VERNER_MSN6115_Toxicologie_2021.pdf

MSN6115 – Analyse du risque toxicologique chez l’humain Marc-André Verner, Ph.D. Département de santé environnementale et santé au travail 514-343-6465 [email protected] Contaminants Bisphénol A (BPA) Pesticides organophosphorés Triclosan Hexachlorobenzène Acide perfluorooctanoïque (P...

MSN6115 – Analyse du risque toxicologique chez l’humain Marc-André Verner, Ph.D. Département de santé environnementale et santé au travail 514-343-6465 [email protected] Contaminants Bisphénol A (BPA) Pesticides organophosphorés Triclosan Hexachlorobenzène Acide perfluorooctanoïque (PFOA) Pesticides pyréthrinoïdes Biphényles polychlorés Di-2-éthylhexylphthalate (DEHP) PCB-138 Diéthylphthalate (DEP) PCB-153 Benzylbutyl phthalate (BBP) PCB-180 Di-isobutyl phthalate (DiBP) Polybromodiphényléthers p,p’-DDE PBDE-47 Oxychlordane PBDE-153 ß-Hexachlorocyclohexane Perfluorooctanesulfonate (PFOS) Trans-nonachlor Acide perfluorononanoïque (PFNA) 2,5-Dichlorophénol (2,5-DCP) Perfluorohexanesulfonate (PFHxS) 2,4-D Contaminants Bisphénol A (BPA) 95% Pesticides organophosphorés 86% Triclosan 72% Hexachlorobenzène 75% Acide perfluorooctanoïque (PFOA) 100% Pesticides pyréthrinoïdes Biphényles polychlorés 100% Di-2-éthylhexylphthalate (DEHP) 100% PCB-138 99% Diéthylphthalate (DEP) 100% PCB-153 97% Benzylbutyl phthalate (BBP) 100% PCB-180 99% Di-isobutyl phthalate (DiBP) 100% p,p’-DDE 100% Polybromodiphényléthers PBDE-47 75% Oxychlordane 97% PBDE-153 41% ß-Hexachlorocyclohexane 93% Perfluorooctanesulfonate (PFOS) 100% Trans-nonachlor 84% Acide perfluorononanoïque (PFNA) 99% 2,5-Dichlorophénol (2,5-DCP) 96% Perfluorohexanesulfonate (PFHxS) 99% 2,4-D 57% Pourcentage de la population canadienne avec des concentrations détectables des composés chimiques Objectifs du cours À la fin de ce cours, vous devriez être en mesure de… Décrire les quatre étapes de l’analyse du risque toxicologique chez l’humain Déterminer des valeurs toxicologiques de référence et des concentrations maximales acceptables Caractériser le risque pour une population exposée à un contaminant. Les quatre étapes de l’analyse du risque toxicologique chez l’humain RISQUE = DANGER x EXPOSITION RISQUE = DANGER x EXPOSITION RISQUE = DANGER x EXPOSITION Analyse du risque Identification du danger Évaluation de l’exposition Relation dose-réponse Caractérisation du risque Analyse du risque Identification du danger Évaluation de l’exposition Relation dose-réponse Caractérisation du risque Identification du danger Approches pour évaluer si une substance présente un danger: Études in vivo chez les animaux de laboratoire Études épidémiologiques Études in vitro avec des cultures cellulaires Modélisation relation structure à activité (QSAR) Identification du danger Approches pour évaluer si une substance présente un danger: Études in vivo chez les animaux de laboratoire Études épidémiologiques Études in vitro avec des cultures cellulaires Modélisation relation structure à activité (QSAR) Études in vivo La substance cause-t-elle des effets néfastes? Cancer Immunotoxicité Neurotoxicité Perturbation endocrinienne Etc. Études chroniques et sous-chroniques Sous-chroniques (< 90 jours) Chroniques (> 90 jours, généralement 24 mois) Études in vivo – Limites Différences interspécifiques en termes de physiologie. Études chez les rongeurs sont longues et coûteuses. Les études in vivo nécessitent beaucoup d’animaux et peuvent causer de la souffrance/détresse chez ces derniers. Identification du danger Approches pour évaluer si une substance présente un danger: Études in vivo chez les animaux de laboratoire Études épidémiologiques Études in vitro avec des cultures cellulaires Modélisation relation structure à activité (QSAR) Études épidémiologiques Études dans la population - Études cas-témoin - Études longitudinales - Études transversales - Études écologiques Études épidémiologiques – limites L’évaluation de l’exposition est complexe. Potentiel de biais de confusion et biais de causalité inverse dans l’association expositionmaladie. Études longues, coûteuses et limitées par des considérations éthiques. Identification du danger Approches pour évaluer si une substance présente un danger: Études in vivo chez les animaux de laboratoire Études épidémiologiques Molécules étudiées Molécules sur le marché dont on ne connaît pas la toxicité N = 85 000 Analyse du risque au 21e siècle Integrated Approaches to Testing and Assessment (IATA) Approches intégrées d'essai et d'évaluation Identification du danger Approches pour évaluer si une substance présente un danger: Études in vivo chez les animaux de laboratoire Études épidémiologiques Études in vitro avec des cultures cellulaires Modélisation relation structure à activité (QSAR) Études in vitro La substance cause-t-elle des effets néfastes? Génotoxicité Prolifération de cellules initiées Altération de la différentiation Perturbation endocrinienne Etc. Études in vitro - Limites Les systèmes in vitro ne représentent pas la complexité du corps humain. Les cultures cellulaires sont souvent faites avec des cellules cancéreuses qui ne représentent pas nécessairement les cellules saines. Difficulté à doser la concentration du composé dans les cellules. Identification du danger Approches pour évaluer si une substance présente un danger: Études in vivo chez les animaux de laboratoire Études épidémiologiques Études in vitro avec des cultures cellulaires Modélisation relation structure à activité (QSAR) Modélisation QSAR La modélisation QSAR permet de prédire la toxicité d’un composé à partir de sa structure chimique. Les modèles QSAR sont élaborés à partir de données expérimentales sur un éventail de composés chimiques. On cherche généralement à prédire un mécanisme d’action particulier (p. ex. liaison à un récepteur). Ces valeurs peuvent être continues ou catégoriques. Modélisation QSAR – Hormones thyroïdiennes Par exemple, on peut se demander quelles sont les molécules susceptibles de se lier au récepteur des hormones thyroïdiennes et d’avoir un effet agoniste ou antagoniste?  liaison T3 (hormone thyroïdienne) BDE-47 (contaminant) Modélisation QSAR – Limites Les modèles ne sont pas précis à 100%, ce qui peut faire en sorte que des molécules toxiques soient considérées comme sécuritaires. Le domaine d’applicabilité est fonction des données utilisées pour élaborer le modèle. Analyse du risque Identification du danger Évaluation de l’exposition Relation dose-réponse Caractérisation du risque Paracelse « Tout est poison, rien n'est poison, ce qui fait le poison c'est la dose » Données pour relation dose-réponse Études épidémiologiques Études animales Données pour relation dose-réponse Sur 545 valeurs toxicologiques de référence de l’EPA… 0 basée sur Études in vitro 501 basées sur Études in vivo 44 basées sur Études épidémiologiques *Pessad et Cooper 2007 Dose-réponse Sévérité/Probabilité des effets Dose-réponse Relation entre la dose et la probabilité/sévérité d’effets néfastes Avec seuil Sans seuil Sévérité/Probabilité de la réponse Dose-réponse avec seuil Sévérité/Probabilité de la réponse Dose-repère/Point of departure (POD) NOAEL (No observed adverse effect level) La dose la plus élevée sans effet néfaste observé Sévérité/Probabilité de la réponse Dose-repère/Point of departure (POD) LOAEL (Lowest observed adverse effect level) La dose la plus faible avec effet néfaste observé Sévérité/Probabilité de la réponse Limites des NOAEL/LOAEL ? Sévérité/Probabilité de la réponse Limites des NOAEL/LOAEL Modélisation benchmark dose BMR: Niveau de réponse pour lequel la BMD est déterminée (p. ex. 5%) BMDL: Borne inférieure de l’intervalle de confiance autour de la BMD BMD (Benchmark dose): Dose