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GENERALITES SUR LE SYSTÈME IMMUNITAIRE Pr Agnès Charpentier L2 pour la santé  IMMUNOLOGIE = SCIENCE DE L’IMMUNITE  SYSTÈME IMMUNITAIRE Ensemble des tissus, cellules et molécules permettant de : - prévenir les infections - éradiquer les infections déclarées - empêcher la prolifér...

GENERALITES SUR LE SYSTÈME IMMUNITAIRE Pr Agnès Charpentier L2 pour la santé  IMMUNOLOGIE = SCIENCE DE L’IMMUNITE  SYSTÈME IMMUNITAIRE Ensemble des tissus, cellules et molécules permettant de : - prévenir les infections - éradiquer les infections déclarées - empêcher la prolifération tumorale  LES PRINCIPALES CELLULES DU SYSTÈME IMMUNITAIRE CIRCULENT DANS LE SANG Composition du Sang Plasma (55% du volume sanguin) Cellules (45% du volume sanguin)  Les cellules sanguines CELLULES SANGUINES : – Globules Rouges – Globules Blancs 3 « lignées » – Plaquettes Globules Blancs = Leucocytes Les Globules Blancs assurent la défense anti infectieuse de l’organisme  Globules Blancs (GB) = Leucocytes Neutrophiles (PN) - Polynucléaires Eosinophiles (PE) GB Basophiles (PB) Lymphocytes - Cellules mononucléées Monocytes  Les polynucléaires Noyau : plusieurs lobes reliés par des ponts chromatiniens Cytoplasme granuleux : – Grains beiges : polynucléaire neutrophile – Grains orange : polynucléaire éosinophile – Grains violets : polynucléaire basophile = Granulocytes  Polynucléaire Neutrophile (PN) Diamètre 15 µm Noyau : 3 à 5 lobes reliés par des ponts Cytoplasme granuleux : grains beige-rosé 6 à 20h dans sang puis localisation tissulaire Chez l’adulte : la plus abondante des populations leucocytaires  Cellules mononucléées Lymphocyte Monocyte  Lymphocytes Responsables de la réponse immunitaire spécifique (surtout défense de l’organisme contre les infections virales) Deux sous-types : B et T sans différences cytologiques au microscope : CD4+ 2/3 Lymphocyte T : 85-95 % CD8+ 1/3 Lymphocyte B : 5-15%  Lymphocyte Diamètre 10 - 12 µm Rond, N/C élevé, chromatine en blocs denses Contours réguliers Mince couronne de cytoplasme 2ème population leucocytaire en nombre chez l’adulte (après les PN)  Rôle des leucocytes Polynucléaire Neutrophile : infections bactériennes Polynucléaire Eosinophile : allergie, infections parasitaires Polynucléaire Basophile : allergie, anaphylaxie Lymphocytes : infections virales Monocytes : phagocytose (action post infection) LE SYSTÈME IMMUNITAIRE A POUR PRINCIPAL ROLE D’ELIMINER LES ANTIGENES LES ANTIGENES ACTIVENT LE FONCTIONNEMENT DU SYSTÈME IMMUNITAIRE  LES ANTIGENES Toutes les molécules capables de stimuler la réponse immunitaire sont des antigènes  LES ANTIGENES Antigène : toute structure moléculaire naturelle ou synthétique capable d’être reconnue par le système immunitaire Ex. d’antigènes : Virus, bactérie, parasite, produit chimique, pollen, cellule altérée de l’organisme (car infectée ou tumorale) etc. Abréviation : Ag  LES ANTIGENES Antigènes du non-soi : déclenchent une réponse immunitaire élimination Bactérie, virus, parasite, cellules étrangères, toxines, substances artificielles Antigènes du soi : ne déclenchent pas de réponse immunitaire (sinon : maladies auto-immunes)  ANTICORPS L’Anticorps est une molécule spécifique de l’antigène, destinée à éliminer l’antigène Abréviation : Ac Anticorps = Immunoglobuline Anticorps : désigne la fonction immunologique Immunoglobuline : désigne la structure biochimique  DEROULEMENT DE LA REPONSE IMMUNITAIRE  DEROULEMENT DE LA REPONSE IMMUNITAIRE Deux temps successifs : Immunité innée puis Immunité adaptative  DEUX TYPES D’IMMUNITE Immunité innée : non spécifique Réponse immédiate, non spécifique de l’agresseur et non adaptative (Autres termes : immunité naturelle ou immunité naïve) Immunité adaptative : spécifique Réponse spécifique de l’antigène agresseur, adaptative et gardée