Tema 12 GLOMERULONEFRITIS NO PROLIFERATIVAS PDF

TEMA 12: GLOMERULONEFRITIS NO PROLIFERATIVAS Dr. Enrique Luna 1. INTRODUCCIÓN  CÉLULAS:  Células del MESANGIO  Células ENDOTELIALES  Células EPITELIO de CÁPSULA DE BOWMAN  PODOCITOS (lo a...

TEMA 12: GLOMERULONEFRITIS NO PROLIFERATIVAS Dr. Enrique Luna 1. INTRODUCCIÓN  CÉLULAS:  Células del MESANGIO  Células ENDOTELIALES  Células EPITELIO de CÁPSULA DE BOWMAN  PODOCITOS (lo azulito en la foto de la derecha): su epitelio es el más importante.  MECANISMOS BÁSICOS DE LESIÓN:  PROLIFERATIVAS: aumento del número de células glomerulares e inflamatorias.  NO PROLIFERATIVAS: el número de células es normal. La línea roja señala por donde se produce el filtrado. Cualquier alteración hace que se escapen proteínas desde la sangre hasta el espacio que forma la cápsula de Bowman. 1  CLASIFICACIÓN  GMN de cambios mínimos.  GMN focal (hialina) y segmentaria.  GMN membranosa. De estas tres glomerulonefritis NO proliferativas debemos tener claro que las tres tiene una proteinuria en rango nefrótico (con función renal normal inicialmente), pero que van a dar un síndrome nefrótico. SÍNDROME NEFRÓTICO: Hay una pérdida del ultrafiltrado, cuando está dañada la membrana de hendidura puede aparecer muchas proteínas y por tanto, PROTEINURIA. Si esta es mayor de 3,5 grs hablamos de una proteinuria en rango nefrótico. Si se pierde proteína también se pierde plasma por lo que tendrá HIPOALBUINEMIA, esto hace que baje la presión oncótica y la hidrostática. Esto hace que se acumule el líquido en el tejido intersticial, es decir se forman EDEMAS. Hay también una HIPERLIPIDEMIA y LIPIDURIA. Pues esto es lo que define un SINDROME NEFROTICO, pero yo puedo tener proteinuria mayor de 3,5grs sin que haya las otras características como ocurre en las glomerulopatías secundarias. Un ejemplo podría ser el del paciente obeso que tiene una glomerulopatía por hiperfiltración, que presenta una gran proteinuria, pero no tiene Hipoalbuminemia y generalmente pocos edemas. 2. GMN DE CAMBIOS MÍNIMOS Comúnmente caracterizado por un síndrome nefrótico “selectivo” + normalidad en el microscopio óptico. Pierde ALBÚMINA solamente, por eso se define como síndrome nefrótico selectivo o puro (proteínas cargadas negativamente). Hay poca IgG y se suele dar en niños. A nivel del MO no se pueden observar las diferencias. Es decir, es el mismo glomérulo, se aprecia una normalidad a microscopio. En la inmunofluorescencia no se va a notar la diferencia (saldrá ausente o inespecífico). 2 La clave está en la M. electrónica, en el que se puede borramiento de los pies de podocitos (una diferencia muy sutil). A penas se ve diferencia. Borramiento o fusionado de podocitos EXAMEN. El diafragma, localizado entre los pies de los podocitos, tiene una composición determinada de proteína que permite el paso de sustancias. Como consecuencia de la lesión de los podocitos, se produce el borramiento de los pedicelos (se unen unas con otras), además del desprendimiento de los podocitos y la degradación de la membrana basal. Estos defectos permiten que se pierdan las proteínas plasmáticas hacia el espacio urinario, es decir, desde la sangre de los capilares al espacio. Los podocitos que se pierden no se recuperan. ETIOLOGÍA Suelen presentarse sobre todo en la edad infantil, entre los 2-6 años. EXAMEN: principal causa de síndrome nefrótico en niños.  El 80% de SN se da en la infancia. Un niño hinchado con aumento de proteínas va a presentar esto.  