associée avec un niveau de réponse défini (BMR) Probabilité de la réponse Dose-réponse sans seuil ~10% Dose-réponse sans seuil ~10% Excès de risque acceptable (ERA) 1/1000000 ? Dose Modèle multistage Linéarisation du modèle multistage (q*) Choix du POD Effet néfaste (pertinence pour l’humain)? Qualité de l’étude Dose-repère (p. ex. BMDL > NOAEL > LOAEL) Scénario d’exposition (p. ex. souschronique/chronique) Populations vulnérables évaluées Reproductibilité Relations avec seuil – Calcul de l’apport quotidien tolérable (AQT) Facteurs d’incertitude Traduire un point de départ (POD) en apport quotidien tolérable (AQT) Interindividuel (10x) Interspécifique (10x) Sous-chronique à chronique (10x) LOAEL à NOAEL (10x) Calcul de l’apport quotidien tolérable AQT = NOAEL / facteurs d’incertitude LOAEL / facteurs d’incertitude LOAEL NOAEL AQT BMDL / facteurs d’incertitude BMDL Exemple – Calcul d’AQT Contaminant: microcystine LR Espèce: souris Durée de l’étude: 3 mois (sous-chronique) Doses testées: 0, 40, 230, 1000 ug/kg/j Effet: hépatotoxicité à 230 ug/kg/j 𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿 40 40 𝐴𝑄𝑇 = = = = 0.04 𝑢𝑔 𝑘𝑔 𝑗 𝐹𝑎𝑐𝑡𝑒𝑢𝑟𝑠 𝑑 ′ 𝑖𝑛𝑐𝑒𝑟𝑡𝑖𝑡𝑢𝑑𝑒 FI1 × FI2 × FI3 1000 FI1: Interindividuel; FI2: Interspécifique; FI3: Souschronique à chronique Relations sans seuil – Calcul de la dose virtuellement sûre (DVS) Dose virtuellement sûre(DVS) DVS = ERA/q* ~10% Excès de risque acceptable (ERA) 1/1000000 Coefficient unitaire d’excès de risque (q*) Dose Exemple – Calcul de DVS Contaminant: Chlorure de vinyle Durée de l’étude: 24 mois (chronique) q*: 0,72 /mg/kg/j DVS = ERA/q* = 10-6 / 0,72 /mg/kg/j = 1,4 ng/kg/j Concentration maximale acceptable (CMA) Concentration maximale acceptable(CMA) 𝐴𝑄𝑇 × 𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑒𝑙 × Fraction attribua𝑏𝑙𝑒 à 𝑙 ′ 𝑒𝑎𝑢 𝐶𝑀𝐴 = 𝐶𝑜𝑛𝑠𝑜𝑚𝑚𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑑 ′ 𝑒𝑎𝑢 0,04 𝑢𝑔 𝑘𝑔 𝑗 × 70 𝑘𝑔 × 0,80 𝐶𝑀𝐴 = = ~1,5 𝑢𝑔 𝐿 1,5 𝐿/𝑗 𝐷𝑉𝑆 × 𝑃𝑜𝑖𝑑𝑠 𝑐𝑜𝑟𝑝𝑜𝑟𝑒𝑙 𝐶𝑀𝐴 = 𝐶𝑜𝑛𝑠𝑜𝑚𝑚𝑎𝑡𝑖𝑜𝑛 𝑑 ′ 𝑒𝑎𝑢 𝐶𝑀𝐴 = 1,4 𝑛𝑔 𝑘𝑔 𝑗 × 70 𝑘𝑔 = 65 𝑛𝑔 𝐿 1,5 𝐿/𝑗 Analyse du risque Identification du danger Évaluation de l’exposition Relation dose-réponse Caractérisation du risque Exposition Évaluation de l’exposition Mêmes unités que la valeur toxicologique de référence Relation dose-réponse Valeur toxicologique de référence (p. ex. mg/m3) Caractérisation du risque Comparaison entre l’exposition et de la valeur toxicologique de référence Calcul de la dose quotidienne moyenne 𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏 × 𝑻𝒂𝒖𝒙 𝒅𝒆 𝒄𝒐𝒏𝒕𝒂𝒄𝒕 × 𝑫𝒖𝒓é𝒆 𝒅′ 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒕𝒊𝒐𝒏 𝑫𝒐𝒔𝒆 = 𝑷𝒐𝒊𝒅𝒔 𝒄𝒐𝒓𝒑𝒐𝒓𝒆𝒍 × 𝑫𝒖𝒓é𝒆 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒑é𝒓𝒊𝒐𝒅𝒆 𝒅′ 𝒊𝒏𝒕é𝒓ê𝒕 Calcul de la dose quotidienne moyenne 𝑪𝒐𝒏𝒄𝒆𝒏𝒕𝒓𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏 × 𝑻𝒂𝒖𝒙 𝒅𝒆 𝒄𝒐𝒏𝒕𝒂𝒄𝒕 × 𝑫𝒖𝒓é𝒆 𝒅′ 𝒆𝒙𝒑𝒐𝒔𝒊𝒕𝒊𝒐𝒏 𝑫𝒐𝒔𝒆 = 𝑷𝒐𝒊𝒅𝒔 𝒄𝒐𝒓𝒑𝒐𝒓𝒆𝒍 × 𝑫𝒖𝒓é𝒆 𝒅𝒆 𝒍𝒂 𝒑é𝒓𝒊𝒐𝒅𝒆 𝒅′ 𝒊𝒏𝒕é𝒓ê𝒕 Non-cancérigènes = Variable *Dose quotidienne moyenne ADD (average daily dose) Cancérigènes = 70 ans *Dose quotidienne moyenne pour la vie LADD (lifetime average daily dose) Analyse du risque Identification du danger Évaluation de l’exposition Relation dose-réponse Caractérisation du risque Caractérisation du risque Existe-t-il un risque pour la population? Évaluation de l’exposition Relation dose-réponse Caractérisation du risque Marge d’exposition (MOE) 𝑀𝑂𝐸 = 𝑃𝑜𝑖𝑛𝑡 𝑑𝑒 𝑑é𝑝𝑎𝑟𝑡 (𝑁𝑂𝐴𝐸𝐿 𝑜𝑢 𝐿𝑂𝐴𝐸𝐿 𝑜𝑢 𝐵𝑀𝐷𝐿) 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛𝑛𝑒 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛𝑛𝑒 Le risque est considéré comme négligeable si la MOE est… >100 pour une MOE basée sur la NOAEL >1000 pour une MOE basée sur la LOAEL Indice de risque (IR) 𝐼𝑅 = 𝐷𝑜𝑠𝑒 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛𝑛𝑒 𝑚𝑜𝑦𝑒𝑛𝑛𝑒 𝐴𝑝𝑝𝑜𝑟𝑡 𝑞𝑢𝑜𝑡𝑖𝑑𝑖𝑒𝑛 𝑡𝑜𝑙é𝑟𝑎𝑏𝑙𝑒 Le risque est considéré comme négligeable si l’IR est… < 1.0 Mot de la fin