en mémoire (Autre terme : immunité acquise)  IMMUNITE ADAPTATIVE Réaction spécifique adaptée à chaque agent infectieux Mise en œuvre + lente car nécessité d’une reconnaissance préalable de l’antigène par les lymphocytes B ou T : réponse primaire Pendant ce temps, l’immunité innée agit Cellules mises en jeu : Lymphocytes T et B Mémorisation par les lymphocytes T ou B : Si nouvelle rencontre : Réponse secondaire : + rapide,+ forte, + efficace  CHRONOLOGIE DE l’IMMUNITE 4h Immunité innée 99% des Ag Pas de Protection contre Maladie Guérison maladie la maladie CHRONOLOGIE DE L’IMMUNITE Immunité innée Pas de Protection contre Maladie Guérison maladie la maladie Réponse primaire CHRONOLOGIE DE L’IMMUNITE Immunité innée Pas de Protection contre Maladie Guérison maladie la maladie Réponse primaire Réponse secondaire I- L’IMMUNITE NON SPECIFIQUE (INNEE)  IMMUNITE INNEE 1ère ligne de défense de l’organisme Existe avant tout contact avec l’agent infectieux Mise en œuvre immédiate en attente I. adaptative Toujours le même mode d’action quel que soit l’agent infectieux Agent infectieux  Réaction inflammatoire  Phagocytose de l’agent infectieux par polynucléaire et macrophage ou NK  Composants de l’immunité innée – Barrières externes : peau, muqueuses – Cellules : cellules phagocytaires, cellules présentatrices de l’antigène, cellules tueuses – Molécules solubles : facteurs du complément, interférons, CRP, interleukine 1… DEROULEMENT DE L’IMMUNITE NON SPECIFIQUE (INNEE) 1° – action des barrières naturelles externes La barrière cutanée : infranchissable (SAUF si lésions) : – Couche superficielle imperméable (kératinocytes) – Activité bactéricide et fongicide des glandes sébacées et sudoripares – Flore commensale : s’oppose à la colonisation par d’autres bactéries La barrière muqueuse : - Facteurs mécaniques (cils, toux etc.) et chimiques (acoidité des sécrétions)  2°- Réaction inflammatoire  Quand le micro-organisme a pénétré dans les tissus, d’autres systèmes de défense entrent en jeu  2ème ligne de défense : la réaction inflammatoire  La réaction inflammatoire Trois événements majeurs dans le processus inflammatoire: – Vasodilatation des capillaires : ralentissement du débit circulatoire – Augmentation de la perméabilité vasculaire : exsudation locale des facteurs plasmatiques dans le tissu interstitiel – Migration des cellules phagocytaires vers le site infectieux : Phagocytose++  ROUGEUR, CHALEUR, DOULEUR, OEDEME  La réaction inflammatoire ROUGEUR, OEDEME, CHALEUR, DOULEUR  Cellules participant à la réaction inflammatoire – Polynucléaires Neutrophiles – Polynucléaires Eosinophiles – Polynucléaires Basophiles et Mastocytes – Monocytes Macrophages – Cellules NK (Natural Killer)  Cellules participant à la réaction inflammatoire – Polynucléaires Neutrophiles – Polynucléaires Eosinophiles – Polynucléaires Basophiles et Mastocytes – Monocytes Macrophages – Cellules NK (Natural Killer) Polynucléaire Neutrophile  Les granulations du polynucléaire neutrophile Responsables des effets biologiques des polynucléaires Granulations azurophiles primaires Granulations secondaires : neutrophiles (spécifiques)  Granulations du Polynucléaire neutrophile Promyélocyte Polynucléaire Granulations primaires Granulations secondaires Chaque catégorie de granulation est riche en enzymes Granulations primaires (azurophiles) : – Myéloperoxydase (MPO) – Lysozyme – Elastase, etc. Granulations secondaires (neutrophiles) : – Lysozyme – Collagénase – Histaminase, etc.  