El síndrome nefrótico es muy sensible (responde muy bien) a corticoides con remisión completa.  NO se suelen biopsiar en niños. Salvo que tengan un problema añadido o no responda bien a corticoides, ya sea HTA, IR…  Tendencia a recidiva. Pero responden bien otra vez a los corticoides, hasta que dejan de tener proteinuria. 3 Edemas blandos en un niño pequeño. Al apretar se quedan marcados los dedos, debido al edema (deja fóvea). Los niños al levantarse no tienen mucho edema en las piernas, pero si tienen mucho edema en los párpados. Conforme pasa el día, disminuye el edema de la cara, y pasa a las zonas declives, aumentando en los pies. En los encamados se les observa en la zona dorsal, espalda y culete (porque es la zona declive en ese caso). En adultos:  Hay que biopsiar.  Suelen presentar más episodios de resistencia corticoides y más corticodependencia (y si le quitan los corticoides le vuelven a salir el síndrome nefrótico). INCIDENCIA Mecanismo inmunológico. Está mediado por citoquinas donde se altera la función podocitaria mediante:  Borramiento de los pedicelos (pies de los podocitos).  Alteración del diafragma de hendidura y membrana basal. Se produce escape de proteínas entre 40-200 kDa. No hay infiltración por células. Las proteínas que se relacionan entre sí por los podocitos y por mecanismos físicos o electroquímicos hacen que no pasen proteínas. Esta barrera está cargada negativamente, al igual que la albúmina, por ello, en situaciones normales, la albúmina no se pierde, por la repulsión por cargas negativas. En una situación patológica, los linfocitos T rompen esta barrera y hacen que la albúmina pase y se pierda. Por el contrario, las inmunoglobulinas no dejan que pase la barrera. HISTOLOGÍA  NO biopsiar en niños, salvo en casos de HTA, insuficiencia renal o resistencia a corticoides. Los síndromes no suelen cursar con HTA y responden a GC por lo que si aparece HTA y no responde a GC habrá que sospechar de otras enfermedades y será necesario hacer una biopsia.  MO: glomérulo normal o ligeras anormalidades inespecíficas. Gotas lipídicas en TCP. Intersticio y vasos normales.  Ausencia de depósitos o muy leves de Igs.  M.E borramiento de los pies de los podocitos con alteración del diafragma de hendidura. (la ME es la que nos da el diagnóstico, pero no se suele hacer porque en Extremadura no hay microscopio electrónico, para ello, lo suelen mandar a Madrid o diagnosticarlo por exclusión). 4 CLÍNICA  Síndrome nefrótico (PURO Y SELECTIVO). Puro quiere decir que no aparece microhematuria (hematíes) y selectivo se refiere a que no hay otro tipo de proteínas como IgG etc., sobre todo habrá albúminas.  Susceptibilidad a infecciones (pérdidas de factores de complemento). El complemento ayuda a la defensa humoral y si no funciona pues vaya fiasco...  Dislipemia: se perdía la lipoproteinlipasa.  Hipercoagulabilidad: aumento de síntesis de fibrinógeno y pérdida en orina de antitrombina III. TRATAMIENTO (NO)  Corticoides (6 Metil-Prednisina) durante seis meses. Si presenta resistencia al mes, es necesario proceder con pulsos IV de corticoides (en torno a 1 gramo).  RECAIDAS: Como si fuera el primer brote.  RECAIDAS FRECUENTES: Tratar brote y en la remisión iniciar ciclofosfamida 2 mgr/kg/dia 8 semanas. Hay que tener cuidado, porque afecta a las gónadas de los niños.  