Fundamentos de Fisiopatologia - Sebenta PDF

Fundamentos de Fisiopatologia Marta Filipa Cristóvão Ribeiro Professor: Luís Coelho Ano letivo 2021/22 Índice 1. Mecanismos de lesão e adaptação celular.............................................................. 5 1.1. Alterações celulares.....................

Fundamentos de Fisiopatologia Marta Filipa Cristóvão Ribeiro Professor: Luís Coelho Ano letivo 2021/22 Índice 1. Mecanismos de lesão e adaptação celular.............................................................. 5 1.1. Alterações celulares.............................................................................................. 6 1.1.1. Atrofia............................................................................................................... 6 1.1.2. Hipertrofia......................................................................................................... 7 1.1.3. Hiperplasia........................................................................................................ 7 1.1.4. Metaplasia........................................................................................................ 8 1.1.5. Displasia............................................................................................................ 9 1.2. Lesão e morte celular........................................................................................... 9 1.2.1. Apoptose......................................................................................................... 12 1.2.2. Necrose........................................................................................................... 13 1.2.2.1. Necrose de coagulação............................................................................... 14 1.2.2.2. Necrose de liquefação................................................................................ 14 1.2.2.3. Necrose gorda............................................................................................. 14 1.2.2.4. Necrose caseosa.......................................................................................... 14 1.2.2.5. Necrose fibrinóide...................................................................................... 15 1.2.3. Mecanismos de lesão celular......................................................................... 15 1.2.3.1. Depleção do ATP......................................................................................... 17 1.2.3.2. Danos mitocondriais................................................................................... 17 1.2.3.3. Influxo de cálcio.......................................................................................... 18 1.2.3.4. Radicais livres de oxigénio......................................................................... 19 1.2.3.5. Lesão na membrana................................................................................... 19 1.2.3.6. Danos o ADN/erros da conformação proteica.......................................... 20 1.2.4. Acumulações intracelulares........................................................................... 20 1.2.4.1. Esteatose (fígado gordo)............................................................................ 21 1.2.4.2. Materiais não degradáveis: pigmentos..................................................... 22 1.2.4.3. Calcificação................................................................................................. 22 1.2.5. Conclusões do capítulo 1................................................................................ 23 2 2. Inflamação e cicatrização....................................................................................... 23 2.1. Inflamação.......................................................................................................... 23 2.1.1. Inflamação aguda........................................................................................... 25 2.1.1.1. Permeabilidade os leucócitos.................................................................... 27 2.1.2. Inflamação crónica.......................................................................................... 31 2.1.3. Inflamação granulomatosa............................................................................. 33 2.1.4. Mediadores químicos da inflamação............................................................. 34 2.1.4.1. Histamina.................................................................................................... 35 2.1.4.2. Complemento............................................................................................. 35 2.1.4.3. Bradikinina.................................................................................................. 