Toxicologie du mercure Ph 4 2022 2023.pdf

Toxicologie du mercure - Hg - Objectifs 1. Citer 2 propriétés physico-chimiques du mercure justifiant son utilisation 2. Enumérer 4 sources d’exposition au mercure 3. Expliquer la cinétique du mercure en fonction de sa forme chimique 4. Expliquer le mécanisme d’action toxique du mercure 5. Enumére...

Toxicologie du mercure - Hg - Objectifs 1. Citer 2 propriétés physico-chimiques du mercure justifiant son utilisation 2. Enumérer 4 sources d’exposition au mercure 3. Expliquer la cinétique du mercure en fonction de sa forme chimique 4. Expliquer le mécanisme d’action toxique du mercure 5. Enumérer 4 signes cliniques majeurs de l’intoxication chronique au mercure 6. Décrire la méthode colorimétrique de dosage sanguin du mercure 7. Décrire un schéma de prise en charge de l’hydragyrisme Plan Introduction I. Propriétés physico-chimiques du mercure II. Sources d’exposition au mercure III. Toxicocinétique du mercure IV. Mécanisme de toxicité du mercure V. Symptomatologie de l’intoxication au mercure VI. Diagnostic au laboratoire de l’intoxication au mercure VII. Prise en charge de l’intoxication au mercure Conclusion Introduction Hg : élément métallique Hg : aucun rôle physiologique Hg responsable : d’intoxications aiguës d’intoxications chroniques = Hydrargyrisme  Tragédie de la baie de Minamata au Japon (1953-70) fleuve Agato (1964-65)  Syndrome du “Chapelier fou” Impact sanitaire important mesures nationales et internationales système de prévention efficace Plan Introduction I. Propriétés physico-chimiques du mercure II. Sources d’exposition au mercure III. Toxicocinétique du mercure IV. Mécanisme de toxicité du mercure V. Symptomatologie de l’intoxication au mercure VI. Diagnostic au laboratoire de l’intoxication au mercure VII. Prise en charge de l’intoxication au mercure Conclusion I. Propriétés physico-chimiques Métal lourd blanc argenté, malléable, ductil Liquide et volatil à température ambiante Densité élevée = 13,6 Coefficient de dilatation thermique élevé thermomètre Etat naturel : cinabre (minerai le + répandu) = HgS (sulfure Hg) Solubilité :  Insoluble dans H2O et solvants organiques  Soluble dans HNO3 dégagement de vapeurs nitreuses I. Propriétés physico-chimiques Formation d’amalgames avec métaux (Cu, Au, Zn, Al, ...) Affinité avec groupements thiols (-SH) : toxique thioloprive Formation de complexes :  Hg + diphénylcarbazide complexe bleue (soluble dans benzène)  Hg + dithizone (CHCl4, CH2Cl2) complexe jaune orangé  Hg + di β naphtylthiocarbazone complexe rouge I. Propriétés physico-chimiques Différentes formes du mercure Mercure métallique Hg° (vapeurs de mercure ou mercure liquide) Mercure inorganique Sels mercureux et mercuriques (oxydes, sulfures, chlorures,…) Mercure Composés alkylmercuriels (méthylmercure, diméthylmercure) Mercure organique Composés arylmercuriels (phénylmercure) Composés alkoxyalkylmercuriels (méthoxyéthylmercure) I. Propriétés physico-chimiques Principales formes du mercure Formes inorganiques :  Forme élémentaire (métallique) Hg°  Sels divalents (Hg2+) : • Oxyde mercurique HgO, Chlorure mercurique HgCl2, • Iodure mercurique HgI2, Sulfure mercurique HgS Forme organique :  Mercure alkylé : méthylmercure (MeHg) I. Propriétés physico-chimiques Volatilisation du mercure Gouttelettes de mercure sur un tapis Mercure s’évaporant du tapis, vu sous rayons ultraviolets et sur écran fluorescent I. Propriétés physico-chimiques Persistance du mercure dans l’environnement Cycle du mercure o Émis par l’activité humaine et les sources naturelles o Évolue dans l’atmosphère