Farmacología del SNA - colinergico (1) PDF

Farmacología del sistema nervioso autónomo FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA. Organización del sistema nervioso (SN): SN central SN periferico Actúa como centro de control y Está formado por receptores sensor...

Farmacología del sistema nervioso autónomo FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE LA TRANSMISIÓN COLINÉRGICA. Organización del sistema nervioso (SN): SN central SN periferico Actúa como centro de control y Está formado por receptores sensoriales y nervios (sensitivos y motores) que elaboración de respuestas frente actúan como líneas de comunicación hacia y desde el sistema nervioso central. a estímulos del medio externo e interno. Formado por nervios y ganglios que se encuentran fuera del SNC. Formado por encéfalo y médula espinal. Se subdivide en: SN Somático: controla los movimientos voluntarios activando músculos Efecto muy esqueléticos SN Autónomo: controla las respuestas involuntarias influyendo en órganos, glándulas y músculos lisos. - Sistema Simpático: el efecto de su estimulación es difuso porque los ganglios están lejos de los órganos y porque desde la sinapsis en el ganglio se estimulan muchas neuronas postganglionares. Se activa en estado de alerta, estrés, ergotrópico (gasta energía). - Sistema Parasimpático: el efecto de su estimulación es localizado (no se pierde en el camino de la transmisión de la señal). Está presente en estado de reposo, trofotrópico. SN Autónomo Fibras nerviosas Aferentes (viscerosensitivas) → Desde la periferia hacia SNC (Tacto, dolor, olfato, presión de los vasos sanguíneos, temperatura, sensación visceral y regulación de los reflejos respiratorios) Fibras nerviosas Eferentes (visceromotoras, secretoras) → Distribuídas en todo el cuerpo en ganglios autónomos: - Vías nerviosas preganglionares - Vías nerviosas posganglionares SNA simpático: las neuronas del SNC de la región dorso-lumbar son las que llegan al ganglio pre-sináptico. SNA parasimpático: neuronas del SNC de la región cráneo-sacra llegan al ganglio pre-sináptico. Sinapsis: sitio donde se comunican dos neuronas. Excepciones: - Inervación simpática de glándulas sudoríparas: neurona presinap sale de zona dorso-lumbar y hace sinapsis en ganglio liberando ACh en vez de Ad y NorAd (Receptor M) - Inervación simpática de vasos sanguíneos del músculo esquelético: neurona presinap sale de zona dorso-lumbar y hace sinapsis en ganglio liberando ACh en vez de Ad y NorAd (Receptor M en endotelio) provocando vasodilatación. imp Hay órganos que tienen inervación de ambos sistemas (se regulan entre sí). Otros tienen inervación de un solo sistema. - El músculo liso de vasos en músculos estriados posee fibras dilatadoras colinérgicas simpáticas. - El endotelio de la mayoría de los vasos sanguíneos libera EDRF que produce vasodilatación marcada como respuesta a estímulos muscarínicos. Las fibras parasimpáticas inervan los receptores muscarínicos en los vasos de las vísceras y el cerebro y las fibras colinérgicas simpáticas inervan los vasos sanguíneos del músculo esquelético. Los receptores muscarínicos en los otros vasos de la circulación periférica no están inervados solo responden a los agonistas muscarínicos circulantes. Etapas de la neurotransmisión en SNA NT= moléculas liberadas en las terminaciones nerviosas que son reconocidos por receptores específicos localizados en la membrana postsináptica. Ej: - Esteres: Acetilcolina - Aminas: adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina - Aminoácidos: glicina, GABA, glutamato - Neuropéptidos: sustancia P, péptido intestinal vasoactivo. Para que un compuesto se considere neurotransmisor (NT): 1. Las neuronas presinápticas deben contenerlo y ser capaces de sintetizarlo. 2. Las estructuras nerviosas deben contener los sistemas necesarios para retirarlo de la sinapsis. 3. El compuesto debe ser liberado ante estímulo apropiado. 4. Su aplicación en la neurona postsináptica debe reproducir los efectos de la estimulación de la neurona presináptica. 