de la mémoire épisodique Apprentissage Perd les objets et Oublie les faits récents mémoire Ne connaît plus la date Se perd dans la rue Stade précoce Organisation de la pensée Troubles dysexécutifs : et Planification planification de tâche Troubles du jugement  Progression de la maladie d’Alzheimer Troubles instrumentaux : S’exprimer/Parler Langage (nommer et comprendre) et Praxies (savoir faire) Stade précoce comprendre la parole Gnosies (savoir reconnaître) Positionnement spatial du corps Stage léger à modéré dans l’espace environnant (par rapport aux objets qui entourent le patient) Début des interférences avec le travail ou la vie sociale  Progression de la maladie d’Alzheimer Troubles psycho-comportementaux: anxiété, dépression, … Stade précoce Maladie d'Alzheimer avancée Stade sévère Stage léger Perte à modéré Les individus atteints perdent : 1) leur capacité à communiquer d’autonomie 2) à reconnaître leur famille et leurs proches 3) et à prendre soin d'eux-mêmes  Prodromes de la maladie d’Alzheimer : 10 ans avant ! Score cognitif au MMSE Etude PAQUID, N= 1265 âge > 65 ans T0 = Année du diagnostic de la maladie d’Alzheimer Contrôles et futurs patients Alzheimer, identifiables 10 ans avant  Détection in vivo des lésions de la maladie d’Alzheimer Se : Sensibilité, Sp : Spécificité Biomarqueurs dans le LCR : Diminution du peptide amyloïde Ab42 (Se 86 % - Sp 90 %) Augmentation des protéines tau totales (Se 81 % - Sp 90 %) Augmentation des protéines tau phosphorylées (Se 80 % - Sp 92 %) Combinaison des 3 biomarqueurs : 90% de Se et Sp  Détection in vivo des lésions de la maladie d’Alzheimer PETscan cérébral (technique uniquement utilisée en recherche, pas en clinique) Patient Patient Patient Patient Alzheimer contrôle Alzheimer contrôle Dépôts amyloïdes chez les Alzheimer, Dégénérescence tau chez les Alzheimer, pas chez les contrôles pas chez les contrôles MAIS des dépôts β-amyloïde chez les personnes âgées et en bonne santé 15 à 30 % des personnes avec un profil cognitif normal présentent des plaques amyloïdes NB : Trait commun chez les patients âgés possédant l’allèle ε4 de l’apolipoprotéine (APoE4)  Maladie d’Alzheimer : les lésions précèdent les signes cliniques Amyloid Tau Neuro- Demence pathology pathology dégénérescence Seuil de détection Précocement, certains marqueurs sont présents En vert : Maladie d’Alzheimer clinique  Rôle physiopathologique des lésions amyloïdes et de tau Ce que l’on sait : La maladie d’Alzheimer est prouvée par la coexistence de lésions amyloïdes et tau Les lésions amyloïdes apparaissent longtemps avant les signes cliniques Les lésions tau sont plus tardives et suivent l’évolution des troubles cliniques Incertitude : Si les lésions amyloïdes causent les lésions tau Si les lésions amyloïdes sont un processus dangereux ou protecteur 2 hypothèses : TAUistes vs BAPtiste (BAP pour β-amyloid peptide) Hypothèse amyloïde : BAPtistes Hypothèse amyloïde Le précurseur du peptide β-amyloïde (βAPP) est une protéine transmembranaire de 695 à 770 acides aminés. Le peptide Aβ résulte de l'action de deux activités protéolytiques, la β-sécrétase et la γ-sécrétase, qui libèrent les extrémités N- et C-terminales du peptide Accumulation intra- et extracellulaire d’Aβ ⇒ Par conséquent, la majorité des médicaments expérimentaux visent les plaques amyloïdes  Hypothèse de Tau : TAUistes Protéines tau : Microtubule associated Proteins (MAP) Epissage alternatif donne 6 isoformes : chaque isoforme peut donner des maladies neurodégénératives différentes Les dégénérescences fibrillaires sont corrélées avec l’évolution de la maladie Les dépôts amyloïdes ne précédent pas la dégénérescence neurofibrillaire dans la maladie d’Alzheimer sporadique Hyperphosphorylation de Tau, origine de la maladie d’Alzheimer ? DNF seules semblent capable d’induire une démence Tau impliquée dans beaucoup de maladies neurodégénératives  Etiologies de la maladie d’Alzheimer 99% des cas sont sporadiques La présence de l’allèle ε4 de l’Apolipoprotéine E, sur le chromosome 19, est un facteur de risque ApoE4 est présent dans 15% de la population générale, est retrouvé chez 35%-40% des malades Moins de 1% des cas avec une transmission autosomique dominante PSEN1 (69%) chromosome 14 PSEN2 (2%) chromosome 1 APP (13% mutation, 7% duplication) chromosome 21 Chez les patients ayant une trisomie 21, le risque de maladie d’Alzheimer est considérable A l’âge de 40 ans tous les patients ont des lésions de la maladie  Facteurs de risque de la maladie d’Alzheimer Facteurs non Facteurs modifiables modifiables Activité physique réduite Âge Faible niveau d’éducation Facteurs de risque cardio-vasculaires (HTA, diabète, maladies cardiaques) Sexe féminin Alimentation Obésité Génotype Apo ε4 Toxiques : tabac, alcool, drogues Traumatisme crânien Histoire familiale Trouble du sommeil Isolement social Surdité Dépression Pollution …  Prévention de la maladie d’Alzheimer Enfance: Education 7% Age moyen: Surdité 8% Traumatisme crânien 3% Hypertension 2% Alcool 1% Obésité 1% Age mûr: Tabac 5% Dépression 4% Isolement social 4% Inactivité physique 2% Pollution de l’air 2% Diabète 1% 40% de cas évitables? Mécanismes physiopathologiques de prévention de la maladie d’Alzheimer Moins de lésions cérébrales Plus de