36 2.1.4.4. Metabolitos do ácido araquidónico........................................................... 36 2.1.4.5. Fator ativador das plaquetas..................................................................... 36 2.1.4.6. Citocinas...................................................................................................... 37 2.1.4.7. Quimioquinas.............................................................................................. 37 2.1.4.8. Óxido nítrico (NO)....................................................................................... 37 2.1.4.9. Grânulos neutrófilos................................................................................... 38 2.1.4.10. Radicais livres derivados de oxigénio........................................................ 38 2.2. Cicatrização de feridas........................................................................................ 38 3. Aterosclerose.......................................................................................................... 42 3.1. Causas da aterosclerose..................................................................................... 43 3.2. Etapas da aterosclerose...................................................................................... 44 3.3. Complicações resultantes da aterosclerose...................................................... 48 4. Doenças das artérias coronárias............................................................................ 48 4.1. Circulação coronária........................................................................................... 49 4.2. Avaliação do fluxo coronário e perfusão miocárdica........................................ 53 4.3. Aterosclerose coronária..................................................................................... 56 4.4. Biomarcadores séricos específicos..................................................................... 58 4.5. Angina instável sem supra ST e enfarte agudo do miocárdio com supra ST.... 60 3 5. Insuficiência cardíaca (IC)....................................................................................... 65 5.1. Controlo da performance cardíaca.................................................................... 67 5.2. Disfunção sistólica vs disfunção diastólica........................................................ 70 5.3. Disfunção ventricular direita vs disfunção ventricular esquerda..................... 74 5.4. Edema pulmonar................................................................................................ 77 5.5. Tipos de insuficiência cardíaca........................................................................... 79 5.6. Mecanismos compensatórios da insuficiência cardíaca................................... 79 5.6.1. Mecanismo de Frank-Starling........................................................................ 80 5.6.2. Ativação neuro-humoral................................................................................ 81 5.6.2.1. Sistema nervoso simpático......................................................................... 82 5.6.2.2. Sistema renina-angiotensina-aldosterona................................................. 82 5.6.2.3. Péptidos natriuréticos................................................................................ 82 5.6.3. Hipertrofia e remodeling do miocárdio......................................................... 83 5.7. Diagnostico da insuficiência cardíaca................................................................ 83 5.8. Tratamento da insuficiência cardíaca................................................................ 84 4  1. Mecanismos de lesão e adaptação celular Quando há mudanças no meio externo todo o organismo se adapta, mas quando há mudanças no meio interno, são as células que se adaptam. Adaptação esta que pode ocorrer através de processo de alterações de tamanho, número e tipo. Estas alterações, ocorrendo isoladas ou em combinação podem levar a: Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia Displasia Aumenta o nº Mudança no tipo de célula/tecido Diminui de tamanho Aumenta de tamanho anomalia relacionada ao desenvolvimento de uma célula Lesão/stress Adaptação Aumento da procura Hiperplasia ou hipertrofia Diminuição da estimulação/falta de Atrofia nutrientes Agressão crónica Metaplasia Nota 1.1.: Existem diversos tipos de epitélios. O epitélio estratificado possui várias camadas e um exemplo deste é a pele. Esta possui também uma camada de queratinização (os restos celulares também funcionam como proteção). O epitélio simples possui apenas uma camada e um exemplo deste é o intestino. Nota 1.2.: o colagénio permite a manutenção da estrutura. 