5. Los efectos de la estimulación presináptica y de la aplicación del compuesto deben modificarse de la misma forma por la acción de antagonistas 1) Conducción: el potencial de acción nerviosa (PA) consiste de una carga inversa transitoria autopropagada sobre la membrana axónica (esto ocurre en el SN, el nervio aferente le lleva un estímulo a una neurona del SNC). Recordemos que las membranas de las células tienen una diferencia de potencial debido principalmente al gradiente de iones (Na+, K+, etc) y siempre hay una leve asimetría de cargas → el lado interior es levemente negativo (potencial negativo). Cuando hay un estímulo que provoca la apertura de canales de Na+, ingresa Na+ y la célula se despolariza rápidamente y se desarrolla un PA. Luego, los canales de Na+ se cierran pero los de K+ permanecen un tiempo más abiertos, por lo que sale K+ a la célula y se repolariza. 2) Transmisión: cuando el potencial de acción llega a la terminal presináptica, inicia la liberación de un transmisor excitador o inhibidor. La despolarización en la terminal nerviosa y la entrada de Ca2+ inicia la fijación y más tarde la fusión de las vesículas sinápticas con la membrana de la terminal nerviosa. Principales procesos que intervienen en la síntesis, almacenamiento y liberación de NT: Cómo llega el NT a las vesículas: 1. Captación de precursores 2. Síntesis de transmisor 3. Captación/almacenamiento de transmisor en vesículas Por otro lado: 1. Despolarización por un potencial de acción propagado. 2. Entrada de Ca2+ en respuesta a la despolarización 3. Liberación de transmisor por exocitosis 4. Difusión a la membrana postsináptica por la hendidura sináptica. 5. Interacción con receptores postsinápticos (nicotínicos o muscarinicos) Finalización de la sinapsis nerviosa: 6. inactivación del neurotransmisor 7. recaptación del transmisor o los productos de degradación por las terminaciones nerviosas 8. captación y liberación del transmisor por células no neuronales Además el NT puede interaccionar con receptores presinápticos (nicotínicos y muscarínicos de neuronas; en órganos solo hay muscarínicos), regulando una retroalimentación (que puede ser positiva o negativa dependiendo de si la Ach se une a receptores desencadenando respuestas inhibitorias o excitatorias)  Sinapsis colinérgica Estas vesículas tienen varios NT, no solo AcH. La respuesta depende también de los receptores que haya en la neurona postsinap. Síntesis del neurotransmisor: la síntesis de acetilcolina (ACh) ocurre en el citoplasma a través de la enzima colina acetil transferasa a partir de colina y acetil-CoA La acetilcolinesterasa (en la membrana de la célula postsinap) permite finalizar la sinapsis debido a que degrada la ACh. La colina es recaptada por un transporte activo con Na+, y esto es un paso limitante para la síntesis de ACh y para la sinapsis. Fármacos que interfieren/modifican la sinapsis colinérgica: - HEMICOLINIO: impide la recaptación de Ach - VESAMICOL: impide la captación de Ach a las vesículas - TOXINA BOTULÍNICA: impide la fusión de la vesícula con la membrana presináptica. - AGONISTAS - ANTAGONISTAS Receptores Nicotínicos (canales iónicos; ionotrópicos) Receptores Muscarínicos (acop a protG; cronotrópicos) Subtipos de receptores colinérgicos nicotínicos: Receptores de tipo ganglionar y del SNC son receptores nicotínicos neuronales. Hay compuestos que son selectivos para un dado receptor y otros que no son selectivos, que se unen a varios receptores.  Subtipos de receptores muscarínicos: M1 o neuronales por su localización. M2: inh M3: exc Profe pidió que sepamos bien M1, M2 y M3 (M4 y M5 son bastante desconocidos) GI GQ Agonistas colinérgicos o estimulantes de receptores colinergicos: Para los receptores que se encuentran en los ganglios tenemos también fármacos ganglionares bloqueantes, polarizantes y despolarizantes. También existen fármacos de placa para receptores llamados fármacos de placa que generan una parálisis del músculo esquelético. Estos dos fármacos (bloqueantes y parálisis de músculo) se usan principalmente en anestesia. (preguntar por resumen de agonistas colinérgicos nicotínicos que dijo la profe)  Fármacos que afectan la neurotransmisión colinérgica Agonistas colinérgicos muscarínicos (fármacos parasimpaticomiméticos) Recep M están en SNC y órganos Acción directa → Por la similitud estructural con la Acetilcolina. 