CORTICODEPENDENCIA: o Si para mantener remisión precisa dosis > 0,5 mgr/kg/dia con MICOFENOLATO MOFETIL (12-18 meses). o Alternativa CsA 5 mgr/kg/dia o Tacrolimus (cuidado con la nefrotoxicidad). o Alternativa a estos anteriores RITUXIMAB. 2.GLOMERULOESCLEROSIS FOCAL Y SEGMENTARIA Es una lesión histológica e inespecífica en sí misma. Es un concepto anatomopatológico, no una enfermedad como tal. Puede ser:  Primarias o idiopáticas.  Secundarias a otras enfermedades.  Sobreañadidas de otras entidades glomerulares o cicatrización de lesiones GMN previas.Se asocia a muchas enfermedades, afectando a varios glomérulos. Es decir, si un paciente es diabético y tiene una alteración del glomérulo, esto es consecuencia de la diabetes y no porque tenga una GMN. Significado del nombre de la patología: - Esclerosis  acumulación de colágeno - Segmentaria  en un segmento del glomérulo - Focal que dentro de ese segmento, no se ve totalmente afectado (a diferencia de la GMN de cambios mínimos), sino que hay focos de afectación. 5  HISTOLOGÍA Obliteración de los capilares que se empieza a arrugar y cicatrización del ovillo glomerular (en un parte, es decir, es segmentaria) y solo de algunos glomérulos (focal). Se observa hialinosis con colágeno. Suelen afectarse más los glomérulos yuxtaMEDULARES, EXAMEN. En el borde entre la médula y la corteza.Como a la hora de pinchar para una biopsia no se llegue a estos glomérulos, puede haber un falso negativo. Responde mal a corticoides. Se produce una necrosis de un segmento y de algunos glomérulos. En ocasiones las lesiones histológicas van detrás de la esclerosis: 1. Lo primero que ocurre es la fusión de pedicelos y pérdida de podocitos. Se cree que en un principio era un estadio más avanzados de una glomerulonefritis de cambios mínimos y después va evolucionando a segmentaria y focal. 2. En estas zonas denudadas se producen adherencias del epitelio parietal de la cápsula de Bowman. 3. Acúmulo de matriz extracelular + material hialino. Empieza a tirar y arrugar el capilar que se encuentra debajo, de forma que pasa a ser disfuncional. La inmunofluorescencia es negativa salvo por depósitos aislados de IgM y C3 2.1 IDIOPÁTICA O PRIMARIA  80% de los casos  Clínica: o Suele ser sr nefrótico 75% + microhematuria 40% y HTA 50%. o Función renal normal inicial en un 75% de los casos.  Curso en brotes con mayor grado de recidivas, corticodependientes o corticorresistente. Lo que señala el círculo rojo son eosinófilos por el fenómeno de fibrosis. Esclerosis = fibrosis. 6 IMPORTANTE EL DIAGNOSTICO DIFERENCIAL, SOBRE TODO POR SU FOCALIDAD Y SU INICIAL PRESENCIA YUXTAGLOMERULAR: EXAMEN  GMN de cambios mínimos. o Sind Nefrótico PURO (no suele haber alteraciones en el sedimento) o Mejor respuesta a esteroides. o Más corticorresistencia y más evolución a IRC.  GMN membranosa. Más microhematuria y corticorresistencia.  GMN IgA o la mesangiocapilar. PRONÓSTICO (IMP solo el último punto) Depende de:  Proteinuria inicial (nefrótica o no). Cuanta más proteinuria peor pronóstico en todos los casos.  Creatinina basal. Cuanto más peor.  Grado de fibrosis intersticial. Cuanto más tenga implica peor pronóstico (esto puede aplicarse a cualquier GN). Nota: el intersticio es un espacio virtual localizado entre los glomérulos y los tubulos proximales y distales a nivel de la corteza renal.  Grado de respuesta.  Variante histológica. (no va a preguntar nada de esto excepto la colapsante) o Tipo de lesión.  Esclerosis en polo tubular del glomérulo.  