Tema 4. Introducción a la farmacología de las sinapsis PDF

PSICOFISIOLOGÍA MÓDULO I: Revisión de conocimientos básicos de biología de la conducta Tema 4: Introducción a la farmacología de las sinapsis Victoria Montes 1 Índice • Sustancias transmisoras. • Farmacología de las sinapsis. • Drogas que afectan a la conducta. 2 SUSTANCIAS TRANSMISORAS • Ne...

PSICOFISIOLOGÍA MÓDULO I: Revisión de conocimientos básicos de biología de la conducta Tema 4: Introducción a la farmacología de las sinapsis Victoria Montes 1 Índice • Sustancias transmisoras. • Farmacología de las sinapsis. • Drogas que afectan a la conducta. 2 SUSTANCIAS TRANSMISORAS • Neurotransmisores • Neuromoduladores • Hormonas • Feromonas 3 Neurotransmisores Sustancias liberadas por los botones terminales de las neuronas y que ejercen su acción sobre receptores situados en la membrana de otra célula situada a muy poca distancia. 4 Neuromoduladores Sustancias liberadas por los botones terminales de las neuronas, aunque en mayores cantidades que los neurotransmisores y que viajan a mayores distancias y se dispersan con mayor amplitud que éstos, actuando sobre muchas neuronas en una parte específica del cerebro. A veces pasan al torrente sanguíneo. 5 Hormonas Producidas en las células de las glándulas endocrinas, pasan a la sangre y se distribuyen por todo el cuerpo actuando sobre determinadas células (órganos diana). 6 Feromonas Sustancias químicas liberadas al entorno por medio de las secreciones de distintas glándulas (sudoríparas, orina, etc.) y que actúan sobre receptores olfatorios. 7 Neurotransmisores: Requisitos • Es sintetizado por la neurona. • Está presente en el terminal sináptico y es liberado en cantidades suficientes para ejercer su supuesta acción. • La administración exógena reproduce exactamente la acción del N.T. liberado endógenamente. • Existe un mecanismo específico para retirarlo de la hendidura sináptica. 8 NEUROTRANSMISORES • Clase I: Acetilcolina • Clase II: Monoaminas • Clase III: Aminoácidos • Clase IV: Neuropéptidos • Clase V: Lípidos • Clase VI: Nucleósidos • Clase VII: Gases solubles 9 Clase I: Acetilcolina (ACh) • Sintetizada a partir de ACETATO y COLINA en presencia de CoA y acetilcolín-transferasa. Ac CoA + Colina ACh + CoA Acetilcolín-transferasa • Liberada en: • Sinapsis neuromuscular. • Fibras preganglionares del S.N.A. Y postganglionares del S.N.P. • Núcleos basales. 10 Acetilcolina (ACh) • Inactivación por acetilcolinesterasa (Ache). Acetilcolinesterasa ACh Ac + Colina • Receptores: • Muscarínicos (metabotrópicos): casi todos los del S.N.C. • Nicotínicos (ionotrópicos): los musculares y algunos en S.N.C. 11 Clase II: Monoaminas - Catecolaminas: - Dopamina - Noradrenalina (Norepinefrina) - Adrenalina (Epinefrina) - Indolaminas - Serotonina (5-HT) 12 Síntesis de CATECOLAMINAS TIROSINA HIDROXILASA TIROSINA L-DOPA DOPAMINA DOPA HIDROXILASA NORADRENALINA DECARBOXILASA DOPAMINA F.E.A. N-METIL TRANSFERASA ADRENALINA 13 Dopamina 1. Involucrada en: Movimiento, atención, aprendizaje y los efectos reforzantes de las drogas. 2. Receptores: * Familia D1 (D1 y D5):Aumentan producción de AMPc. - Son postsinápticos. * Familia D2 (D2, D3 y D4):Disminuyen producción de AMPc. - Son pre y postsinápticos. 3. El encéfalo contiene tres sistemas de neuronas dopaminérgicas importantes que se originan en el mesencéfalo: el s. nigroestriatal, el s. mesolímbico y el s. mesocortical. 4. E. de Parkinson: Déficit de Dopamina. 5. Inactivación: - Recaptación. - Enzimática: MAO (botón) y COMT + MAO (hendidura). 14 Noradrenalina 1. Involucrada en: Control de alerta y vigilia. 2. Localización: - Fibras postganglionares del S.N.Simpático. - En cerebro: Locus coeruleus (protuberancia dorsal). 