1. - Acetilcolina y ésteres de colina (carbacol, metacolina, betanecol). - Alcaloides naturales y sus congeneres sintéticos (muscarina, pilocarpina, arecolina). 2. Acción indirecta: inhibidores de acetilcolinesterasa → Impiden la degradación de Ach por eso aumentan el tiempo que esta está disponible. metacolina y pilocarpina no se comercializan en Argentina. 1. Acción directa Radical carbamilo: resistencia a acetilcolinesterasa Radical metilo: poca unión a receptores N, aumenta la especificidad de unión a receptores M Respuestas de los órganos efectores a los impulsos nerviosos parasimpáticos (propiedades farmacológicas de los agonistas muscarínicos): a) EN CORAZÓN: Actuando sobre receptores M2 producen: ↓ frecuencia cardiaca (cronotropismo neg.), ↓vel. de conducción (dromotropismo neg.) y ↓ de la fza de contracción (inotropismo neg.) → Estímulos parasimpáticos. Actuando sobre receptores M3 producen: Vasodilatación → Estímulo simpático. En conjunto hacen que ↓ la PAM Contraindicación: - insuficiencia coronaria/coronaria: ya que con estos fármacos estaríamos disminuyendo toda la actividad del corazón. - Hipertiroidismo (los agonistas muscarínicos pueden desencadenar fibrilación auricular/arritmia en los pacientes hipertiroideos) Cuando no hay fármacos, y solo tenemos en cuenta metabolitos endógenos, predomina el efecto del receptor que más haya o que más afinidad tenga por ese NT endógeno. En el corazón prevalece el efecto de M2. b) TRACTO GASTROINTESTINAL → a través de Receptores M3 Estómago: estimula el peristaltismo y las secreciones; estimula la actividad digestiva. Contraindicación: úlcera péptica → ya que estos fármacos estimulan la secreción ácida, etc. Intestino: aumenta el tono y la amplitud de las contracciones peristálticas y relaja los esfínteres. Efectos: Náuseas, vómitos, cólicos abdominales , diarrea.  c) TRACTO URINARIO Actuando sobre receptores M3 en las vías urinarias produce: aumento del peristaltismo ureteral → Se favorece la micción (ayuda a que la orina en los uréteres baje) y también d) APARATO RESPIRATORIO Actuando sobre receptores M3 en pulmones produce contracción de bronquios y estimulación de secreciones (aumento de secreción traqueobronquial). Si tengo que dar un fármaco para tratar afección respiratoria no usaría estos, daría un antagonista muscarínico → no dejan que responda el simpático y hay broncodilatación. Los receptores M3 están sobre el músculo bronquial. Contraindicación: asma En el paciente estos fármacos generan disnea, agitación, no va a estar respirando bien. e) GLÁNDULAS Actuando sobre receptores M3 produce una estimulación de todas las secreciones. f) OJO Actuando sobre receptores M3 produce: - contracción del músculo ciliar: acomodación para visión cercana - contracción del esfínter del iris: miosis (para recordar; los midriáticos son para dilatar y hacer fondo de ojo) - facilita el drenaje de humor acuoso (disminuye p. i. presión intraocular → útil para glaucoma) - estimula la producción de lágrimas y la salivación. g) SNC → ESTIMULANTES Desde el M1 al M5 observamos efectos estimulantes. Los agonistas colinérgicos muscarínicos, en su acción directa, tienen las siguientes características farmacocinéticas y los siguientes efectos adversos: Características farmacocinéticas Efectos adversos (todos los efectos que provoca la activación del parasimpático) Los ésteres de colina (betanecol, metacolina) no tienen - Náuseas, Vómitos, Salivación, Dolor buena absorción por vía oral y se hidrolizan en el tubo epigástrico, Diarrea. digestivo (por las colinesterasas). - Diaforesis (sudoración abundante). La velocidad de hidrólisis depende de la resistencia a la - Incontinencia urinaria. colinesterasa. Sin embargo, la absorción intestinal del - Disnea por constricción bronquial. betanecol es suficiente para producir los efectos generales. - Bloqueo de conducción intracardíaca, Bradicardia. Se eliminan rápidamente por vía renal. Usos Carbacol: como miótico. El carbacol es un potente agente colinérgico (parasimpaticomimético) que produce constricción del iris y el cuerpo ciliar lo que resulta en la reducción de la presión intraocular. Betanecol: selectividad gastrointestinal y urinaria. En el aparato genitourinario, el betanecol es útil para tratar la retención urinaria y el vaciamiento inadecuado de la vejiga cuando no hay una obstrucción orgánica, como en los pacientes con retención urinaria posoperatoria, neuropatía autónoma diabética y en determinados casos de vejiga hipotónica, miógena o neurógena crónica.  