Étapes de l’action des polynucléaires neutrophiles Adhésion Déplacement Phagocytose Activité tueuse Dégradation Migration du PN vers le tissu infecté Le PN reconnait l’antigène (bactérie etc.) puis le phagocyte  Activité tueuse des PN A lieu dans la vacuole de phagocytose Deux mécanismes : - indépendant de l’Oxygène - dépendant de l’Oxygène Mécanisme indépendant de l’Oxygène Regroupement des granulations du PN  Le contenu enzymatique toxique des granulations du polynucléaire est déversé dans le phagosome  Mécanisme dépendant de l’Oxygène = « Explosion oxydative » Production de formes réactives microbicides de l’Oxygène (MPO) – anion superoxyde (O2-) – Peroxyde d’hydrogène (H2O2) – Acide Hypochloreux (OCl-) II- L’IMMUNITE SPECIFIQUE  IMMUNITE SPECIFIQUE Réaction spécifique adaptée à chaque agent infectieux Mise en œuvre + lente car nécessité d’une reconnaissance préalable de l’antigène par les lymphocytes B ou T : réponse primaire Pendant ce temps, l’immunité innée agit Cellules mises en jeu : Lymphocytes T et B Mémorisation par les lymphocytes T ou B : Si nouvelle rencontre : Réponse secondaire : + rapide,+ forte, + efficace  Où A LIEU L’IMMUNITE SPECIFIQUE ? - Pas d’individualité anatomique : dispersés en réseau de communication - Organes lymphoïdes primaires : lieu de maturation des cellules de l’immunité Moelle osseuse, thymus - Organes lymphoïdes secondaires : lieu de la réaction immunitaire Ganglions, rate, tissu lymphoïde des muqueuses  LES ORGANES DE L’IMMUNITE Organes lymphoïdes Organes lymphoïdes primaires secondaires LES CELLULES DE L’IMMUNITE SPECIFIQUE - Lymphocytes T : immunité à médiation cellulaire. Formés dans le Thymus - Lymphocytes B : immunité à médiation humorale. Formés dans la moelle osseuse  LYMPHOCYTE T IMMUNITE A MEDIATION CELLULAIRE : Les lymphocytes T éliminent eux-mêmes l’antigène 2 sous-catégories de lymphocytes T : - CD4 : helper (= auxiliaire) - CD8 : cytotoxique  LYMPHOCYTE B IMMUNITE A MEDIATION HUMORALE : Les lymphocytes B éliminent l’antigène par l’intermédiaire de la sécrétion d’anticorps spécifiques dans le sérum  Pour initier la réponse immunitaire spécifique : l’antigène doit être reconnu par les lymphocytes  Reconnaissance de l’antigène par le lymphocyte Sur le lymphocyte, la structure capable de reconnaître l’antigène s’appelle : – TCR (T Cell Receptor) : lymphocytes T – BCR (B Cell Receptor) : lymphocytes B Antigènes TCR ou BCR Lymphocytes (T ou B) Pourquoi la réponse immunitaire est’elle spécifique ? SPECIFICITE DE LA RECONNAISSANCE DE L’ANTIGENE PAR LES LYMPHOCYTES La reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes est spécifique : 1 lymphocyte ne reconnait que 1 antigène Antigènes Lymphocytes  L’IMMUNITE SPECIFIQUE 1/ Education préalable des lymphocytes 2/ Déroulement de la réponse immunitaire spécifique  L’IMMUNITE SPECIFIQUE 1/ Education préalable des lymphocytes 2/ Déroulement de la réponse immunitaire spécifique EDUCATION DES LYMPHOCYTES Pour pouvoir reconnaître l’antigène, les lymphocytes doivent préalablement avoir appris à le reconnaitre Ceci a lieu en parallèle de leur formation dans le thymus (ly T) ou la moelle (ly B) Cette éducation a lieu avant le premier contact du lymphocyte avec l’antigène EDUCATION DES LYMPHOCYTES L’éducation des lymphocytes consiste à acquérir des structures de reconnaissance des antigènes spécifiques de chaque antigène existant dans l’environnement  Grâce à des mécanismes de recombinaison génétique des gènes codant pour le TCR ou BCR, il y a création de millions de lymphocytes avec des TCR ou BCR différents Tous ces lymphocytes ne seront pas fonctionnels : double sélection nécessaire  SÉLECTION DES LYMPHOCYTES TCR soumis à un « contrôle de qualité » visant à : - Sélectionner les TCR capables de reconnaître l’Antigène (sélection positive) - Eliminer les TCR ayant une forte affinité pour les Antigènes du soi (sélection négative) : évite maladies auto-immunes  Répertoire lymphocytaire Ensemble des lymphocytes de spécificités différentes pour les antigènes Les lymphocytes naïfs spécifiques d’un antigène donné sont très peu représentés : 20 millions de spécificités différentes de ly T 1 Ly T/105-106 