Évaluation de la toxicité et notions d’analyse du risque toxicologique PDF

Évaluation de la toxicité et notions d’analyse du risque toxicologique Stéphane Buteau, PhD ([email protected] ) Professeur adjoint, DSEST-ESPUM MSN 6027 Université de Montréal 21 octobre 2024...

Évaluation de la toxicité et notions d’analyse du risque toxicologique Stéphane Buteau, PhD ([email protected] ) Professeur adjoint, DSEST-ESPUM MSN 6027 Université de Montréal 21 octobre 2024 1 Objectifs de la séance L’objectif de la séance est que l’étudiant soit en mesure : Comprendre dans quelles circonstances l’évaluation du risque toxicologique peut être utilisée en santé publique D’expliquer et d’appliquer les 4 étapes de la démarche d’évaluation du risque toxicologique chez l’humain. D’interpréter les résultats de la caractérisation des risques Distinguer la caractérisation et la gestion du risque 2 Plan de la séance Mise en contexte : Définitions et concepts de base Démarche d’évaluation du risque toxicologique 1. Identification du danger 2. Évaluation de l’exposition 3. Caractérisation toxicologique 4. Caractérisation du risque Gestion et communication du risque 3  Document de référence https://www.cairn.info/environnement-et-sante-publique-- 9782810910076-page-361.htm 4 Mise en contexte Définitions et concepts de base 5 Définition et objectifs de la toxicologie 1. Décrire les effets nocifs (QUOI?) 2. Expliquer les mécanismes (COMMENT?) 3. Prédire le risque (COMBIEN?) 6 Quelques définitions Danger [Hazard]: agent xénobiotique pouvant avoir un effet néfaste sur la santé. S’intéresse aux propriétés intrinsèques de la molécule. Risque [Risk]: Probabilité de survenue d’un effet néfaste sur la santé. S’intéresse aux propriétés dans les conditions d’utilisation/d’exposition Population à risque Sous-groupe de la population qui est susceptible d’être exposée à une dose plus élevée de la substance, ou encore qui est plus sensible aux effets de cette substance, en comparaison avec la population générale. 7 Principes d’évaluation du risque Danger ≠ Risque Contamination ≠ Exposition Risque = Danger x Exposition (x Susceptibilité) 8 Évaluation du risque toxicologique Définition selon l’INSPQ (2012) « L’évaluation du risque toxicologique est un processus qualitatif et quantitatif qui vise à déterminer la probabilité qu’une exposition à un ou à des agresseurs environnementaux d’origine chimique, physique, ou biologique produise des effets néfastes sur la santé humaine. » 9 Utilité de l’évaluation du risque toxicologique Exemples d’application: Établissement d’une norme environnementale (Volet santé) Sols, eau, air, aliments,… Nouveau projet ou une nouvelle installation ou un changement d’activité/procédure Ex.: Implantation d’une nouvelle industrie, exploitation des gaz de schiste, agrandissement d’un lieu d’enfouissement Accident ou urgence environnementale 10 Démarche générale de l’évaluation du risque toxicologique 2. Caractérisation toxicologique (estimation de la relation dose-réponse) 1. Identification des 4. Caractérisation des dangers risques 3. Estimation de l’exposition 11 Figure tirée de Environnement et santé publique – Fondements et pratiques (2023), Chap 14. 12 https://www.cairn.info/environnement-et-sante-publique--9782810910076-page-361.htm 13 Fondements scientifiques Peut être utilisé pour des expositions passées, actuelles et même futures S’applique à des substances chimiques présentent dans l’air, le sol, l’eau, la nourriture, les produits de consommation ou d’autres éléments Repose sur la compréhension scientifique du comportement des polluants, de l’exposition à ces derniers, de leur dose et de leur toxicité. 