Immunologie - Chapitre 1 PDF

B3103(Immunologie) A 4 crédits * 3crédits (cours) = 30h * 1 crédit (TP) = 18h Immunologie = Travail quotidien et sérieux  Reconnaissance immunologique : détection de l’infection (leucocytes + lymphocytes) Contenir l’infection + élimination complète : besoin des fonctio...

B3103(Immunologie) A 4 crédits * 3crédits (cours) = 30h * 1 crédit (TP) = 18h Immunologie = Travail quotidien et sérieux  Reconnaissance immunologique : détection de l’infection (leucocytes + lymphocytes) Contenir l’infection + élimination complète : besoin des fonctions immunitaires effectrices(complément + Ac + Ly + GB) Contrôle de la RI : Régulation de la RI.(prb) Protection d’une réinfection (mémoire immunologique (que SIA)  Un agent infectieux pour la première fois : 1-Barrières physiques + chimiques 2-Si franchies : SI rentre en jeu a-GB phagocytaires comme Macrophages(RI inné) b-qlq jours plus tard si germe persiste (RIA): + efficace (spécificité + spécialité) c-Rc d’Ag + immunité à long terme Un agent infectieux pour la deuxième fois : RI + rapide et + efficace  Toutes les cellules du sang dérivent de CSH = cellule souche qui peut se différencier et s’autorenouveller Chez l’homme l’hématopoïèse(phénomène continu) = formation + dev des cellules rouges et blanches du sang 1-sac vitellin-----migration de CSH vers le foie fœtal (3eme mois de gestation) et la rate (3-7mois) 2-la différenciation de CSH aura lieu dans la mo suite à une série de sites précoces  Après le 7éme mois, la différenciation de HSC aura lieu dans la moelle osseuse qui devient le site majeur de l’hématopoïèse A la naissance, l’hématopoïèse prend place principalement dans tous les os du squelette, mais elle sera restreinte aux os plats à la puberté  Premières cellules sont «pluripotentes»: CSH peut se développer en nombreux types de cellules. Ces CSH sont identifiées par : marqueurs de surface : CD34 et c-Kit A noter : 1-pas besoin des facteurs solubles (cytokines) secrétés par les cellules stromales pour : -la division et l’autorenouvellement en continu des CSH -la prolifération et la maturation des cellules précurseurs 2-Expression de CD34 : Il est présent chez ~1% des cellules hématopoïétiques mais il n’est pas exclusif aux cellules souches. On le trouve aussi chez : *CFU-GM9 ------neutrophiles et monocytes *CFU-MK ------- megacaryocytes *cellules endothéliales  Hématopoïèse Cellule progénétrice lymphoïde commune Cellule progénétrice myéloïde commune Cellules progénétrices = perte capacité d’autorenouvellement et sont engagées dans une lignée cellulaire particulière Dans la mo ces cellules existent au sein des cellules stromales (adipocytes, cellules endothéliales, des fibroblastes et des macrophages) +++ dans la différenciation en apportant un microenv inducteur de l’hématopoïèse (matrice cellulaire+facteurs de croissance et de différenciation) Le type et la quantité de ces facteurs solubles = cytokines dans le microenvironnement de ces cellules progénetrices contrôlent leurs différenciations Preuve : Souris SCID(severe combined immunodeficiency) = souris qui n’a ni lymphocytes B ni T(pas d’immunité adaptative) donc ces souris ne rejettent pas une transplantation des cellules humaines Injection de # cellulesCD34+ humaines chez ces souris on trouve 1-en absence des facteurs de croissance humains, très peu des cellules progénétrices granulocytes-macrophages se développent 2-suite à l’ajout de differentes cytokines(érythropoïétine par exp) on remarque un développement de plusieurs lignées cellulaires(lymphoïde, myéloïde et érythroide) (SCID humanisées) *Facteurs de croissance hématopoïétiques *agents solubles qui arrivent au cible par diffusion Facteurs stimulant les colonies soutenir la croissance de types spécifiques de cellules *IL-3 (multilignée) *Érythropoïétine (EPO) – GR *Récepteurs Les cellules cibles doivent posséder des récepteurs pour la cytokine appropriée *molécules associées aux mb à la surface des cellules stromales et agissent suite à une interaction *gènes régulateurs de l’hematop (par Knock-out) Certains affectent # lignées (GATA-2) D’autres n’affectent qu’un seul type comme ikaros ou son knock-out aboutit à des souris qui survivent du pt de vue embryo mais ces souris meurent d’infections Knock-out de BMI cause la mort en 2 mois (cellules rouges et blanches) Régulation de l'hématopoïèse l'état d'équilibre vitesse de maturation = taux de perte durée de vie des cellules blanches varie de qlq jours (neutrophiles)----20-30 ans (certains ly memoires) Production de 3.7.1011cellules blanches par jour (le sang contient 2000ly par mm3 soit 1011 ly en total mais suite à une infection aigue----le nb augmente de 4 à 15 fois (4.1011ly) Mort cellulaire programmée (apoptose) important mécanisme général d’ homéostasie + Phénomène de destruction par les NK et T cytotox  La régulation de l’hématopoïèse inclue : *Contrôle du taux et du type des cytokines produites par les cellules stromales de la moelle osseuse *La production des cytokines par les cellules T activées et les macrophages *La régulation de l’expression des récepteurs de ces cytokines *Le renouvellement de plusieurs cellules par l’induction contrôlée de la mort programmée(apoptose) *régulation par des facteurs génétiques Toute expression anormale des cytokines ou de leurs récepteurs pourrait conduire à une prolifération cellulaire incontrôlée conduisant dans certaines situations aux leucémies Les gènes ++++ dans l’activation et l’inhibition de l’apoptose ont des taux variables selon le besoin par exemple le taux de bcl2 « inh d’apoptose » diminue dans T actifs plus que T naïfs ou mémoire  Les cellules du système immunitaire inné et adaptatif sont normalement présentes : -sous forme circulante dans le sang et la lymphe -sous forme collectée dans les organes lymphoïdes -sous forme éparpillée dans tous les tissus  Production des cellules blanches ou leucocytes qui participent à la RI qui seront transportées par le sang et la lymphe. Lignée myéloïde Cellules de l’immunité innée macro granulo masto + Mégacaryocytes et GR  Nomenclature des leucocytes Deux critères : Morphologie nucléaire -mononucléaires : monocytes/macrophages mastocytes lymphocytes -polymorphonucléaires(noyau multilobé) neutophiles, éosinophiles et basophiles Morphologie granulaire -granulocytes : contenant plusieurs granules contenant des enzymes ayant un rôle important dans la digestion des particules endocytées 4 types : éosinophiles, neutrophiles, basophiles et mastocytes -agranulocytes : absence des granules 3 types : monocytes, macrophages et lymphocytes Les cellules mononucléées Monocytes dans le sang (8h) où ils grossissent ----migration dans les tissus (Macrophages) Monocytes : deux-sous groupes : 1-une population inflammatoire : rapidement recrutés de la circulation sanguine dans les sites inflammatoires 2-un autre type qui deviennent soient des macrophages tissulaires résidents ou des cellules dendritiques La différenciation monocyte-----macrophages (+eurs chgs) : a-grossissement 5-10 fois b-augmentation du nb des organites intracellulaires c-la grande capacité phagocytaire (production de bcp d’enzymes hydrolytiques) d- sécrétion des différents facteurs solubles classiques Leurs noms sont basés sur l'endroit où macrophages résident (vivent plusieurs années) Cellules de Kupffer foie Histiocytes tissu conjonctif Macrophages alvéolaires poumons Osteoclastes os D’autres macrophages demeurent mobiles et sont les macrophages libres ou voyageurs Se déplacent par Mvt amiboïde à travers les tissus *Tuent l’agent par phagocytose (pseudopodes) * présentation de l’ag avec le CMH après activation  LPS peptidog G- et G+ 1-Les macrophages permettent l’ingestion des neutrophiles morts 2-les macrophages activés secrètent des cytokines qui se fixent sur des cellules cibles pour contribuer à la défense de l’organisme Exemple : les macrophages secrètent plusieurs cytokines qui agissent sur les cellules endothéliales des Vx Sg afin d’augmenter le recrutement de plusieurs monocytes aux sites d’infection 3-macrophages activés présentent l’Ag aux lymphocytes T(macrophages au repos sont des pauvres activateurs aux ly T) 