Pilocarpina: aplicación oftálmica como miótico, para el glaucoma y para revertir midriasis producida por atropina. Se utiliza el clorhidrato de pilocarpina para tratar la xerostomía (sequedad bucal) que ocurre tras la radioterapia por lesiones en órganos de la cabeza y el cuello o la relacionada con el síndrome de Sjögren (trastorno autoinmunitario que se presenta en especial en mujeres con alteración de las secreciones, sobre todo las salivales y las lagrimales). También se usa a nivel tópico para el test de sudor para detectar fibrosis quística en niños recién nacidos. (P aumenta el sudor, se determinan [NaCl] y se determina si hay o no fibrosis quística. 2. Acción indirecta Inhibidores de la acetilcolinesterasa → Anticolinesterasicos. Poca selectividad: aumenta el NT y este se une a rN y rM P: unión parasimpática postganglionar UNM: unión neuromuscular. Acción de los anticolinesterásicos: - Neostigmina: anticolinesterásico reversible (uniones débiles) → se necesitan varios minutos para que la enzima carbamilada se hidrolice y recupere su actividad. - Diflos: anticolinesterásico irreversible (unión covalente muy fuerte) → reactivación de enzima fosforilada por pralidoxima. Se reanuda la actividad de la enzima cuando se sintetice nueva enzima. De acuerdo con la duración de sus efectos se clasifican en: 1) De acción breve (interacción reversible) → EDROFONIO (no se comercializa en argentina) 2) De acción intermedia (unión por enlace covalente pero reversible) → FISOSTIGMINA (Tiene efectos a nivel de SNC pq atraviesa BHE). No se comercializa en Argentina. → METILSULFATO DE NEOSTIGMINA (solo acción periférica; no atraviesa BHE pq tiene carga +). Sí se comercializa en Argentina. → DONEPEZILO 3) De acción prolongada (se forman complejos extremadamente estables con la enzima, irreversible) → INSECTICIDAS ORGANOFOSFORADOS Efectos de los anticolinesterásicos Estimulación de receptores muscarínicos en órganos efectores autónomos. Estimulación, seguida de depresión y parálisis, de todos los ganglios vegetativos (autónomos) y de la musculatura esquelética por activación nicotínica. Estimulación con posterior depresión ocasional de los receptores colinérgicos del Sistema Nervioso Central. Estos compuestos son poco selectivos, trabajan a nivel de todas las sinapsis. Por esto dan múltiples respuestas a nivel parasimpático y simpático (ya que este útil tiene Ach como NT de la sinapsis en ganglios). ESta poca selectividad limita el uso de los fármacos anticolinesterásicos. Entonces, ¿qué respuesta predomina sobre un órgano? Esto depende de los tonos predominantes en cada órgano. Por ejemplo, en el corazón, el tono predominante es la baja actividad y la bradicardia, es decir, predomina la actividad del parasimpático. Otro ejemplo, en las arterias, predomina la vasoconstricción. Efectos sobre el SNC Suele haber estimulación seguida de depresión, aunque suele observarse una respuesta variable, posiblemente debido a las diferencias en la penetración de cada compuesto sobre el SNC. En sobredosis se produce excitación, con confusión e inquietud, insomnio (con pesadillas durante el sueño), temblores y a veces incluso convulsiones y coma. La activación nicotínica en el SNC se cree que es importante también para el procesamiento cognitivo, que parece estar deteriorado en sujetos esquizofrénicos. Efectos adversos - Sudoración, Salivación. - Miosis, dificultad en la visión. - Broncoconstricción. - Vómitos, diarreas, náuseas. - Fasciculaciones, parálisis muscular, paro respiratorio. La intoxicación grave: compromete placa motriz y provoca signos de activación muscarínica y nicotínica en ganglio, en SNC y en los diversos órganos. Síntomas de intoxicación crónica con órganos fosforados: neuropatía motora con parálisis flácida y debilidad muscular. Causas de intoxicación por organofosforados: - Exposición a vapores, aerosoles, inhalación: primeros efectos oculares y respiratorios. - Ingestión: primeros efectos gastrointestinales. - Vía percutánea: primeros efectos sudoración local y fasciculaciones en áreas próximas.  Tratamiento de la Intoxicación: - ATROPINA (antagonista muscarínico): para revertir los efectos de hiperactivación muscarínica. Reactivador de la acetilcolinesterasa (útil dentro de las 24 h postintoxicación). Al estar presente el antagonista, este se une a los receptores impidiendo la unión de los agonistas muscarínicos. - PRALIDOXIMA: Las sustancias que reactivan la enzima, aceleran la destrucción de la acetilcolina acumulada y, a diferencia de la atropina, tienen propiedades antinicotínicas y efectos antimuscarínicos. Su eficacia es mayor si se administra dentro de las 12 h posteriores al envenenamiento, luego cae de manera constante a medida que la enzima fosforilada es estabilizada. Si una reactivación significativa ocurre, la potencia muscular mejora en 30 min. Medidas de apoyo - Lavado de piel, mucosas, aspiración bronquial. - Ventilación mecánica para asistir a los músculos respiratorios. - Tratamiento con Atropina vía tópica ocular para ayudar en los dolores de cabeza provocados por la miosis. - Diazepam para tratar las convulsiones. Aplicaciones terapéuticas Parálisis motriz post-anestésica: NEOSTIGMINA (lo usa el anestesista) Atonía vesical (falta de tono muscular en la vejiga, no se puede miccionar), retención urinaria postoperatoria o postparto, vejiga hipotónica (origen miogénico o neurogénico): NEOSTIGMINA. Íleo paralítico, distensión abdominal post operatoria, atonía y retención gástrica: NEOSTIGMINA. Enfermedad de Alzheimer: DONEPEZILO, RIVASTIGMINA. Miastenia gravis (debilidad y fatiga aguda de los músculos de contracción voluntaria. La transmisión sináptica en la unión neuronal se encuentra dañada): PIRIDOSTIGMINA, NEOSTIGMINA. Antagonistas muscarínicos (antagonistas de los receptores muscarínicos) Se unen al receptor M, no dejan que se desencadene respuesta y además impiden la unión de un agonista. 1. Alcaloides naturales: - Atropina (belladona, planta solanácea → Atropa belladona) - Escopolamina o l-hioscina (estramonio, planta solanácea → Datura stramonium) 2. Derivados semisintéticos Difieren en características farmacéuticas o duración de acción respecto de los alcaloides naturales. Se ha logrado a través de cambios en las estructuras de estos últimos. Ej: Homatropina, butil bromuro de hioscina 3. Derivados sintéticos Algunos tienen selectividad por los subtipos de receptores muscarínicos. Esto es lo ideal, para lograr el efecto deseado con los menores efectos adversos (recordemos que los agonistas muscarínicos, tanto directos como indirectos, tenían efecto en la mayoría de los rM). Los cambios estructurales que permiten la selectividad son: - Aminas terciarias → Tropicamida - Aminas cuaternarias → Ipratropio, Tiotropio - Selectividad parcial → Tolterodina, oxibutinina 1. Alcaloides naturales Atropina, Escopolamina - Son compuestos de amonio terciario: liposolubles, atraviesan BHE con facilidad → efectos a nivel del SNC. Es por esto que Atropina y Escopolamina no tienen utilidad terapéutica como tales. Si la tienen deberá ser altamente controlada por un médico. - Atropina: prototipo. De ella derivan los antagonistas de utilidad clínica. La atropina en particular no tiene tanto ingreso al SNC a bajas dosis. A medida que aumenta la dosis aumentan los efectos en todos los órganos en los cuales haya receptores colinérgicos muscarínicos. Taquicardia: ↑frecuencia cardiaca, ↑velocidad de conducción y ↑fza de contracción. La piel enrojecida, caliente y seca se debe a la vasodilatación de los vasos que irrigan la piel.  Los antagonistas muscarínicos: Son antagonistas competitivos receptores muscarínicos. - Pueden actuar como antagonistas puros (α=0) o como agonistas inversos (-1