pendant 6 à 18 mois o Déposé encore dans les terres ou les cours d’eau o Converti en formes insolubles, se sédimente o Converti par les bactéries en mercure de méthyle et entre dans la chaîne alimentaire o Rejeté de nouveau dans l’atmosphère par le phénomène de la volatilisation I. Propriétés physico-chimiques BIOCONCENTRATION - BIOACCUMULATION OU BIOAMPLIFICATION DU MERCURE TRAGÉDIE DE LA BAIE DE MINAMATA AU JAPON :1953-70 Eau : 0,000003 ppm Plancton (Phyto, ZOO) 0,04 ppm Poissons Herbivores 0,5 ppm Gros Poissons Thon, espadon 2 ppm Homme 12 13 Plan Introduction I. Propriétés physico-chimiques du mercure II. Sources d’exposition au mercure III. Toxicocinétique du mercure IV. Mécanisme de toxicité du mercure V. Symptomatologie de l’intoxication au mercure VI. Diagnostic au laboratoire de l’intoxication au mercure VII. Prise en charge de l’intoxication au mercure Conclusion II. Sources d’exposition II.1. Exposition professionnelle Domaine industriel  Industrie chimique • Synthèse de chlore et de soude • Préparation d’antiseptiques, de laxatifs  Industrie électrique • Constituants piles, tubes fluorescents, lampes, enseignes, …  Fabrication instruments de mesure et de laboratoire • Thermomètres, baromètres, …  Industrie de la peinture • Sulfure mercurique (cinabre) : Pigment matières plastiques, papier, … II. Sources d’exposition II.1. Exposition professionnelle Extraction de l’or  Joaillerie • Séparation or et argent  Orpaillage : utilisation de grande quantité de mercure • Guyane française • Sénégal oriental Dentisterie  Amalgame dentaire II. Sources d’exposition II.2. Exposition non professionnelle (de la population générale) Relargage mercure des amalgames dentaires  Amalgames dentaires : 50% Hg, 30% Ag, 9% Sn, 6% Cu et Zn  Relargage • faible (< 5 μg/j pour le mercure inorganique) • augmenté par mastication de chewing-gum Evaporation mercure des appareils de mesure  Thermomètres  Baromètres II. Sources d’exposition II.2. Exposition non professionnelle (de la population générale) Cosmétologie  Savons et crèmes éclaircissantes Aliments contaminés  Contaminations des produits halieutiques • Phénomènes de bioaccumulation et biomagnification Baie de Minamata (1953-70) et du fleuve Agano à Niigata (1964-65)  Traitement des semences et céréales • Insecticides, fongicides et bactéricides • Protection des végétaux Irak en 1956, 1971 : pains fabriqués avec des graines contaminés II. Sources d’exposition Extraction de l’or II. Sources d’exposition Activité industrielle, hôpitaux, etc. air Poissons, etc. Homme Eau Oiseaux Pesticides Sol Emetteur Environnement Céréales Bétail Bétail Organismes vivants Plan Introduction I. Propriétés physico-chimiques du mercure II. Sources d’exposition au mercure III. Toxicocinétique du mercure IV. Mécanisme de toxicité du mercure V. Symptomatologie de l’intoxication au mercure VI. Diagnostic au laboratoire de l’intoxication au mercure VII. Prise en charge de l’intoxication au mercure Conclusion III. Toxicocinétique Fonction de l’espèce chimique III.1 Mercure inorganique a. Absorption  Voie pulmonaire (+++) : inhalation de vapeurs Taux d’absorption = 80 %  Voie cutanée : Taux d’absorption = 3% • voie accidentelle / blessure avec thermomètres à Hg • application de crème ou savon à base de Hg  Voie orale : absorption faible Taux d’absorption ≈ 0,01 % III. Toxicocinétique III.1 Mercure inorganique b. Transport - Distribution  Compartiment sanguin o Oxydation Hg0 o catalase Hg2+ Fixation : • GR (groupements - SH de l’hémoglobine) et Protéines plasmatiques o Distribution : rein +++, foie, cerveau, muscle  