comportamiento muy similar a GMN a cambios mínimos.  La de mejor pronóstico. o GMN clásica (+frec) pronostico algo peor. o Perihiliar: se localiza en el polo vascular (variante secundaria asociada a Obesidad, disminución de la masa renal…) lenta evolución por lo general. o Colapsante (EXAMEN): Colapso de ovillo glomerular (lo deja como apretado). Importante afectación intersticial.  Suele ser secundaria a infecciones víricas (incluido VIH), fármacos. Raza negra.  Peor pronóstico (imp) y falta de respuesta a tratamiento. PATOGENIA Las células dianas son los podocitos también, aunque también se suele afectar las células de la cápsula de Bowman. Existe un factor patógeno circulante con capacidad de dañar funcional y estructuralmente el podocito, pero que aún no se ha podido aislar. Se debe realizar un trasplante renal y madres con GMN FyS (focal y segmentaria). Tras el trasplante, el paciente al poco tiempo ya produce una proteinuria de forma masiva y empieza a dañar los podocitos del riñón trasplantado, avanzado a glomeruloesclerosis. La GMN FyS recidiva a la primera semana. (NO DADO) Probablemente el suPAR (receptor de uroquinasa soluble) está elevado hasta en un 75 % de los pacientes con GMN FyS, por tanto, es probable que sea el factor causante. Además, el suPAR parece que actúa activando laB3integrina podocitaria, proteína que actúa en el anclaje de los pies de los podocitos a la membrana basal. 7 Hay madres que tienen esta patología y al tener un hijo ya nacen con edemas, ya que esta sustancia o factor del que hemos hablado anterior mente pasa la barrera placentaria y provoca un daño en los riñones del niño. Y en los estudios murinos se inyecta a los ratones el suero de los pacientes con gomerulonefritis focal y segmentaria y se hinchan. Por lo que nos quedamos como CONCLUSIÓN que algo tiene que haber en ese suero que provoque la enfermedad. 2.2 GMN FYS DE BASE GENÉTICA PRONÓSTICO Se han descubierto diversos genes que codifican proteínas o enzimas en la formación de la membrana basal o en la función podocitaria a nivel del citoesqueleto.  Podocina.  Nefrina.  Actinina-4. Suelen ser AR (Autosómicos recesivos) y manifestarse en los primeros años de la vida. Investigarlos en casos de S. nefróticos en corta edad con AF de síndrome selectivos nefróticos tempranos ycorticorresistencia. RAZA NEGRA  La incidencia es mayor y de peor pronóstico.  Dos mutaciones en gen 22. Esto se debe a que era una adaptación para evitar la malaria. o MYH9 que codifica la cadena pesada 9 de la miosina (citoesqueleto de podocito) o APO-L1 Fenómeno adaptativo frente a la malaria. Es un factor protector frente a la malariapero si desarrollas una GMN vas a tener un curso más violento. TRATAMIENTO  Proteinuria no nefrótica: IECA o ARAII. Vasodilatan la arteriola eferente y disminuyen la pérdida de proteínas.  Con proteinuria nefrótica: (lo principal corticoides si no se emplea lo otro) o Corticoides: prednisona 1 mgr/kg/dia (8-12 semanas) (sino remisión significativa 16 semanas). o Si mala tolerancia a corticoides: CiclosporinaA o Tacrolimus. o Si resistencia a los anteriores micofenolato o ciclofosfamida.  Evitar anticalcineurínicos por la IR.  Corticoides dependiendo de los datos de fibrosis y extensión de lesiones en la biopsia. - No rallarse con el tratamiento porque no va a preguntar cosas difíciles. AMO A ESTE HOMBRE 0,5 -1 gr solo en 5-10% de obesos. CLÍNICA  Proteinurias masivas SIN SINDROME NEFROTICO (albuminas normales en plasma) >>> NO EDEMAS.  Suelen tener poca clinica >>> ERC TRATAMIENTO  Bajar peso y IECAs / ARA II (dilatar arteriola eferente para que disminuya la presión de filtración), pero también antialdosterónicos. 2) POR FÁRMACOS Y DROGAS:  Litios, bifosfonatos (pamidronato), heroína.  Suelen dar casos de GMN F Y S colapsante. 3) POR INFECCIONES VÍRICAS:  Asociada al VIH.  Nefropatía asociada a la lesión colapsante.  Lesiones intersticiales típicas.  Más en raza negra (está en aquellos con mutaciones en APOL1). FSGS primaria: se desconoce si es una continuación de la de cambios mínimos o existen distintos mecanismos que la producen. 9 3. GMN MEMBRANOSA  Causa más frecuente de síndrome nefrótico primario del adulto.  Engrosamiento difuso de membrana basal con nula proliferación celular. No tiene células. ETIOLOGÍA  Idiopática: Causa más frecuente en un 80 % de los casos. Ac frente a Ag de célula epitelial. Ac frente al receptor de la Fosfolipasa A2 que se expresa en el podocito (aparecen en un 80 % de lasformas primarias). EXAMEN. Con esto se diagnostica muy bien la GMN membranosa.  Formas secundarias: o Neoplasias (mayores de 60 años) (tumores sólidos) → Ag tumorales que se depositan en glomérulo. o Enfermedad sistémica (LES, AR, Síndrome Sjogren). o Infecciones (VHB, VHC, sifilis, Paludismo). o Drogas (Penicilamina, sales de oro, Mercurio). o Otras (Sarcoidosis, Tiroiditis de Hashimoto…). PATOGENIA Depósitos de inmunocomplejos en la vertiente subepitelial de la membrana basal. Dos mecanismos:  Ac frente a Ag de la superficie del podocito (GMN membranosa de niños). o Ac frente a la endopeptidasa. o Ac frente al receptor de la fosfolipasa A2.  Ac frente a seroalbúmina Bovina (proteína de la leche) catiónica (GMN membranosa de niños). 10 HISTOLOGÍA  Engrosamiento difuso de membrana basal con nula proliferación celular.  Tinción de PAS o la Plata (metenamina argéntica). Se suelen observar los gránulos y con la plata espiculaciones de la membrana basal intentando englobar esos depósitos. CLÍNICA  Es inusual en niños y adolescentes.  Incidencia máxima en 5ª década.  Síndrome nefrótico + HTA en un 30% + cierto grado de insuficiencia renal.  Cuidado con TROMBOSIS DE VENA RENAL: tromboembolismo, trombosis MMII, etc. IMPORTANTE. Pregunta de examen: ¿qué GMN cursa con trombosis de la vena renal? La membranosa  Descartar causas secundarias sobre todo en casos de Ac PLA2r negativos. 11 LABORATORIO  80% proteinuria nefrótica (NO SELECTIVA) + Hematuria microscópica.  ANTIPLA2r + Diagnóstico y respuesta al tratamiento.  Más incidencia en HLA DR3 y B8. EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO(NO)  Remisión espontánea es frecuente en niños.  Adultos: o 30 % remisión espontánea y 30% remisión incompleta. o Recidivas en 30% (tratadas y no tratadas) o 35% ERC (enfermedad renal crónica) a los 10 años.  Peor pronóstico en pacientes mayores, HTA, proteinuria mantenida y daño tubulointersticial. ¿QUÉ PENSAR SI SUFREN DETERIORO AGUDO DE FUNCIÓN RENAL?  Trombosis de vena renal.  Nefritis intersticial aguda asociada a fármacos.  Superposición de GMN extracapilar.  Hipovolemia grave por síndrome nefrótico. TRATAMIENTO:  Generales del tratamiento específico de síndrome nefrótico: IECAS ANTIALDOSTERÓNICOS DIURÉTICOS  ESPECÍFICOS: Ciclofosfamida Rituximab Anticalcineurínicos. 12 Por aquí os dejo unas preguntitas del tocho del año pasado, que las disfrutéis