est spécifique d’un Ag donné (1012 lymphocytes dans l’organisme) 100 millions de spécificités différentes de Ly B  L’IMMUNITE SPECIFIQUE 1/ Education préalable des lymphocytes 2/ Déroulement de la réponse immunitaire spécifique  A- Reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes Différent si lymphocyte B ou T : - Lymphocyte B : reconnaissance directe BCR – Antigène - Lymphocyte T : l’antigène doit être présenté au TCR par une cellule présentatrice d’antigène (CPA) Reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes B BCR Ag Ag lymphocyte B Ag Ag  Reconnaissance de l’antigène par les lymphocytes T  Les antigènes sont présentés au lymphocyte T par une cellule présentatrice d’antigène (: CPA)  Les antigènes protéiques doivent être préalablement découpés en peptides  Du côté de la CPA, l’antigène doit être associé à une molécule du CMH CMH TCR Antigène CPA Lymphocyte T CPA CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité Molécules présentes sur presque toutes les cellules nucléées de l’organisme (donc pas les GR) Rôle principal : « présentoir » d’antigènes aux lymphocytes T Polymorphisme extrême : « groupe tissulaire » CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité Les molécules du CMH sont présentes dans toutes les espèces animales HLA : nom du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) chez l’homme HLA : Human Leucocyte Antigens Jean DAUSSET : découverte en 1958 (Prix Nobel médecine en 1980) Reconnaissance de l’Ag par les lymphocytes T Lymphocyte T CD4 TCR ➔ Le TCR reconnaît à la fois :   peptide le peptide antigénique antigénique la molécule CMH de classe II c'est le premier signal CMH II ➔ d'activation du lymphocyte T CD4 CPA Cellule de Présentation de l'Antigène  L’IMMUNITE SPECIFIQUE Antigène (Ag) 1-Présentation Captation de l’Ag par les CPA de l’antigène pour présentation aux Ly T Reconnaissance directe Réaction de l’Ag paràles médiation Ly B réaction à médiation 2- Activation humorale (B) cellulaire (T) des + lymphocytes Plasmocyte T helper T cytotoxique sécréteur d’Ig R CD4 CD8 + -Formation de CI Cytotoxicité 3- Elimination -Activation du cellulaire de l’Antigène complément CPA : cellule présentatrice d’antigène CI : complexe immun  B- Activation des lymphocytes - Lymphocytes T : CD4 (helpeur) et CD8 (cytotoxique) - Lymphocytes B  L’IMMUNITE SPECIFIQUE Antigène (Ag) 1-Présentation Captation de l’Ag par les CPA de l’antigène pour présentation aux Ly T Réaction à médiation réaction à médiation 2- Activation humorale (B) cellulaire (T) des + lymphocytes Plasmocyte T helper T cytotoxique sécréteur d’Ig CD4 CD8 + -Formation de CI Cytotoxicité 3- Elimination -Activation du cellulaire de l’Antigène complément CPA : cellule présentatrice d’antigène CI : complexe immun  ROLE DES LYMPHOCYTES CD4+ Rôle central majeur de stimulation des lymphocytes B, des lymphocytes CD8+ et des macrophages Les lymphocytes CD4 stimulent ces cellules par l’intermédiaire de la sécrétion de cytokines  C- Elimination de l’antigène Les lymphocytes T CD4 (helper) activent les lymphocytes (T CD8 et B) qui vont se charger d’éliminer l’antigène : - Lymphocytes T CD8 (cytotoxiques) : détruisent directement l’antigène. C’est l’immunité cellulaire - Lymphocytes B : se transforment en plasmocytes et sécrètent des anticorps. Ces anticorps sont des Immunoglobulines qui vont se fixer sur les antigènes (= Complexe immun) pour détruire l’antigène. C’est l’immunité humorale  L’IMMUNITE SPECIFIQUE Antigène (Ag) 1-Présentation Captation de l’Ag par les CPA de l’antigène pour présentation aux Ly T Réaction à médiation réaction à médiation 2- Activation humorale (B) cellulaire (T) des + lymphocytes Plasmocyte T helper T cytotoxique sécréteur d’Ig CD4 CD8 + -Formation de CI Cytotoxicité 3- Elimination -Activation du cellulaire de l’Antigène complément