5  Quando a célula normal sofre uma situação de stress esta pode-se adaptar. Contudo, se o stress for demasiado intenso ou se a célula não possuir a capacidade para se adaptar tal leva a uma lesão celular. Esta lesão pode-se tornar reversível ou irreversível sendo que se for esta última pode resultar na morte celular através de necrose (agressões muito rápidas e significativas; ex: cérebro não funciona sem oxigénio pois as células morrem logo) ou de apoptose (morte celular programada; ex: ocorre naturalmente no envelhecimento ou em certas doenças como é o caso do Alzheimer (morte gradual das células do cérebro)). 1.1. Alterações celulares 1.1.1. Atrofia Há perda do tamanho das células (mas o número de células não diminui!) e tal leva à diminuição do tamanho do órgão Está associada à falta do uso das células A atrofia pode ser fisiológica (ex: atrofia do útero no período pós-parto ou na menopausa) ou patológica (local ou generalizada) A atrofia pode estar associada a diversos fatores: o Atrofia desuso – diminuição da carga de trabalho o Atrofia de denervação – perda de inervação (ex: quando há falta de enervação leva à perda do tónus muscular) 6  o Isquemia – diminuição do fornecimento de sangue o Caquexia – nutrição inadequada o Menopausa – perda da estimulação endócrina o Atrofia senil – envelhecimento o Crescimento de tumor benigno – compressão 1.1.2. Hipertrofia Há aumento do tamanho das células (mas o número de células não aumenta!), o que resulta no aumento do tamanho do órgão Está associada ao uso excessivo das células (ex: quando há perda renal, há um aumento do tamanho dos nefrónios (células dos rins) para compensar o outro; quando se treina musculação, as células musculares ficam maiores; durante a gravidez, as células do útero aumentam de tamanho) Há um aumento da fabricação de tecido conjuntivo e/ou aumento das proteínas de actina ou miosina A hipertrofia pode ser fisiológica (ex: quando há um aumento da carga de trabalho, o musculo esquelético hipertrofia; quando há hipertensão, o musculo cardíaco hipertrofia; durante a gravidez, há um aumento do tamanho do útero que é induzido pelas hormonas; quando se procede a uma nefrectomia unilateral (retirar um dos rins), o outro rim aumenta de tamanho;) ou patológica Nota 1.3.: Para o sangue sair do coração, este tem de ultrapassar a pressão diastólica. Numa situação de hipertensão, o coração bombeia o sangue com mais força logo as células do coração têm de hipertrofiar. Não ocorre hiperplasia pois o coração não consegue regenerar as células. Nota 1.4.: Pressão arterial é a pressão sanguínea nas artérias e esta varia consoante o batimento cardíaco. Na sístole o coração contrai e a pressão arterial aumenta. Na diástole o coração relaxa e a pressão arterial diminui. O coração deve vencer a pressão diastólica para o sangue conseguir avançar. 1.1.3. Hiperplasia Há proliferação do número de células, mas a arquitetura do epitélio/órgão mantem-se Há um aumento do número de células (células normais novas) e por isso, há semelhança da hipertrofia, também há um aumento do tamanho do órgão 7  A hiperplasia pode ser fisiológica: o Hormonal; ex: durante a amamentação ou na puberdade há um maior número de hormonas, o que estimula as glândulas mamárias e tal promove o aumento da mama; o Compensatória; ex: numa situação de hipoxia, há uma menor concentração de oxigénio logo vai haver um aumento da hemoglobina e do número de eritrócitos – hiperplasia eritroide da medula óssea em hipoxia crónica (altitude)) A hiperplasia pode ser patológica: o Estimulação hormonal excessiva (ex: hiperplasia do endométrio; hiperplasia prostática) o Infeções virais (ex: vírus do papiloma (verrugas)) Nota 1.5.: Uma menor quantidade de oxigénio (em altas altitudes) é compensada pelo aumento do débito cardíaco. No imediato, como a saturação da hemoglobina oxigenada é inferior ao normal (90/95) o individuo vai hiperventilar para compensar. Numa situação crónica, ocorre a hiperplasia eritroide, ou seja, a medula vai produzir mais eritrócitos aumentando consequentemente a hemoglobina. Este processo depende da eritropoietina que é produzida no rim e também existe como fármaco. 