14 Fondements scientifiques Les évaluations des risques sont souvent limitées par le manque d’informations exhaustives ou de certitudes Des estimations ou des prémisses/hypothèses sont généralement nécessaires des hypothèses « conservatrices » sont généralement adoptées afin de s’assurer de ne pas sous-estimer le risque à la santé La transparence est essentiel ; il faut bien documenter les prémisses, les données utilisées et incertitudes de la démarche. 15 Étape 1. Identification du danger Est-ce qu’il y a un danger potentiel pour la santé de la population ? L’agent est-il la cause possible de l’effet néfaste observé ? 16 Identification du danger Vise à déterminer et documenter la situation pouvant comporter un risque pour la santé publique. Sert principalement à définir les paramètres, l’étendue et les limites de l’évaluation du risque qui suivra. Permet l’identification des substances, des populations à risque, des principales voies d’exposition, et des principaux effets potentiels à la santé. 17 Identification du danger Vise à répondre aux questions suivantes : Quelles sont le(s) contaminant(s) concerné(s) ? Est-ce que ces contaminants sont potentiellement néfastes pour l’humain ? Toxicité intrinsèque, potentiel cancérogène Est-ce qu’il existe des normes et/ou des valeurs guides pour ces contaminants ? Dans quelle mesure la population est (ou sera) exposée à ce contaminant ? Devenir et persistance dans l’environnement Quelle est (ou sera) la durée de l’exposition ? Population sensible? 18 Identification du danger : Les étapes Étapes: 1. Dresser la liste des substances représentant un « danger » potentiel Effectuer un examen critique des publications existantes sur les substances en causes 2. Décrire les effets néfastes induits par ces agents, en fonction des différentes conditions d’exposition (doses, durées, périodes et voies d’exposition) Revues des bases de données et de la littérature scientifique Examen des données épidémiologiques et toxicologiques afin de comprendre: o les mécanismes d’actions, les relations dose-réponse, la toxicocinétique et toxicodynamique o les interactions avec d’autres substances, la distribution spatiale et temporelle des substances, etc. 19 Différents types d’études pour évaluer la toxicité 20 Études chez l’humain Forces: plus pertinentes/spécifiques ; pas besoin d’extrapolation Limites: considérations éthiques plus rare, surtout pour les fortes doses et effets reproduction/infantiles (enjeux éthiques) effets de l’exposition long terme plus difficile à quantifier études prospectives longues, couteuses et complexe. plusieurs facteurs de confusion à prendre en compte 21 Étude in vivo chez les animaux en laboratoire Forces: Permet d’isoler l’effet d’une seule exposition Fournissent beaucoup d’information sur les doses plus fortes et les expositions de plus longues durées (effets systémiques et cancers) Limites: Représentativité des niveaux d’exposition (et de la complexité des mélanges) Voies d’administration parfois différentes Différences physiologiques entre l’animal et l’humain (sensibilité différente) Études parfois longues et coûteuse Enjeux éthiques 22 Études in vitro avec cultures cellulaires Approches intégrées d’essai et d’évaluation combine des tests in vitro et des méthodes prédictives Forces: Beaucoup plus rapides et moins couteuses Permet l’utilisation de cellules humaines; donc pas d’extrapolation de l’animal à l’humain Limites: Ne représente pas la complexité du corps humain (métabolisme et toxicocinétique) Difficulté à doser la concentration dans la cellule Peu représentatif des expositions humaines 23 Modélisation relation structure à activité (QSAR) Prédit les effets ou les mécanismes d’action d’un composé à partir des données expérimentales d’autres composés qui peuvent être structurellement, physiquement ou chimiquement proches Avantages: rapide et peu couteux Limites: incertitudes plus importantes, domaine d’applicabilité limité 24  25 Figure tirée de : https://www.cairn.info/environnement-et-sante-publique--9782810910076-page-361.htm Analyse du poids