4-réparation des tissus endommagés : les macrophages secrètent certaines cytokines-----angiogénèse et stimulent les fibroblastes pour sécréter de la matrice extracellulaire riche en collagène 5-Ont des Rc pour AC(IgG)----internalisation----phagocytose (vitesse de phagocytose est 4000fois > avec Ac) 6-Ont des Rc au complément -----phagocytose Ac+complément = opsonines qui rendent l’Ag particulaire plus sensible à la phagocytose  Ont une longue durée de vie (exerce un rôle +++ ds RII et RIA) Existe en 2 états : repos et actif (phagocytose ou sensibilisation d’un de ses Rc) Monocytes et macro sont capables de phagocyter mais l’infection touche plutôt les tissus Sont +++ dans l’inflammation (voir après) Sécrètent des protéines de signalisation + cytokines Les macro actifs + efficaces que macro au repos à tuer les microbes en sécrétant des # protéines cytotoxiques élimination pathogènes + cellules infectées par un virus +cellules tumorales + bactéries intracellulaires Les macro ont des activités antimicrobiale et cytotoxique  Mécanismes indépendants d’oxygène : Macrophages activés secrètent des peptides qui tuent les microbes(lysozyme, défensines, cathélicidines(formation des canaux perméables aux ions dans la membrane bactérienne Certains agents pathogènes peuvent résister Mycobacterium tuberculosis Listeria monocytogenes Neisseria gonorrhoeae Candida albicans  Les macrophages activés ont des niveaux plus élevés en CMHII leur permettant de fonctionner comme des CPA aux cellules TH L’activité des macrophages augmente sous l’effet de l’interféron γ secrété par les cellules TH activées  Différences entre les neutro et les macro en phagocytose Les macrophages répondent aux microbes aussi rapidement que les neutrophiles mais les macro vivent plus longtemps au niveau des sites d’inflammation Les macrophages sont les cellules effectrices dominantes aux étapes retardées de la réponse immunitaire innée  Composant le plus abondant des cellules blanches (50-70%) Neutrophiles/jour Responsables de premières phases d’inflammation ils fonctionnent pour qlq h puis meurent par apoptose pour être phagocytés par les macrophages du foie et de la rate Sont produits par G-CSF  Granulocytes 1-Neutrophiles (noyau multilobé+ granules cytopl) circulent (7-10h) dans le sang périphérique --extravasation---tissus (vivent qlq jours) En réponse à des infections : la mo libère bcp de neutrophiles Premières à arriver aux sites de l’inflammation((qlqh après l’entrée du microbe) responsables des premières étapes d’inflammation) Augmentation transitoire nb neutrop = leucocytose (utilisé en médecine) cette accumulation des neutro au site d’inflammation se fait sous l’effet des facteurs chimiotactiques (composants du complément , système de coagulation et différentes cytokines de Th et des macro activés)  Sont des cellules phagocytaires comme les macrophages Ils contiennent 1-granules primaires contenant les enz lytiques + autres substances antimicrobiens y compris défensines et cathelicidines) 2-granules secondaires spécifiques contenant des enzymes comme lysozyme, collagénases et élastases Enzymes lytiques spécifiques aux neutro : lysines et sub antibactérienne Peuvent utiliser les voies oxygéno-dépendantes et indépendantes Sont plus liés que les macrop aux microrganismes ingérés Neutrophiles ont un rôle plus important que les macro dans les maladies respiratoires(donnent plus des ROS et RNS) Neutrophiles ont un taux trop élevé en défensines  1-3% Maturation sous l’effet de -GM-CSF -IL-3 -IL-5 Plusieurs éosinophiles sont présents dans la muqueuse respiratoire, gastro-intestinale et uro-génitale dont le nombre augmente en cas d’inflammation 2-Éosinophiles : noyau bilobé et cytop granuleux également cellules phagocytaires mobiles Leur rôle dans la phagocytose est moins important que celui des neutrophiles peuvent migrer sang-----tissus beaucoup plus rares et moins importants dans l'inflammation que neutro semblent jouer un rôle dans la défense contre les parasites Pourraient neutraliser les effets toxiques des produits de la dégranulation des mastocytes