CPA : cellule présentatrice d’antigène CI : complexe immun C-1/ ELIMINATION DE L’ANTIGENE PAR LES LYMPHOCYTES CD8+ ACTIVES Les lymphocytes T CD8 ont une action cytotoxique LES ACTEURS DE LA CYTOTOXICITE PAR LES CELLULES T CD8 PERFORINES enzymes contenues dans les granules lysosomiaux des cellules T CD8 GRANZYMES Perforine : perfore la membrane de la cellule cible Granzyme : induit l’apoptose de la cellule cible  L’IMMUNITE A MEDIATION CELLULAIRE PAR LES LY CD8  L’IMMUNITE A MEDIATION CELLULAIRE PAR LES LY CD8  C-2/ ELIMINATION DE L’ANTIGENE PAR LES LYMPHOCYTES B ACTIVES Les Ly B se transforment en plasmocytes et sécrètent des Anticorps Ces anticorps sont des Immunoglobulines qui vont se fixer sur les antigènes (= Complexe immun : CI) et détruisent ainsi l’antigène C’est l’immunité humorale LES PLASMOCYTES SONT LES CELLULES B SECRETRICES D’ANTICORPS LES PLASMOCYTES SONT LA DESCENDANCE DES LYMPHOCYTES B DU LYMPHOCYTE B AU PLASMOCYTE lymphocyte B différenciation plasmocyte - appareil de Golgi - réticulum granuleux + + +  Plasmocyte = Lymphocyte B activé  ANTICORPS L’Anticorps est une molécule spécifique de l’antigène, destinée à éliminer l’antigène Abréviation : Ac Anticorps = Immunoglobuline Anticorps : désigne la fonction immunologique Immunoglobuline : désigne la structure biochimique IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgD IgE IgM IgA1 IgA2  REPONSES ANTICORPS PRIMAIRE ET SECONDAIRE  Exemples du mode d’action des anticorps pour éliminer un antigène Exemple de neutralisation d’un virus par des Anticorps virus anticorps neutralisation + = Exemple de neutralisation d’une toxine par des Anticorps toxine anticorps neutralisation + = Dernière étape de l’action de l’action des lymphocytes B : activation du système du complément  LE COMPLEMENT Appelé ainsi car il COMPLETE l’action des immunoglobulines pour la lyse des bactéries « Le » complément : ensemble de protéines : - plasmatiques (~ 20) - fixées (~15) à une membrane, à un autre facteur du Complément, à un complexe immun Ces protéines sont synthétisées par le foie Avec les Ig : rôle essentiel dans le système humoral de défense contre les agents infectieux VOIE CLASSIQUE du COMPLEMENT C1r Fixation de + C1q sur Ig C4 C1r + C1s C1s + C4a + C4b-2b C4b C2a C2 + Mg++ ACTIVATION DU COMPLEMENT 3 principaux effets : - CYTOLYSE (destruction d’une cible cellulaire) - OPSONISATION (recouvrement de l’antigène par des protéines facilitant la phagocytose) - EFFET PRO INFLAMMATOIRE (chimiotactisme des PN, libération d’histamine par les mastocytes) La mémoire immunitaire Formation des lymphocytes T mémoire Lors du déroulement de la réponse immunitaire spécifique, la majorité des lymphocytes T sont détruits par apotose en même temps que l’antigène. Une petite proportion des LyT spécifiques échappe aux mécanismes d’apoptose = Ly T mémoire Les LyT mémoire restent à l’état de veille dans les ganglions : se réactivent plus rapidement en cas de réinfection par le même antigène (plus abondants que LyT naïfs)  La barrière cutanée Cellule de Langerhans (activité phagocytaire)  Les barrières naturelles externes La barrière muqueuse: – Facteurs mécaniques: Mouvements des cils vibratiles Éternuements, toux, expectorations… Péristaltisme intestinal Balayage urinaire – Facteurs chimiques: Acidité des sécrétions vaginales, digestives et urinaires Mucus: propriété bactéricide (lysozyme) Flore commensale  La barrière muqueuse microbes mucus cils vibratiles cellule caliciforme  1ère barrière contre l’infection: empêcher la pénétration des agents infectieux  LES ANTIGENES Antigène : initialement appelé ainsi pour sa capacité génératrice d’anticorps Actuellement : Toutes les molécules capables de stimuler la réponse immunitaire sont des antigènes, qu’il y ait ou non production d’anticorps (immunité humorale et cellulaire)