1.1.4. Metaplasia Há uma modificação da arquitetura do órgão/tecido pois há uma modificação muito grande do epitélio (ex: um epitélio simples pode-se transformar num epitélio estratificado, etc) Alteração reversível em que um tipo de célula diferenciado (epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo de célula Geralmente ocorre em resposta ao stress ou irritação crónica Exemplos e causas da metaplasia: o Metaplasia pavimentosa no trato respiratório – na traqueia dos fumadores, os cílios ficam paralisados devido à produção excessiva de muco, o que provoca a proliferação das células para se protegerem ▪ Brônquio com metaplasia pavimentosa (origem patológica) – no caso dos brônquios o epitélio passa de cilíndrico para mesenquimatoso. Se sofrer metaplasia e terminarmos com o estímulo agressivo pode regredir completamente, mas se este evoluir para displasia, a probabilidade de reversão é muito baixa. 8  o Metaplasia gástrica do esófago distal/esófago de barrett – refluxo do ácido gástrico o Miosite ossificante – lesão muscular esquelética repetida com hemorragia muscular substituída por osso Mecanismos de metaplasia (o mecanismo exato é desconhecido): reprogramação de células estaminais que existem no tecido normal; induzido por citocinas, fatores de crescimento e outros sinais ambientais; o ácido retinóico pode desempenhar um papel 1.1.5. Displasia Quando existe uma metaplasia e as células continuam a ser atacadas, estas progridem para a displasia As células e a sua divisão tornam-se muito irregulares e por isso a estrutura do órgão/tecido não se mantém São células pré-malignas Representa uma lesão pré-cancro/pré-neoplásica (antes de um tumor) 1.2. Lesão e morte celular ATP reduzido, reversível edema celular, etc lesão e morte sempre celular necrose patológica irreversível fisiológica apoptose patológica 9  A morte por apoptose é programada em que os restos celulares são reaproveitados e por isso não se gera uma reação inflamatória e consequentemente não há sintomas. A necrose não é um processo controlado pois ocorre a dissolução da célula, ou seja, esta desagrega-se, o que desencadeia sempre uma reação inflamatória (produtos do interior das células vão para o meio intersticial e por isso contaminam o ambiente extracelular – ex: enzimas ativas) por isso o sistema imunológico vai tentar desencadear uma resposta (fagocitose por ex) e tal origina sintomas. Na tabela seguinte estão as características gerais da necrose e da apoptose: Necrose Apoptose Tipo de Processo Acidental Programada Geralmente afeta grandes áreas de células Geralmente afeta células individuais Áreas afetadas contíguas dispersas Alteração do volume Células e organelos aumentam o volume Redução do volume das células celular Controlo do Perde-se o controlo do ambiente intracelular, Controlo do ambiente intracelular mantido, ambiente intracelular ocorre rutura das células e perda do seu citoplasma acumulado como “corpos conteúdo apoptóticos” Perda de tecido funcional; função do órgão Remoção de células danificadas ou Consequências para o tecido/órgão deficiente (transitória ou permanente) desnecessárias Inflamação Induz inflamação Não induz inflamação 10  Nota 1.6.: na necrose, o volume da célula aumenta pois com a entrada dos iões para o interior da célula, esta fica mais saturada entrando por isso também água dentro dela (por osmose). Nota 1.7.: Exemplos de apoptose são por exemplo as glândulas mamárias que desaparecem na menopausa e o timo que é responsável pelo desenvolvimento do sistema imunitário (linfócitos B e T). As principais causas da lesão celular são: Privação de oxigénio (hipoxia ou isquemia) Agentes físicos (trauma) Agentes químicos e drogas (levam normalmente a necrose) Agentes infeciosos (ex: os vírus destroem os cílios e tal provoca a exposição da submucosa ao meio exterior, o que dá a tosse) Reações imunológicas Desoganamentos genéticos Desequilíbrios nutricionais Quando é possível identificar mudanças ao microscópio a partir da biopsia é possível fazer um diagnostico. Nota 1.8.: a troponina é uma proteína dos cardiomiócitos; se esta for detetada com os métodos de deteção (no sangue), tal significa que há necrose celular no coração (pois se estiver tudo bem não é suposto haver troponina no sangue). Para alem da troponina, existem outros sintomas indicadores como por exemplo, com pele fria e pálida (que mais tarde acaba por necrosar – irreversível) e tal é muito característico das embolias pulmonares num vaso arterial que fica ocluído, o que impede a oxigenação a jusante. 11  Nota 1.9.: se não houver irrigação num membro, as células sofrem necrose e consequentemente há gangrena. Exemplo: lesão celular reversível e irreversível nos rins. Inicialmente os túbulos dos rins são simples e redondos e depois da agressão ficam com uma estrutura desorganizada até ficar de tal modo lesada que não produz urina e, consequentemente, o rim atrofia. Perante estas lesões, o órgão nunca recupera totalmente, apenas uma parte volta a ter a função normal. A resposta celular às agressões depende da natureza, duração e gravidade das mesmas. As consequências da lesão dependem do tipo, estado e adaptabilidade da célula lesada. A lesão celular resulta de diferentes mecanismos bioquímicos atuando nos componentes celulares essenciais. 