3. Receptores: todos metabotrópicos. - Alfa 1 y Beta 1 (Postsinápticos). - Alfa 2 (Presinápticos). - Beta 2 (Glía y vasos). 4. Inactivación: - Recaptación. - Enzimática: MAO (botón) y MAO + COMT (hendidura) 15 Serotonina 1. Involucrada en: regulación del estado de ánimo y del dolor, control de la ingesta, del sueño y del arousal (nivel de activación). 2. Localización: Núcleos del rafe del mesencéfalo, protuberancia y bulbo. 3. Síntesis: Triptófano 5-Hidroxitriptófano Triptófano hidroxilasa Serotonina (5HT) 5-HT descarboxilasa 4. Receptores: - 5HT1 (A, B, D, E y F) - 5HT2, 5HT3, 5HT4, 5HT5, 5HT6 y 5HT7). 5. Inactivación: - Recaptación. - Enzimática : MAO (en botón). 16 Clase III: Aminoácidos - Ácido gamma-aminobutírico (GABA) - Glutamato - Glicina 17 Ácido Gamma-aminobutírico (GABA) 1. Es el principal neurotransmisor inhibidor del S.N.C. 2. Ampliamente distribuido en SNC. 3. Síntesis: Glutamato GABA 4. Receptores: - GABA A (ionotrópico). - GABA B (metabotrópico). 5. Corea de Huntington: Degeneración de neuronas gabaérgicas de los ganglios basales. 6. Inactivación: Recaptación. GABA - transaminasa (en el botón). 18 GLUTAMATO 1. Principal neurotransmisor excitador del SNC. 2. Ampliamente distribuido en SNC. 3. Receptores: - NMDA. - No NMDA (AMPA, cainato y recep. metabotrópico de glutamato) 19 GLICINA - Neurotransmisor de las interneuronas inhibitorias de la médula espinal y las zonas más inferiores del encéfalo. - El receptor para glicina es ionotrópico y controla un canal de cloro. 20 Clase IV: Neuropéptidos • Son cadenas de dos o más aminoácidos. • Existen distintos tipos: • Opioides endógenos: encefalinas, endorfinas y dinorfinas. Tres tipos de receptores: µ (mu), δ (delta) y κ (kappa). • Hormonas liberadoras hipotalámicas (TRH, GHRH, etc.). • Hormonas neurohipofisiarias (Oxitocina, vasopresina). • Péptidos pituitarios (beta endorfina, MSH, GH, etc.). 21 Clase V: Lípidos • Dos canabinoides descubiertos hasta el momento: • Anandamida. • 2-araquidonilglicerol (2-AG). • Dos receptores canabinoides, ambos metabotrópicos: CB1 y CB2. • Los canabinoides endógenos modulan los cambios sinápticos que aparentemente son responsables del aprendizaje. 22 Clase VI: Nucleósidos • La adenosina, formada por la unión de una ribosa y una adenina, funciona como un neuromodulador en el encéfalo. • Tiene efectos inhibitorios en el comportamiento. • Al menos tres tipos distintos de receptores para adenosina; todos metabotrópicos. • Parece estar implicado en el control del sueño. 23 Clase VII: Gases Solubles • Fundamentalmente el óxido nítrico o monóxido de nitrógeno (NO). • Atraviesa las membranas sin activar receptores. • Activa un enzima responsable de la producción de un 2º mensajero (GMPc). • Parece jugar un papel en el establecimiento de los cambios neurales que son producidos por el aprendizaje. 24 Farmacología de las sinapsis 25 FARMACOLOGÍA DE LA SINAPSIS • Los neurotransmisores naturales estimulan a los receptores (son agonistas). • Las distintas drogas y fármacos, según su acción sobre el receptor, pueden ser: • Agonistas. • Agonistas inversos. • Antagonistas. 26 Receptores ionotrópicos o de canal iónico controlado por ligando Canal iónico Receptor Sitio modulador 1 Sitio modulador 2 27 Espectro Agonista ANTAGONISTA AGONISTA PARCIAL AGONISTA AGONISTA INVERSO PARCIAL AGONISTA INVERSO 28 Agonistas • Facilitan los efectos de un neurotransmisor particular. • Se unen a los receptores y los estimulan igual que lo hace el neurotransmisor natural. • Los agonistas parciales ejercen un efecto similar, pero más débil, que el de los agonistas completos. 29 Acciones de un Agonista AGONISTA 30 Agonistas Inversos • Se unen al receptor y ejercen el efecto contrario de los agonistas. • Los agonistas inversos parciales tienen un efecto similar, pero más débil, que el de los agonistas inversos completos. 