Compartiment cellulaire o Oxydation Hg0 catalase Hg2+ o Stockage : rein (+++), cerveau (++), foie o Fixation sur Métallothionéine (MT) o Passage BHP et BHE III. Toxicocinétique III.1 Mercure inorganique c. Elimination  Voies principales : voie urinaire : +++ voie biliaire : ++  Voies accessoires : voie cutanée voie salivaire phanères III. Toxicocinétique III.2 Mercure organique a. Absorption  Voie orale : exposition non professionnelle (population générale) • Consommation poissons • Taux d’absorption du CH3Hg : 95%  Voie respiratoire (volatilité) • Dérivés alkylés • Taux d’absorption : 60%  Voie transcutanée (liposolubilité) exposition professionnelle III. Toxicocinétique III.2 Mercure organique b. Distribution  Fixation aux groupements thiols des GR (90%)  Stockage : cerveau +++ (passage à travers BHE) accumulation  Déméthylation du CH3Hg par flore bactérienne Hg2+ c. Elimination  Voies principales : voie biliaire +++ cycle entérohépatique  Voies accessoires : voie urinaire voie salivaire phanères (cheveux) Plan Introduction I. Propriétés physico-chimiques du mercure II. Sources d’exposition au mercure III. Toxicocinétique du mercure IV. Mécanisme de toxicité du mercure V. Symptomatologie de l’intoxication au mercure VI. Diagnostic au laboratoire de l’intoxication au mercure VII. Prise en charge de l’intoxication au mercure Conclusion IV. Mécanisme de toxicité IV.1 Doses toxiques  Fonction de la forme et de la voie d’exposition • HgCl2 : 25 – 50 mg/kg (ingestion) • HgCl : 100 – 200 mg/kg (ingestion) • Hg0 : 1 – 3 mg/m3 (inhalation) • VTR en milieu professionnel • Hg0: VME = 0,025 mg/m3 VLE = 0,5 mg/m3 • Composés inorganiques : 0,1 mg/m3 • Composés organiques : 0,01 mg/m3 IV. Mécanisme de toxicité IV.2 Mécanisme d’action toxique Mécanisme 1 : action thioloprive  Fixation sur groupements sulfhydriles des systèmes enzymatiques perturbation f(x) • composés inorganiques néphrotoxiques Fragilisation membranes organites intracellulaires du TCP • composés organiques neurotoxiques Dépression synthèse protéique cellulaire IV. Mécanisme de toxicité IV.2 Mécanisme d’action toxique Mécanisme 2 : blocage enzymes sélénium-dépendantes  Inhibition Glutathion peroxydase Stress oxydant  Déséquilibre balance ERO et système de défense • Dénaturation protéines • Modification structure membranaire (rein et SNC) • Oxydation ADN Hg : Groupe 2B / CIRC IV. Mécanisme de toxicité IV.2 Mécanisme d’action toxique Mécanisme 3 : stimulation de la protéine kinase C membranaire  Stimulation de l’activation polyclonale des lymphocytes T et B  Production d’anticorps anti ADN  Maladies auto immunes (atteintes rénales glomérulaires) Plan Introduction I. Propriétés physico-chimiques du mercure II. Sources d’exposition au mercure III. Toxicocinétique du mercure IV. Mécanisme de toxicité du mercure V. Symptomatologie de l’intoxication au mercure VI. Diagnostic au laboratoire de l’intoxication au mercure VII. Prise en charge de l’intoxication au mercure Conclusion V. Symptomatologie Toutes les formes du mercure sont toxiques Facteurs de toxicité  Forme (élémentaire, inorganique ou organique)  Type d'exposition (aiguë ou chronique)  Voie d'exposition (inhalation, ingestion ou absorption cutanée)  Dose ou quantité de mercure. V. Symptomatologie V.1. Intoxication aigüe  Exceptionnelle  Intoxication en milieu professionnel / accidents  Formes inorganiques  Manifestations • Pulmonaires • Digestives • cutanées V. Symptomatologie V.1. Intoxication aigüe  Manifestations digestives et rénales (Hg2+) : Phase digestive (pouvoir caustique des sels) o Goût métallique, hypersialorrhée