de la preuve: Les critères de Bradford Hill comme aide à la réflexion 1. Force de l’association (plus l'ampleur des effets liés à l'association est importante, plus un lien causal est probable, même si un faible effet n'implique pas une absence de lien de causalité) 2. Stabilité de l’association (répétition dans le temps et l'espace) 3. Cohérence (les mêmes observations sont réalisées dans différentes populations) 4. Spécificité (exposition génère un effet particulier) 5. Relation temporelle (exposition précède l’effet) 6. Relation dose-effet/réponse (une plus large dose mène à un plus large effet) 7. Plausibilité biologique (mécanismes sous-jacents) 8. Preuve expérimentale (chez l'animal ou chez l'homme) 9. Analogie (possibilité d'explications alternatives) 26 Devrait-on procéder à une analyse de risque ? Cette décision se base sur : la toxicité intrinsèque de la substance les risques qu’elle puisse être émise dans l’environnement les quantités de la substance sur le site les produits de dégradation de cette substance et les possibilités de réaction avec d’autres substances présentes les voies d’exposition potentielles La population possiblement exposée et la présence de population sensible/vulnérable 27 Étape 2. Évaluation de l’exposition Quelles sont les expositions (passées, actuelles ou prévues) selon les différentes conditions possibles? 28 Évaluation de l’exposition But : Estimer les doses ou concentrations de contaminants auxquelles sont ou seront exposées les personnes vivant dans la zone d’étude (zone affectée) Qui est exposé ? À quelle quantité ? Depuis ou durant combien de temps ? À quelle fréquence ? Est-ce que certains sont plus susceptibles d’avoir une exposition accrue ? Adaptée de EPA 2009 29 Définition de l’exposition Contact dans l'espace et dans le temps entre une personne et un ou plusieurs agents biologiques, chimiques ou physiques. L'exposition est un processus hautement dynamique Varie d'une personne à l'autre et d'une substance à une autre Le ‘timing’ de l’exposition est crucial La science de l’exposition caractérise les expositions Caractérise la variation spatiale et temporelle, l'ampleur, la fréquence et la durée des expositions Peut impliquer de nombreuses disciplines (géostatistique, chimie, etc.) 30 Comment l’exposition survient-elle ? Voies d’exposition Inhalation Ingestion Contact cutané Lait maternel Médias/Milieux/vecteurs Eau Air Sol Aliments Produits de consommation Tiré de Kleinjans, 2003 31  Médias environnementaux et voies d’exposition Médias d’exposition Inhalation a Contact cutané Ingestion Air X X (ex. pesticides vaporisés) X Sol/poussières (particules de petites dimensions X Xb remises en suspension dans l’air) Eau X X Aliments X aDes substances volatiles contenues dans l’eau ou dans les sols peuvent aussi mener à une exposition par inhalation. B Ingestionnon intentionnelle de sol/poussières, comportement pica chez l’enfant, inhalation de poussières grossières redirigées vers le tractus digestif. 32 Example: voies d’exposition et biomarqueurs pour les trihalométhanes dans l’eau potable 33  Approches pour évaluer l’exposition imp Approche directe vs indirecte Approches directes: incluent la mesure de l'exposition personnelle et les marqueurs biologiques d’exposition. Approches indirectes: comprennent l’échantillonnage, combiné avec des informations sur des facteurs d'exposition, la modélisation et des questionnaires. 