31 Acciones de un Agonista Inverso AGONISTA INVERSO 32 Antagonistas • Se unen al receptor y bloquean las acciones de cualquier sustancia del espectro agonista. • Sólo ejercen sus acciones en presencia de los agonistas o de los agonistas inversos. 33 Acciones de un Antagonista ANTAGONISTA 34 AGONISTA AGONISTA ANTAGONISTA 35 AGONISTA INVERSO AGONISTA INVERSO ANTAGONISTA 36 ANTAGONISTA AGONISTA PARCIAL AGONISTA AGONISTA INVERSO PARCIAL AGONISTA INVERSO 37 Modulación Alostérica NT1 NT1 NT 2 38 Pasos en la acción neurotransmisora 2 Almacenamiento del NT en vesículas 3 Degradación de NT no empaquetado 1 Síntesis del neurotransmisor (NT) desde precursores Enzimas sintetizadoras Precursores de los neurotransmisores 4 Liberación del NT tras potencial de acción 5 Unión NT -autorreceptores 6 Unión NT Receptores postsinápticos 7 Desactivación del NT (recaptación y/o enzimática Vesículas Enzimas degradadoras Autorreceptores Receptores postsinápticos 39 Lugares de acción de los fármacos 40 Mecanismos de acción de algunas drogas. Sobre la síntesis del Neurotransmisor (1-2) • Efecto AGONISTA : • Efecto ANTAGONISTA: • Incrementa la síntesis del NT. • Disminuye la síntesis de NT. • Ejemplo: administración de un precursor (L-DOPA). • Ejemplo: droga que inactiva los enzimas sintetizadores (PCPA). 41 Mecanismos de acción de algunas drogas. Sobre el almacenamiento del Neurotransmisor (3) • Efecto ANTAGONISTA: • Impide el almacenamiento del NT en vesículas. • Los enzimas destruyen el NT no empaquetado. • En las vesículas no hay NT para liberar. • Ejemplo: Reserpina (bloquea el almacenamiento de monoaminas, que son destruidas por la M.A.O.) 42 Mecanismos de acción de algunas drogas. Sobre la liberación del Neurotransmisor (4-5) • Efecto AGONISTA : • Efecto ANTAGONISTA: • Incrementa la liberación del NT. • Disminuye la liberación del NT. • Ejemplo: veneno de la araña viuda negra (ACh). • Ejemplo: toxina botulínica (ACh). 43 Mecanismos de acción de algunas drogas. Sobre los receptores del Neurotransmisor (6-7) • Efecto AGONISTA : • Efecto ANTAGONISTA: • Se une al receptor y lo activa. • Se une al receptor pero no lo activa. • Mimetiza la acción del NT. • Impide que el NT ejerza su acción. • Ejemplos: nicotina y muscarina (ACh). • Ejemplos: Atropina (Muscarínicos) y Curare (nicotínicos). 44 Mecanismos de acción de algunas drogas. Sobre los autorreceptores del Neurotransmisor (8-9) • Efecto AGONISTA : • Efecto ANTAGONISTA: • Se une al autorreceptor y lo bloquea. • Se une al autorreceptor estimulándolo. • Esto aumenta la síntesis o la liberación del NT. • Esto inhibe la síntesis o liberación del NT. • Ejemplo: Clonidina (Noradrenalina) • Ejemplo: Apomorfina (Dopamina) 45 Mecanismos de acción de algunas drogas Sobre la desactivación del Neurotransmisor (10-11) • Efecto AGONISTA: prolonga la presencia del NT en la hendidura sináptica. • Bloqueo de la recaptación (cocaína, anfetamina, algunos antidepresivos). • Inhibición de los enzimas inactivadores (IMAO, fisostigmina). 46 DROGAS QUE AFECTAN A LA CONDUCTA • Drogas que producen sedación. • Drogas que provocan excitación. • Drogas que modifican las percepciones o producen alucinaciones. • Drogas terapéuticas. 47 Drogas que producen sedación • Barbitúricos. • Alcohol etílico. • Benzodiazepinas. • Anestésicos • Locales • Opiáceos 48 Barbitúricos • Deprimen la actividad cerebral. • Se unen a los receptores GABAA. • En pequeñas dosis: Efecto calmante. • Dosis progresivamente mayores: • • • • Dificultad para hablar. Dificultad para caminar. Inconsciencia. Muerte. • Disminuyen la actividad de todos los tejidos excitables. • Son SEDANTES (NO ANSIOLÍTICOS). 