o Douleurs abdominales sévères, vomissements et diarrhée sanglante o Perforation digestive Phase d’anurie o Coliques, diarrhées, stomatite, gastroentérite, colite ulcéro-hémorragique o Altération état général + faiblesse, hypothermie o Insuffisance rénale aiguë anurique, tableau d’urémie + coma hypothermique V. Symptomatologie V.1. Intoxication aigüe  Manifestations pulmonaires (Hg0) : Phase de début (qq heures après exposition) • Irritations des voies respiratoires, toux, dyspnée • Fièvre, céphalées, myalgies Phase secondaire • Œdème aigu du poumon (pneumonie mercurielle) • Atteinte avéolo-interstitielle • Décès / état de choc ou détresse respiratoire aiguë V. Symptomatologie V.1. Intoxication aigüe  Manifestations cutanées (Hg0 et Hg2+) : • Sensibilisation cutanée • Dermites de contact allergique • Inflammation locale durable • Intoxication systémique • Décès par embolie pulmonaire V. Symptomatologie V.2. Intoxication chronique = hydrargyrisme (évolution insidieuse) Exposition prolongée de vapeurs Absorption de faibles doses répétées  Atteinte système nerveux  Atteintes rénales  Atteintes digestives  Effets tératogènes et reprotoxiques  Risque cancérogène V. Symptomatologie V.2. Intoxication chronique = hydrargyrisme (évolution insidieuse)  Atteinte neurologique • Céphalées, asthénie, troubles de la personnalité • Troubles de la mémoire et de la concentration • Paresthésie des extrémités (Tremblements) • Hallucinations, delirium • Atteintes des voies optiques • Encéphalopathie sévère cas sévères V. Symptomatologie V.2. Intoxication chronique = hydrargyrisme (évolution insidieuse)  Atteinte rénale • Fréquente avec les dérivés minéraux • Protéinurie isolée • Syndrome néphrotique : glomérulopathie et tubulopathie  Atteinte digestive • Perte d’appétit • Nausées, Diarrhées • Anorexie • Liseré gingival (liseré de Burton) • Stomatogingivite avec déchaussement des dents état de cachexie V. Symptomatologie V.2. Intoxication chronique = hydrargyrisme (évolution insidieuse)  Risque cancérogène CIRC : catégorie 2B (cancérogène possible pour l’Homme) o Cirrhose o Cancer du foie et de l’œsophage o Tumeurs rénales  Effets tératogènes et reprotoxiques Passage à travers BHP et BHE du fœtus o Retard mental o Baisse QI o Convulsions, surdité, cécité Plan Introduction I. Propriétés physico-chimiques du mercure II. Sources d’exposition au mercure III. Toxicocinétique du mercure IV. Mécanisme de toxicité du mercure V. Symptomatologie de l’intoxication au mercure VI. Diagnostic au laboratoire de l’intoxication au mercure VII. Prise en charge de l’intoxication au mercure Conclusion VI. Diagnostic au laboratoire Difficulté de dosage Hg minéral et organique (volatilité) VI.1 Dosage dans l’atmosphére  Prélèvement • Utilisation de tubes spéciaux (+ mélange or-platine) formation d’amalgames avec Hg  Extraction • Décomposition amalgame / chauffage rapide à 600°C relargage de vapeur Hg  Dosage • Spectrométrie d’absorption atomique (SAA) VI. Diagnostic au laboratoire VI.2 Dosage dans les milieux biologiques   Matrices • Sang • Urines • Cheveux • Viscères Minéralisation • en enceinte close (éviter la volatilisation) • voie nitro-permanganique ou sulfo-permanganique VI. Diagnostic au laboratoire VI.2 Dosage dans les milieux biologiques  Dosage • Colorimétrie Hg + di β naphtylthiocarbazone complexe de couleur rouge pH=1,5 ; complexon III • λ= 253 nm Spectrométrie d’absorption atomique (SAA) à vapeur froide chlorure stanneux o réduction o formation d’amalgames avec Hg (tubes + mélange or-platine) Hg2+ Hg° • Spectrométrie d’émission par plasma induit : ICP-MS • Chromatographie en phase gazeuse- MS VI. Diagnostic au laboratoire VI.3 Interprétation des résultats   Concentrations sanguines • N ≤ 10 µg/L • Sujets exposés [Hg] = 15-20 µg/L • [Hg] ≥ 100 µg/L : intoxication aiguë Concentrations urinaires • N ≤ 5 µg/ g créatinine • Sujets exposés [Hg] = 5-50 µg/ g créatinine • [Hg] ≥ 100 µg/ g créatinine éviction temporaire de l’ouvrier de son poste VI. Diagnostic au laboratoire Intoxication aigüe (mercure inorganique)  Dosage mercure sanguin : Imprégnation récente Interprétation influencée par : • Consommation importante de poissons • Port amalgame dentaire VI. Diagnostic au laboratoire Intoxication chronique (mercure inorganique et organique)  Dosage mercure urinaire (mercure inorganique) • Exposition ancienne • Corrélation aux effets sur la santé  Dosage mercure sanguin (mercure organique) • Témoin de l’intensité exposition • Reflet charge corporelle VI. Diagnostic au laboratoire VI.4 Autres analyses  Recherche protéinurie  Dosage créatinine plasmatique  Dosage protéines urinaires • Albumine • β2 microglobuline • Protéine porteuse du rétinol RBP Plan Introduction I. Propriétés physico-chimiques du mercure II. Sources d’exposition au mercure III. Toxicocinétique du mercure IV. Mécanisme de toxicité du mercure V. Symptomatologie de l’intoxication au mercure VI. Diagnostic au laboratoire de l’intoxication au mercure VII. Prise en charge de l’intoxication au mercure Conclusion VII.1. Traitement VII.1.1. Intoxication aiguë Traitement évacuateur  Lavage gastrique si ingestion récente (< 6 heures) o Radiographie (efficacité du lavage gastrique) o Bilan lésionnel par fibroscopie gastroduodénale  Résines thiolées pour bloquer cycle entérohépatique Traitement symptomatique  Maintien des fonctions vitales o Réanimation o Ventilation assistée + oxygénothérapie o Hémodialyse Traitement antidotique DSMA, BAL, EDTA VII. Traitement VII.1.1. Intoxication chronique Traitement antidotique : Utilisation de chélateurs o Acide dimercaptosuccinique (DMSA, Succicaptal®) • agent chélateur le + efficace • administration par voie orale • 30 mg/kg/j pendant 5j puis 20 mg/kg/j pendant 20j o EDTANa2Ca • administration par IV lente • 20 mg/kg/j pendant 5 jours • Intervalle de 2 semaines entre les cures o BAL : déconseillé dans les intoxications chroniques (éviter redistribution centrale Hg) VII. Traitement VII.2. Prévention Individuelle technique Collective Prévention Surveillance biologique médicale Analyse toxicologique VII. Traitement VII.2. Prévention • Respect des règles d’hygiène Individuelle • Port de masque • Éducation sanitaire Prévention technique (Limiter l’exposition) • Hg0: VME = 0,025 mg/m3 VLE= 0,5 mg/m3 • Composés inorganiques : 0,1 mg/m3 Collective • Composés organiques : 0,01 mg/m3 • Ventilation • Décontamination physique et chimique VII. Traitement VII.2. Prévention • Fonction rénale Surveillance biologique (examen d’embauche et surveillance) • Tests psychomoteur • Troubles nerveux • Atteintes dermatologiques Prévention médicale • Dosage urinaire et sanguin du Hg Analyse toxicologique • VN sg < 10 μg/l • VN ur < 5 μg/g de créat • Rapport Hg atmosph/Hg ur = 0,83 Conclusion Hydrargyrisme : pathologie d’actualité Dépistage précoce des populations à risque Traitement chélateur Mesures de prévention  Professionnelles : périodicité des examens cliniques et biologiques  Meilleure gestion des émissions • Utiliser moins de mercure • Recyclage le mercure utilisé • Proposer des solutions alternatives pour les orpailleurs Questions ??? Hg Tenir le mercure loin du poisson et pas le poisson loin de la mère !