34 Estimation de l’exposition externe approche indirecte i) Concentrations mesurées ou estimées dans les différentes matrices environnementales Mesures spécifiques au projet à l’étude ou encore issues de caractérisation réalisées pour d’autres projets, mais jugées pertinentes dans le contexte de l’évaluation du risque Données modélisées à l’aide de modèle de dispersion ou autre méthode prédictive (ex., Land use regression) 35 Exemples de mesures environnementales Eau potable: Concentration de trihalométhanes (THM) dans l’eau i) du robinet des résidences, ii) à l’usine de distribution d’eau Sol: Mesure de métaux dans les sols à proximité d’une fonderie Air: Concentrations journalières de particules fines mesurées aux stations du réseau de surveillance de la qualité de l’air vs avec un échantillonneur personnel Modélisation du panache de particules fines rejetées par une industrie Aliments: mesure des résidus de pesticides dans les fruits et légumes échantillonnés au Canada concentrations de mercure dans le poisson ; dioxines dans le gibier sauvage 36 Estimation de l’exposition externe ii) Estimation d’une dose d’exposition Dose d’exposition = quantité absolue de toxiques auquel un organisme est exposé par unité de masse corporelle et par unité de temps Ex d’unité : mg/ kg p.c. /jour 37 Estimation de l’exposition externe Calcul général de dose d’exposition Imp Concentration × Taux de contact Dose d′ exposition = Poids corporel *Taux de contact : quantité ingérée, volume d’air inhalé, surface de contact cutanée Pour une exposition résultant de plusieurs voies σ(Concentration × Taux de contact) Dose d′ exposition = Poids corporel Conc1 x Taux1 + Conc2 x Taux2 + …+(Concn x Taux n) Dose d′ exposition = Poids corporel Pour des durées d’exposition variables Concentration × Taux de contact × Durée d′ exposition Dose d′ exposition = Poids corporel × Durée de vie 38  Exemples de valeurs suggérées pour estimer les doses d’expositions Poids corporel Consommation d’eau Homme : 70 kg Adulte : 2 L/j Femme : 50 kg Enfant : 1 L/j Enfant : 10 kg Consommation de lait Durée de vie Adulte : 0,3 L/j Homme : 70 ans Enfant : 0,45 L/j Enfant : 10 ans Volume d’air respiré Consommation de nourriture Adulte au repos : 10-20 m3/j (x3-5 lors Adulte : 1,5 kg d’exercice) Enfant : 5-8 m3/j Lignes directrices de l’INSPQ, 2012 39 Exemple de calcul de dose d’exposition par inhalation Exposition au formaldéhyde (HCHO) dans l’air intérieur Concentration de HCHO : 0,25 mg/m3 Volume d’air respiré par jour : 10 m3/j Fraction du temps passé à l’intérieur : 0,9 Fraction d’absorption pulmonaire : 0,8 Conc HCHO × Vol d′ airΤj ×Fraction temps passé à l′ intérieur×Fraction Abs pulm Dose exposition HCHO = Poids corporel 0,25 mgΤm3 × 10 m3Τj ×0,9 ×0,8 Dose exposition HCHO = = 0,026 mg/kg/j 70 kg 40 Exemple de calcul de dose d’exposition par ingestion Exemple de calcul de dose d’exposition par ingestion Mercure dans le poisson pêché Concentration de Hg dans le poisson : 0,5 µg/g ( ou 0,5 ppm) Quantité de poisson consommé : 240 g/j Durée de la saison de saison de pêche : 3 mois par an Fraction d’absorption digestive : 0,95 Poids corporel : 70 kg Conc Hg × Conso poisson (gΤj) × Fraction durée saison pêche× Fraction Abs digest. Dose exposition Hg = Poids corporel 0,5 µgΤg × 240 gΤj × 3Τ12 ×0,95 Dose exposition Hg = = 0,41 µg/kg/j 70 kg 41 Estimation de l’exposition interne Biomarqueurs d’exposition ou d’effets Fèces T.G.I. Foie mesurés dans les matrices biologiques: Sang Rein Urine Poumon Sang Urine Ongle Air Tissu Cheveux adipeux Peau Os Phanères Exemples : Biomarqueurs d’exposition: cadmium urinaire, dioxines sériques Biomarqueurs d’effets : modifications du métabolisme (diminution du taux d’hémoglobine), de l’excrétion de certaines protéines (ß2-microglobuline) ou certains effets génotoxiques (aberrations chromosomiques). 42 Exemples d’études utilisant des biomarqueurs 43  Dose externe vs interne : avantages et limites imp Dose externe (ou concentration) Dose interne (biomarqueurs) Relativement simple et peu couteux Représente mieux l’exposition totale Permet la comparaison avec des normes Tient compte de particularité individuelle ou valeurs de référence pouvant modifier la susceptibilité/toxicité Ne tient pas compte des caractéristiques Plus couteux et demandant toxicocinétiques (absorption, distribution, Collecte et stockage métabolisme) Les concentrations de biomarqueurs Beaucoup d’hypothèses et varient selon leur demi-vie d’approximations liées aux paramètres Nécessite des valeurs comparatives qui physiologiques et aux permettent de comprendre le risque comportements/activités des individus. normes environnementales Enjeux éthiques 44 Scénario d’exposition possible Exposition moyenne / individu moyen Valeur moyenne (arithmétique ou géométrique) des concentrations de contaminants et pour les paramètres physiologiques (ex., poids, taille) et taux de contact Le pire scénario : Utilisation d’hypothèses conservatrices qui maximisent l’exposition (donc le risque) Approche privilégiée pour l’établissement de normes/critères 45 Autres considérations Comment traiter les valeurs manquantes et/ou sous les limites de détections ? Comment tenir compte de la variabilité spatio-temporelle ? Variation des niveaux de particules fines dans la cuisine et le salon durant la journée Exposition moyenne 24h 46 Exercice – Calcul de la dose d’exposition/absorbée Qualité de l’eau potable et exposition à l’arsenic Volume d’eau consommée : 1,5 l/j (adultes), 0,75 l/j (enfants) Concentration d’arsenic : 35 µg/l Fraction d’absorption digestive : 0,85 Quelle est la dose absorbée par un adulte et un enfant ? Dexposition = Concentration x Volume x Fraction Abs n est le poids Dexposition pas donné,Adulte = la35formule donc utiliser µg/lsans x 1,5 l/j x 0,85 = 44,625 µg/j le poids Dexposition Enfant = 35 µg/l x 0,75 l/j x 0,85 = 22,3125 µg/j 47 Étape 3. Caractérisation toxicologique Quelle est la relation entre l’exposition (dose ou concentration) et la réponse (effet de santé) selon les conditions d’exposition pertinentes? Quelle est la valeur toxicologique de référence ? 48 Caractérisation toxicologique Le but de cette étape consiste à déterminer des valeurs toxicologiques de référence (VTR), selon notre compréhension de la relation « dose-réponse » ou « dose-effet » Se base sur les connaissances issues des études toxicologiques animales ou des études épidémiologiques menées chez l’humain. Doit tenir compte de la durée d’exposition et de la voie d’exposition 49 Relation dose-effet (ou dose-réponse) Un principe important en toxicologie veut que toutes les substances chimiques soient toxiques La dose est la quantité d’une substance à laquelle un organisme est exposé. Des doses croissantes résultent généralement en une augmentation de l’intensité et de la probabilité d'un effet indésirable, ainsi que de la diversité des effets toxiques. (Paracelse au XVI° siècle) 50 Relation dose-effet et dose-réponse Individuelle ou graduelle (dose-effet) Quantale (dose-réponse) Relation entre l’exposition et l’intensité de l’effet Relation entre l’exposition et la réponse (% néfaste (réponse) généré chez un individu d’individus affectés) dans une population 51 Classification selon la sévérité des effets Gravité Effet 1 Induction enzymatique et autres modifications biochimiques n’étant pas accompagnés de modifications pathologiques du poids corporel. 2 Induction enzymatique et prolifération sous-cellulaire ou autres modifications au niveau des organelles, sans autre effet apparent. 3 Hyperplasie, hypertrophie ou atrophie sans modification du poids des organes. 4 Hyperplasie, hypertrophie ou atrophie avec modification du poids des organes. 5 Modification cellulaire réversibles ; accumulation de lipides, gonflement cellulaire. 6 Nécrose ou métaplasie sans diminution apparente du fonctionnement de l’organe. Toute neuropathie n’étant pas accompagnée de modification sensorielle, physiologique ou de modification du comportement. 52 Classification selon la sévérité des effets (suite) Gravité Effet 7 Nécrose, atrophie, hypertrophie ou métaplasie accompagnée d’une diminution fonctionnelle détectable de l’organe. Toute neuropathie accompagnée de modifications sensorielles, physiologiques ou de modifications du comportement mesurable. 