réserve cognitive  Concept de réserve cognitive Point d’inflexion Score tests de mémoire Les patients avec un haut niveau d’éducation Personne avec présentent les premiers signes de la maladie une haute réserve d’Alzheimer à un stade plus avancé de lésions cognitive cérébrales : réserve élevée Personne avec une faible réserve Démence cognitive Les patients avec un faible niveau d’éducation présentent les premiers signes de la maladie d’Alzheimer à un stade plus précoce : réserve faible Maladie d’Alzheimer L’éducation et les apprentissages renforceraient les structures synaptiques cérébrales et protégeraient le cerveau des lésions de la maladie d’Alzheimer  Stratégies thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer Actuellement : Pas de traitement curatif MAIS qqs traitements symptomatiques Anticholinestérasiques : Antiglutamates : Rivastigmine, Donépézil et Galantamine augmentent Mémantine l’Acétyl-Choline cérébrale et favorisent l’attention, la diminuent l’excitabilité et auraient un bénéfice sur concentration et la participation des patients la cognition et le comportement dans les formes Alzheimer modérées à sévères de la maladie d’Alzheimer Traiter l’anxiété et la dépression Rééducation orthophonique et cognitive Ateliers mémoire, accueil de jour, équipes spécialisées Alzheimer… Soigner les comorbidités ++++  Stratégies thérapeutiques actuellement envisagées Les immunothérapies passives anti-amyloïdes : Aducanumab : anticorps monoclonal anti-amyloïde Approuvé par la FDA, déjà en vente aux USA, Subsiste des critiques sur méthodologie de l’analyse des résultats $ 28.000 par an et par patient Lecanemab : version humanisée d’un anticorps de souris mAb158 qui prévient le dépôt de β-amyloïde Diminution de 27% du déclin cognitif. Dossier à l’étude à la FDA  Maladie de Parkinson et maladie à corps de Lewy diffus  Maladie de Parkinson 1817 : Dr James Parkinson publie une description détaillée de six patients présentant les symptômes de la maladie qu'il dénomme alors paralysis agitans (paralysie agitée/tremblante) An Essay on the Shaking Palsy décrit : - le tremblement au repos - la posture - la démarche anormale - la diminution d’amplitude du mouvement - la progression lente et insidieuse de la maladie Maladie de Parkinson  Anatomo-pathologie de la maladie de Parkinson Syndrome moteur « Parkinsonien » répondant à la dopamine + dépôts d’α-synucléine (corps et prolongement des Lewy) + perte neuronale dans la substance noire (pars compacta) Tronc cérébral de patient contrôle Corps de Lewy à Tronc cérébral de patient Parkinson  Dépôts de l’α-synucléine Corps de Lewy dans le SNC : gold standard du diagnostique neuropathologique de la MP Dépôts d’α-synucléines dans les corps de Lewy, atteinte progressive : 1) atteinte digestive 2) végétative cardiaque 3) tronc cérébral 4) mésencéphale 5) tout le cerveau Quand les corps de Lewy atteignent le cortex : apparition des troubles cognitifs et psycho-comportementaux et favorisent une démence associée à la maladie de Parkinson  Dépôts intraneuronaux de corps de Lewy 3 3 : Cortex 2 : diencéphale + aires limbiques 2 1 1 : Tronc cérébral 1: Maladie de Parkinson 1+2: Forme transitionnelle 1+2+3: Maladie à cors de Lewy diffus 3: Démence à corps de Lewy  Frontière entre maladie de Parkinson et maladie à corps de Lewy 2 idéologies La maladie de Parkinson débute par un trouble moteur sans trouble cognitif pendant 1 an Une seule et même maladie avec des formes cliniques différentes La démence à corps de Lewy comporte des troubles cognitifs inauguraux ou moins de 1 an après le trouble moteur  Clinique de la démence à corps de Lewy (ou maladie à corps de Lewy diffus) Démence : déclin cognitif interférant avec une vie sociale et des occupations normales Signes cardinaux : Fluctuations cognitives de l’attention et de l’alerte Hallucinations visuelles récidivantes (animaux, humains, voleurs dans la chambre…) Syndrome parkinsonien (si atteinte du tronc cérébral) Troubles moteurs du sommeil paradoxal (mouvements pendant les rêves) ⇒Dans la démence associée à la maladie de Parkinson, on retrouve les mêmes signes cliniques  Formes génétiques rares de la maladie de Parkinson Formes dominantes : LRKK2 Formes récessives : PINK1, PARK2 Souvent chez des sujets jeunes, pas toujours de corps de Lewy Des facteurs environnementaux sont beaucoup plus souvent suspectés : pesticides  Diagnostic de la maladie de Parkinson Le diagnostic est clinique Syndrome parkinsonien Pas d’atypie sémiologique (tremblement de repos++) associées : Asymétrie Démence précoce Chutes/instabilité précoces Sensibilité à la Dopa Troubles sphinctériens sévères Syndrome pyramidal Pas de cause patente Syndrome cérébelleux (neuroleptiques, y compris « cachés »+++) Troubles oculomoteurs … Symptômes prodromiques (RBD surtout)  Imagerie dopaminergique présynaptique Scintigraphie DaTSCAN (marqueur de l’activité de la dopamine) Maladie de Parkinson Tremblement essentiel isolé (déficits en neurones dopaminergiques) (examen normal) Traitements pour la maladie de Parkinson  Principe des traitements pour la maladie de Parkinson Stimuler les neuromédiateurs impliqués dans les boucles cortico-striées Stimulation cérébrale profonde Chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson (