Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs de la réponse immunitaire PDF

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Charonéo 2023-2024 Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs Pr. S. Dubucquoi de la réponse immunitaire Système immunitaire Organisation temporelle des acteurs de la réponse immunitaire Semaine : 2 Heure : 10h00 à 11h00 Professeur : S. Dubucquoi Date : 20/09/2023 Binôme : Leroy Lya et Lignier Bérénice Correcteurs : Coze Apolline - Lestienne Rémi Remarques du professeur : Ce qui est en gris n’est pas à retenir en Med2 mail: [email protected] Plan du cours : I) Système immunitaire C) Schéma général de la réponse immunitaire A) Définition D)Les forces et faiblesses des types B) Missions d’immunité IV) Système immunitaire adaptatif II) Les “agresseurs” A) Construction d’un système de défense A) Les origines efficace 1. Externes B) Les étapes importantes de la production de 2. Internes ces cellules B) Stratégie 1. La génération des lymphocytes 2. Contrôle qualité III) Organisation du système de C) Les effecteurs défense 1. Immunité humorale A) Les deux grands types d’immunité 2. Immunité cellulaire 1. L’immunité innée V) Dynamique de la réponse 2. L’immunité adaptative immunitaire et biologie médicale B) Relation entre le temps et la réponse VI) Conclusion : La réponse immunitaire 1/8 Charonéo 2023-2024 Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs Pr. S. Dubucquoi de la réponse immunitaire Objectifs: Connaître le vocabulaire Connaître les acteurs qui vont intervenir Appréhender les grandes étapes d’une mise en place d’une réponse immunitaire spécifique I) Système immunitaire A) Définition Le système immunitaire est un “organe de défense” que l’on ne peut pas localiser précisément à un endroit de notre organisme, il représente l’ensemble des mécanismes cellulaires et moléculaires contribuant à la protection de l’organisme et à sa survie dans les environnements auxquels il est exposé. Le système immunitaire a la particularité d’être très adaptable. Par exemple : dans notre région, on n’est pas exposé au paludisme. Si l’on émigre dans une région « impaludée », dans 20 ans on peut espérer ne plus avoir à prendre de protections médicamenteuses anti-paludisme car notre système immunitaire sera capable d’assurer une défense. B) Missions Protéger l’organisme des différentes sources d’agression. Ne pas agresser cet organisme ou rejeter ce qui lui est nécessaire/bénéfique (par exemple la flore bactérienne intestinale), pas s’auto-agresser. Le système immunitaire doit donc faire preuve de “tolérance immunitaire”. Contribuer à la réparation tissulaire après une agression (cicatrisation) Prémunir l’organisme d’une nouvelle agression (par un même pathogène). On parle de “mémoire immunitaire”. II) Les agresseurs A) Origines 1. EXTERNES 2. INTERNES Ischémie : vaisseau se bouche ou s’oblitère → Agents infectieux (virus, bactéries, parasites) → l’organe en amont va être en souffrance. multiplication intracellulaire/extracellulaire Dégénérescence cellulaire : à cause de (micro ou macroscopique). l’environnement ou de la vieillesse, jusqu’à devenir cancéreuses. Manipuler le SI permet Substances toxiques qui altèrent nos cellules. d’améliorer la prise en charge des cancers, on peut les transformer en maladie chronique. Traumatisme. Mort cellulaire : élimination physiologique des cellules vieillissantes. Peut devenir une agression dans certains cas. → Tous ces éléments sont des sources d’agressions différentes pour notre organisme. La réponse immunitaire ne peut pas être monomorphe (=identique), au contraire elle doit être différente en fonction des sources puisque les origines des agresseurs sont diverses. 2/8 Charonéo 2023-2024 Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs Pr. S. Dubucquoi de la réponse immunitaire B) Les stratégies Nous allons retrouver différentes stratégies qui vont se mettre en place, elles impliquent soit des effecteurs spécifiques, soit des effecteurs qui peuvent s’adapter. Les effecteurs qui peuvent s’adapter vont évoluer dans le temps (de manière relativement courte) pour permettre de lutter efficacement contre les différentes sources d’agression. III) Organisation du système de défense A) Les deux grands types d’immunité Soit les effecteurs sont spécifiques à chaque agresseur, soit les effecteurs s’adaptent, évoluent dans le temps pour lutter efficacement. Cela repose sur deux mécanismes de défense. 1) Immunité innée (ou naturelle) “Non spécifique” (nous naissons avec) : criblage “large” des différents pathogènes (externes, internes et cellules en souffrance). Réagit au niveau de toutes les sources d’agression, c’est la 1ère barrière. Implique des effecteurs (macrophages, cellules dendritiques, polynucléaires neutrophiles) qui assurent un état de vigilance (“cellules sentinelles”) dans les tissus pour une mise en place rapide de la défense. ○ Ils assurent la bonne santé des cellules épithéliales (intestinales, muqueuses…) et donnent l’alerte : ils recrutent et éduquent des effecteurs plus efficaces : les effecteurs de l’immunité adaptative. Ils contribuent à la réparation tissulaire après l’agression et la réponse immunitaire. 2) Immunité adaptative (spécifique) Spécifique : réponse beaucoup plus ciblée, spécifique de l’agresseur. Cellules impliquées : lymphocytes T et B, qui renforcent la défense mise en place par les effecteurs de l’immunité innée (collaboration entre les 2 immunités pour + d’efficacité). Elles sont à l’origine de la mémoire immunitaire. Assurent le contrôle de la réponse immunitaire : des cellules sont susceptibles de nous agresser nous-mêmes sans ce contrôle. Ex : nos réponses inflammatoires contre un agresseur peuvent être plus néfastes que l’agresseur lui-même (Covid). Entretien de la tolérance vis-à-vis de nos propres tissus et de ce qui nous est utile (ex: microbiote) : tri entre ce qu’il faut jeter et préserver. B) Relation entre le temps et la réponse immunitaire 3/8 Charonéo 2023-2024 Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs Pr. S. Dubucquoi de la réponse immunitaire L'individu prépare des cellules susceptibles de l'amener à se défendre au quotidien : c'est une préparation en amont de cellules qui vont contribuer à le défendre parfois très précocement (= période périnatale). Cas d’un individu agressé par un agent pathogène : En quelques heures, l’immunité non spécifique (= immunité innée) se met en place et temporise la situation avec des manifestations mesurables localement puis au niveau systémique. Quelques jours après la réponse immunitaire spécifique se met en place. Plus efficace, elle prend aussi plus de temps. Au bout de 2 à 4 semaines en fonction de l’agent pathogène, celui-ci est éliminé et les symptômes disparaissent. Il restera une cicatrice cellulaire : des anticorps qui assurent la mémoire immunitaire de sorte que même si l’agent pathogène (le même) s’introduit dans l’organisme plusieurs années après (exceptions variants) il sera capable de se défendre quasi-immédiatement. Exemple de la varicelle, oreillons, rougeole : le système immunitaire dispose de moyens de lutte efficace pour lutter contre ce virus grâce à notre mémoire immunitaire. On ne fait qu’une seule fois la varicelle. → Sensibiliser le système immunitaire et garder une mémoire afin de réduire le risque de développer des symptômes cliniques : c’est le principe de la vaccination. C) Le schéma général de la réponse immunitaire Pour engager une réponse immunitaire: Il faut des “effecteurs” capables de réagir comme les cellules ou la protéine. Il faut aussi que ses effecteurs puissent détecter l’agresseur, ils vont ainsi exprimer des capteurs et des récepteurs capables de : - reconnaître les corps étrangers dangereux pour l’organisme (distinction protéine, motif exprimés dans les agents pathogènes et pas par nos propres cellules) ; - percevoir l’accumulation de substances toxiques (​​ou signes de souffrance) pour l’organisme (origine interne) ; - interagir de façon spécifique avec un motif moléculaire particulier exprimé par l’agresseur (non exprimé par nos cellules). La réponse est ciblée, on reconnaît un motif et pas un autre donc efficacité +++. On distingue 2 types de récepteurs : les récepteurs de l’immunité innée (dans beaucoup de cellules) et les récepteurs de l’immunité adaptative (spécificité, très ciblés). 4/8 Charonéo 2023-2024 Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs Pr. S. Dubucquoi de la réponse immunitaire D) Les forces et les faiblesses des 2 types d’immunité IMMUNITÉ FORCES FAIBLESSES Innée Production quotidienne, en grande Nombre de récepteurs limité et identiques quantité, au niveau de la moelle osseuse d’un individu à l’autre. (puis distribution vers les tissus). Réponse “identique” quel que soit le Distribués et présents au sein des sites pathogène qui la déclenche. de pénétration des agents pathogènes, ou Système “ancestral” : mécanisme disponibles rapidement. facilement déjoués (voire “utilisés”) par Mécanismes de protection partagés par les pathogènes. de nombreuses cellules. Réponse “bridée” : pas de mémoire. Réponse quasi-immédiate. Adaptative Nombre de récepteurs “différents” Nombre initialement “restreint” de cellules illimités et spécifiques à chaque exprimant un récepteur spécifique (LT, LB individu. = 1/100000). Multiplication importante du nombre Besoin de temps pour mise en place d’effecteurs (environ 100000). (reconnaissance du pathogène, distribution Réponse qui s’adapte aux pathogènes. dans les tissus, temps de trajet si les Mémoire +++. effecteurs sont à distance) : réponse Système “moderne” : mécanismes moins retardée. facilement déjoués (sauf “super pathogènes”). IV) Système immunitaire adaptatif A) Construction de défense d’un système efficace Nous retrouvons les effecteurs du système immunitaire adaptatif composés des lymphocytes T et B (avec de nombreuses sous-populations spécialisées) : les organes de production (=organes lymphoïdes primaires) : moelle osseuse et thymus pour les lymphocytes T (leurs précurseurs sont dans la moelle osseuse) ; les organes d’éducation (=organes lymphoïdes primaires) : le thymus va éduquer les LT et la moelle osseuse va éduquer les LB. LT→ T comme thymus LB→ B comme Bone marrow Nous retrouvons aussi des sites de rencontres de l’antigène (=organes lymphoïdes secondaires) comme les ganglions lymphatiques (ganglions mésentériques, plaques de Peyer, amygdales…) et la rate. Ces organes lymphoïdes secondaires sont des carrefours d’échanges d’informations. NB : Les lymphocytes T connaissent un pic de production pendant l’adolescence et diminuent progressivement. Les lymphocytes B connaissent une production constante pendant la vie. 5/8 Charonéo 2023-2024 Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs Pr. S. Dubucquoi de la réponse immunitaire B) Les étapes importantes de la production de ces cellules 1) La génération des lymphocytes: Cette génération dans les organes lymphoïdes primaires est associée à la construction du “répertoire immunitaire”. Le répertoire est produit par un ensemble de mécanismes moléculaires, qui produit un assemblage au hasard de fragments de gènes. Cet assemblage crée une nouvelle protéine qui va reconnaître le motif d’un agresseur. Récepteurs des Lymphocytes B = BCR (B-cell receptor) Récepteurs des Lymphocytes T = TCR (T-cell receptor) C’est un mécanisme moléculaire basé sur un assemblage “au hasard” de recombinaisons de fragments de gènes conduisant à la génération de protéines aux fonctions de récepteurs capables de reconnaître un motif particulier. L’organisme produit beaucoup de cellules avec des mécanismes basés sur le hasard pour générer ses récepteurs pour qu’il y ait à la fin toujours une cellule dans l'organisme capable de reconnaître n'importe quel agent. TCR et BCR sont le répertoire de reconnaissance antigénique qui s’avère être très diversifié (capable de tout reconnaître). Un récepteur particulier reconnaît un motif particulier, 2 récepteurs exprimés par 2 cellules différentes ne reconnaissent pas le même motif. Il y a un certain nombre de récepteurs variés, allant de 1012 à 1015. 2) Le contrôle de qualité Étape d’éducation du système immunitaire. A lieu dans le thymus pour les LT, et dans la moelle osseuse pour les LB. Nécessaire pour repérer les cellules “inutiles” ou dangereuses (celles qui ont créé un récepteur n’arrivant pas à détecter un motif antigénique doivent être éliminées car la prolifération de ce récepteur est inutile). Nécessaire pour repérer les cellules autoréactives et les éliminer : mécanisme d’auto-reconnaissance. ○ 95% des cellules produites sont éliminées car inutiles ou dangereuses. Résumé : exemple des lymphocytes T 1. Production du précurseur de LT dans la moelle osseuse. 2. Migration dans le thymus où il a fini sa différenciation et a été éduqué (pour simplifier seuls les LT capables de réagir vis à vis d’antigènes étrangers sont conservés). 3. Sortie du thymus : c’est un LT mature (prêt à réagir) mais naïf (il n’a jamais “vu” d’antigène étranger (tester son récepteur)). 4. Circulation entre les différents organes lymphoïdes secondaires (pour augmenter ses chances de rencontrer son antigène contre lequel il pourrait lutter). 