8 Nécrose, atrophie, hypertrophie ou métaplasie accompagnée d’une diminution marquée du fonctionnement de l’organe. Toute neuropathie accompagnée d’une modification importante de la sensibilité, du comportement ou de la performance motrice. Toute diminution de la capacité de reproduction. Toute évidence de foetotoxicité. 9 Modifications pathologiques prononcées accompagnées d’une perte de fonction importante de l’organe. Toute neuropathie avec perte de contrôle moteur, perte de sensibilité et modification de comportement. Fonction reproductrice compromise. Tout effet tératogène accompagné d’effets toxiques chez la mère. 10 Mort ou réduction importante de la durée de vie. Tout effet tératogène n’étant pas accompagné de toxicité maternelle. 53 Relation dose-réponse Basée principalement sur des études toxicologiques chez l’animal ou études épidémiologiques, notamment chez les travailleurs Sur 545 valeurs toxicologiques de référence de l’EPA (Pessad et Cooper, 2007), In vivo (chez l’animal en laboratoire) = 501 Épidémiologiques = 44 In vitro = 0 54 Relation dose-réponse Dans les études in vivo, la relation dose-réponse est établie à partir de différents groupes exposés à des doses croissantes L’effets est établis sur la base d’observations (ex., comportement de l’animal) ou de tests (ex., histologique, sanguin) à différents stades de l’étude 55 Types de toxicité selon la dose et la durée d’exposition Chez l’humain Période d’exposition chez l’animal 1 seule dose 14-28 jours 90 jours Rongeurs: 180 jours Non rongeurs: 270 jours 56 Relation dose-réponse avec et sans seuil d’effet Relation avec seuil Relation sans seuil LOAEL NOAEL NOEAL: niveau d’exposition le plus élevé sans effet néfaste observé LOAEL: niveau d’exposition le plus faible avec effet néfaste observé 57 Types de toxicité : Effet avec seuil et sans seuil Avec seuil de toxicité Sans seuil de toxicité Effets autres que le cancer: Cancérigènes génotoxiques Hématotoxicité ; toxicité pulmonaire ; Les xénobiotiques affectent directement le matériel génétique. Immunotoxique ; Hépatotoxique; Néphrotoxique; Neurotoxique; On assume qu’une seule molécule a le Cardiotoxique; toxicité de reproduction; potentiel de causer un cancer (pas de seuil de Tératogénicité ; et autres. toxicité). Ex. : benzo(a)pyrène. Cancérigènes épigénétiques Le xénobiotique n’interagit pas avec l’ADN. Affecte plutôt la mitose ou la progression de la tumeur. Ex. : TCDD, BPC et phénobarbital (barbituriques). 58 Valeur de référence toxicologique (VTR) La VTR reflète le potentiel toxique des contaminants pour la santé humaine. Une VTR à seuil est la dose ou concentration à laquelle un individu peut être exposé sans constat d’effet néfaste sur une durée déterminée. Les substances chimiques « à seuil » incluent les xénobiotiques systémiques et les cancérogènes épigénétiques (non génotoxiques) La VTR sans seuil est définie comme un excès de risque unitaire et correspond à la pente de la droite de la relation dose-effet. Les cancérogènes génotoxiques La VTR correspond au risque unitaire 59  Différentes VTR pour des effets non cancérogènes VTR Unité Abréviation Définition Dose journalière tolérable mg/kg pc/j DJT quantité de contaminant présent dans l’air, l’eau, le sol, (Tolerable daily intake) (TDI) les aliments qui est absorbée de façon quotidienne, Dose journalière admissible ou mg/kg pc/j DJA hebdomadaire ou mensuelle par unité de poids corporel acceptable (ADI) pendant toute la vie sans occasionner de risque d’effets (Acceptable daily intake) néfastes pour la santé. Dose de référence mg/kg pc/j DRf quantité de contaminant présent dans l’eau ou les (Reference dose) (RfD) aliments qui peut être absorbée sur une période prolongée sans occasionner de risque pour la santé. Concentration de référence CRf Concentration de contaminant présent dans l’air à (Reference concentration) (RfC) laquelle un individu peut être exposé sur une période prolongée sans occasionner de risque pour la santé. Dose de référence aigüe mg/kg pc/j DrfA Correspond à une quantité de contaminant présent dans (Acute reference dose) (ARfD) l’eau ou les aliments qui peut être absorbée sur une période de 24h sans occasionner de risque pour la santé. 60 VTR pour des effets cancérogènes (sans seuil) VTR Unité Abréviation Définition Facteurs de pente FP Correspond au risque de cancer associé à une (slope factor) (SF) unité de dose de contaminant absorbé par inhalation ou ingestion, par unité de poids Pour la voie orale [mg/kg pc/j]-1 corporel pendant la vie entière. Pour la voie [mg/m³]-1 Correspond au risque de cancer associé à une d’inhalation unité de concentration d’un contaminant dans Pour un contaminant [mg/l]-1 l’air ou dans l’eau. dans l’eau Benchmark dose* mg/kg pc/j BMD Correspond à la quantité de contaminant dérivée d’études expérimentales animales associée à une incidence prédéfinie d’effet (5 ou 10%). *La BMD peut aussi servir pour les effets avec seuil. 61 Étapes de construction des VTR 62 Figure tirée de : https://www.cairn.info/environnement-et-sante-publique--9782810910076-page-361.htm Valeurs toxicologiques de référence (VTR) pour effet avec seuil VTR = Dose critique / [(FI) × (FM)] Dose critique : NOAEL, LOAEL, BMD(L) FI : Facteurs d’incertitude Parfois UF « uncertainty factor » ou SF « safety factor » FM : Facteur modifiant Parfois appliqué par l’US EPA; basé sur un jugement d’expert pour tenir compte des incertitudes résiduelles entourant l'étude-clé et le profil de toxicité non couvertes par les autres FI 63 Dose critique : NOAEL / LOAEL NO(A)EL (no-observed (adverse) effect level ou Dose sans effet nocif observé) LO(A)EL (lowest observed (adverse) effect level) ou Dose minimale avec effet nocif observé https://www.ineris.fr/sites/ineris.fr/files/contribution/Documents/drc-16-156196-11306a-1494926651.pdf 64 65 Quel est le NOAEL et le LOAEL ? Scénario #1: NOAEL= 10; LOAEL= 15 Scénario #2: NOAEL=5; LOAEL=15 Taux de réponse (%) Scénario #3: NOAEL =. ; LOAEL=15 0 5 10 15 20 25 Doses (mg/kg) 66 Benchmark dose (BMD) Dose théorique/modélisée associée à un % de réponse donné par rapport à un groupe témoin. Contrairement au NOAEL et LOAEL, la BMD n’est pas une dose expérimentale testée. Elle est indépendante des intervalles entre les doses et de la disponibilité de la NOAEL. L’intervalle de confiance permet d’intégrer la variabilité liée aux données. En général, Chez l’animal = dose associée à une réponse de 5 ou 10 % de l’effet Dans les études épidémiologiques = dose associée à un % de réponse de 1 ou 5% La limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95% de la dose (BMDL ; lowest-effective dose ou concentration) est généralement utilisée comme dose critique. 67 Représentation des types de doses critiques ED10 : effect dose ; dose générant une augmentant de 10% de la réponse LED10: Lowest effect dose ; limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % de la ED10 68 https://www.ineris.fr/sites/ineris.fr/files/contribution/Documents/drc-16-156196-11306a-1494926651.pdf Valeurs toxicologiques de référence (VTR) pour effet avec seuil VTR = Dose critique / [(FI) × (FM)] Dose critique : NOAEL, LOAEL, BMD(L) FI : Facteurs d’incertitude Parfois UF « uncertainty factor » ou SF « safety factor » FM : Facteur modifiant Parfois appliqué par l’US EPA; basé sur un jugement d’expert pour tenir compte des incertitudes résiduelles entourant l'étude-clé et le profil de toxicité non couvertes par les autres FI 69 Facteurs d’incertitude (FI) Type de facteurs Incertitude Acronyme Valeur usuelle Pour la sensibilité Extrapolation inter-espèce FIA 10 animal -˃ humain variation inter-individu FIH 10 humain