49 Alcohol Etílico • Depresor del sistema nervioso. • Sitio de unión en el receptor GABAA. • Sus efectos son acumulativos con los de los barbitúricos. • Efectos según dosis: • • • • Reduce ansiedad. Descoordinación motora. Inconsciencia. Muerte. 50 Benzodiazepinas • Moduladores alostéricos de los receptores GABAA. • Efectos: • • • • Ansiolíticos. Sedantes-hipnóticos. Anticonvulsionantes. Relajantes musculares. • Sus efectos se acumulan a los de los barbitúricos y a los del alcohol etílico. 51 Anestésicos Locales • Obstaculizan la actividad nerviosa dificultando la conducción. • Disminuyen la permeabilidad de la membrana a los iones. • Efectos (se pierde progresivamente): • • • • • Dolor Frío Calor Tacto Presión intensa. 52 Opiáceos • Distintos receptores (μ, δ y κ). • Opioides endógenos: endorfinas, encefalinas y dinorfinas. Son péptidos derivados de proteínas precursoras: (proopiomelanocortina, proencefalina y prodinorfina). • Opíaceos: morfina, codeína, heroína, oxicodona, metadona,... 53 Opioides Endógenos PRODINORFINA PROENCEFALINA PROOPIOMELANOCORTINA BETA ENDORFINA ENCEFALINA DINORFINA RECEPTORES μ, δ y κ. 54 Fármacos Opiáceos PRODINORFINA PROENCEFALINA PROOPIOMELANOCORTINA BETA ENDORFINA ENCEFALINA DINORFINA METADONA HEROÍNA MORFINA RECEPTORES μ, δ y κ. 55 Drogas Que Provocan Excitación • Cocaína. • Anfetamina. • Nicotina. 56 Cocaína • Dos propiedades: • Anestésico local. • Inhibidor del transportador de la DOPAMINA (euforia, reduce fatiga y crea sensación de agudeza mental). • Sobre transportadores de SEROTONINA y de NORADRENALINA tiene efectos similares pero menos importantes. 57 Anfetaminas • Efecto fundamental: libera DOPAMINA. • También en sinapsis noradrenérgicas y algunos derivados en serotoninérgicas. • Efectos secundarios: inhibición de la recaptación y del metabolismo de la DOPAMINA. • Síntomas: parecidos a los de la cocaína pero euforia menos intensa y de mayor duración. 58 Nicotina • Actúa sobre receptores colinérgicos nicotínicos. • En las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas hay receptores nicotínicos. • La activación de estos receptores podría ser la causa del placer de fumar, la elevación del estado de ánimo, la potenciación de la cognición y la disminución del apetito. 59 Drogas que modifican las Percepciones o producen Alucinaciones • Alucinógenos • Fenciclidina (PCP) • Marihuana. 60 Alucinógenos • INDOL ALQUILAMINAS (parecidos a 5HT): • Dietilamida del ácido lisérgico (LSD) • Psilocibina (hongos) • Dimetiltriptamina (DMT). • FENILALQUILAMINAS (parecidos a NE y DA): • Mescalina (peyote) • 2,5 dimetoxi-4-metilanfetamina (DOM). • Drogas de diseño: • 3,4-metilen-dioximetanfetamina (MDMA). • Agonistas de los sitios receptores 5HT2A. • Efectos adicionales: • Sobre otros receptores 5HT. • Sobre sistemas de noradrenalina y dopamina. • MDMA (éxtasis): • Potente liberador de 5HT. 61 FENCICLIDINA (PCP) Polvo de Ángel • Modulador alostérico del receptor NMDA del glutamato (bloqueador). • Efectos: • Analgesia intensa, amnesia, delirium, marcha tambaleante, lenguaje farfullante y nistagmus vertical. • A mayor dosis: Alucinaciones, delirios, paranoia, desorientación y pérdida de capacidad de juicio. • Sobredosis: Aumento de temperatura, convulsiones, rabdomiolisis y coma. 62 Marihuana • Delta 9-tetrahidrocannabinol (THC) • Actúa sobre receptores específicos. • Efectos: • Bienestar, relajación, simpatía, enlentecimiento del pensamiento. • Dosis altas: pánico y delirio (raramente psicosis). • Consumidores habituales: síndrome amotivacional. • Otros efectos: antiemético, antiasmático y disminución de presión intraocular. 63 Bibliografía • Stahl, S.M. Psicofarmacología esencial. Ariel Neurociencia. Barcelona, 1999 • Carlson, N.R. Fisiología de la conducta (11ª) Pearson Educación, S.A. Madrid, 2014 • Pinel, J.P.J. Biopsicología. Pearson Educación, S.A. Madrid, 2007 64