5. Activation au contact d’un antigène que son récepteur reconnaît spécifiquement. Il y a un phénomène particulier : évènement qui amène des motifs de l’agresseur transporté (de la peau par ex) vers l’organe lymphoïde locorégional. Ex : adénopathie. 6/8 Charonéo 2023-2024 Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs Pr. S. Dubucquoi de la réponse immunitaire Ce qu’on ignore encore à ce stade : - Qui assure le transport de l’information de la périphérie vers l’organe lymphoïde secondaire ? - Quels sont les mécanismes intimes de reconnaissance de ce LT qui permettent à son récepteur de réagir avec un motif ? - Comment ce LT fait-il la distinction entre des motifs vis-à-vis desquels il doit réagir et les motifs vis-à-vis desquels il ne doit pas réagir ? → Les cellules présentatrices d’antigène sont des cellules de l’immunité innée périphériques (cellules dendritiques). Elles captent les informations de la source de l’agresseur puis migrent vers l’organe lymphoïde secondaire (amygdale, rate…) pour exposer ces informations aux cellules de l’immunité adaptative. Elles phagocytent l’agresseur et vont exposer ses motifs antigéniques aux LT afin de donner un bon TCR. C) Les effecteurs de la réponse immunitaire adaptative 1. Immunité CELLULAIRE 2. Immunité HUMORALE Certains pathogènes se multiplient à l’intérieur Certains pathogènes se multiplient à l’extérieur des cellules : bactéries, champignons et virus. Ils des cellules : bactéries et parasites. Utilisation sont invisibles des anticorps et des polynucléaires. d’anticorps pour lutter contre eux. Utilisation de cellules spécialisées dans Anticorps = protéines qui agissent à distance en l’exploration des autres cellules pour lutter contre reconnaissant le pathogène. eux : les LT CD8+. Ac produits dans les lymphocytes B quand le LT CD8+ = apportent une réponse cytotoxique récepteur reconnaît un Ag et lorsqu’il est sécrété en lysant les cellules infectées et “transformées” (BCR = immunoglobuline de membrane = “soldats” qui vont au contact des cellules. récepteur de LB). LT CD8+ collaborent avec les macrophages et Ac renforcent la lutte organisée par les effecteurs NK pour lutter contre le pathogène. de l’immunité innée en interagissant avec les neutrophiles, macrophages, etc. 7/8 Charonéo 2023-2024 Système immunitaire - Organisation temporelle des acteurs Pr. S. Dubucquoi de la réponse immunitaire Les LT CD4+ coordonnent et orientent la réponse immunitaire soit vers la réponse humorale, soit vers la réponse cellulaire. Ce sont des « chefs d’orchestre », « helper = aide» (les généraux qui donnent des ordres et aident les LT CD8 et LB pour améliorer les capacités de défense).Ils orientent la réponse en fonction de la physiopathologie de l’agent pathogène (extracellulaire, intracellulaire). Résumé de la réponse immunitaire adaptative : Introduction de l’agent pathogène dans l’organisme. Multiplication des cellules spécifiques de l’agent pathogène (expansion clonale). Réponse efficace se met en place et persistance d’effecteurs immunitaires après la disparition du pathogène. Ils sont inutiles voire dangereux → élimination de la majorité des effecteurs (contraction clonale). V) Dynamique de la réponse immunitaire et biologie médicale Les effecteurs de l'immunité innée agissent dans les toutes premières minutes de l'agression alors que la réponse immunitaire adaptative devient efficace environ une semaine plus tard. Elle permet l'élimination de l'agent pathogène, la résolution de la réponse immunitaire et la mise en place de la mémoire immunitaire. Dimension médicale : ex d’un accident d’exposition au sang (pas détaillé en cours mais présent sur le diapo). Quand prélever ? Quand chercher ? - recherche agent pathogène : plusieurs heures à quelques jours avant de pouvoir le détecter - réponse inflammatoire → réponse non spécifique → virus, bactéries, parasites. - réponse adaptative VI) Conclusion Réponse immunitaire : Processus hiérarchisé et coordonné par les effecteurs de la réponse innée (les cellules dendritiques) …et les LT helper (LT CD4+). → permet d’orienter la réponse immunitaire adaptative (LT CD8 et LB, mais pas que) pour la rendre optimale (ciblée mais aussi contrôlée) Nécessité d’un contrôle strict pour éviter les “dérapages” (-> pathologies) Fonctions +++ de contrôle de certains acteurs de la réponse immunitaire adaptative (LT régulateurs) 8/8