1.2.1. Apoptose Indução mitocondrial (intrínseca) - ativação de proteínas pró-apoptóticas e/ou regulação negativa de proteínas anti-apoptóticas leva à perda da integridade da membrana mitocondrial e liberação de CytC e outros fatores pró-apoptóticos Indução de recetor de morte (extrínseca) - os recetores da célula respondem a sinais (secretados pela própria célula ou por contato direto com outras células) para induzir apoptose diretamente Fase de "execução" convergente - caspases (cisteína-ácido aspártico-protéases) ativa DNAses, protéases citoesqueléticas e fosfatidilserina “flippase” A remoção de células mortas - ligandos expressos na membrana de superfície (por exemplo, fosfatidilserina e/ou glicoproteínas) sinalizam a fagocitose por macrófagos A apoptose pode ser desencadeada por causas fisiológicas ou patológicas. No esquema seguinte estão as principais causas: 12  causas da apoptose fisiológicas patológicas embriogénese e desenvolvimento fetal danos no ADN devido a radiação/quimoterapia involução hormonal-dependente acumulação de proteínas mal conformadas leva ao stress do reticulo endoplasmático que termina com apoptose epitélio glandular da prostata após a castração quimica ou cirurgica morte celular em infeções virais que induzem apoptose como o HIV regressão do peito lactante após o e o adenovirus ou pela resposta desmame imune do hospedeiro, como a hepatite perda de células em populações celulares em proliferação atrofia do orgão após obstrução do canal linfócitos imaturos células epiteliais no trato gastrointestinal eliminação de linfócitos auto- reativos morte de células que serviram a sua função neutrófilos, linfócitos 1.2.2. Necrose Seguem-se os padrões de necrose tecidular: necrose de coagulação, necrose de liquefação, necrose gorda, necrose caseosa e necrose fibrinoide. 13  1.2.2.1. Necrose de coagulação Padrão de morte celular caracterizado pela perda progressiva da estrutura celular, com coagulação dos constituintes celulares e persistência de contornos celulares por um período de tempo, muitas vezes até que as células inflamatórias cheguem e degradem os restos celulares. Ou seja, o controlo das células e do órgão mantêm-se íntegros e por isso as células do sistema imunitário têm tempo para atuar. Assim, este tipo de necrose pode-se considerar muito circunscrita. 1.2.2.2. Necrose de liquefação Padrão de morte celular caracterizado pela dissolução de células necróticas. Tipicamente observado num abcesso onde há um grande número de neutrófilos presentes, que libertam enzimas hidrolíticas que decompõem as células mortas e bactérias tão rapidamente, que leva à formação de pús (resto liquefeito de células mortas, incluindo neutrófilos mortos (sem os neutrófilos a infeção espalhava-se) e bactérias). Este é o tipo de necrose típico das infeções. Visualmente, a pele fica vermelha e quente e inicialmente o abcesso fica muito rijo e depois fica mais mole e sai o pus. Neste tipo de necrose, as células perdem a sua integridade e ocorre uma resposta inflamatória muito intensa que leva à destruição celular maciça. 1.2.2.3. Necrose gorda Quando as lipases são libertadas no tecido adiposo, os triglicéridos são degradados em ácidos gordos, que se ligam e precipitam iões de cálcio, formando sais insolúveis. Os adipócitos têm um núcleo muito pequeno, muitos poucos organelos e uma grande quantidade de citoplasma (com gordura no seu interior). quando a célula morre, a gordura é libertada para o meio extracelular e assim ocorre acumulação da mesma. O pâncreas é endócrino e exócrino (liberta protéases e lípases que desencadeiam necrose em contato com o meio). na pancreatite, as enzimas são libertadas para o meio extracelular, por isso tudo o que está à volta dessa zona é “comido”. 1.2.2.4. Necrose caseosa O padrão de lesão celular que ocorre com inflamação granulomatosa em resposta a certos microrganismos (ex: tuberculose). A resposta hospedeira aos organismos é uma resposta 14 inflamatória crónica (reação granulomatosa) e no centro do granuloma caseoso há uma área de detritos celulares com a aparência e consistência de queijo. As células do sistema imunitário vão rodear o invasor de forma a impedir que este se espalhe, ou seja, o organismo não destrói o microrganismo. 1.2.2.5. Necrose fibrinóide Na necrose fibrinóide, há necrose de células musculares lisas dos meios de túnica e dano endotelial que permite que proteínas plasmáticas, principalmente (fibrina) sejam depositadas na área da necrose media, ou seja, a zona necrosada fica com muita fibrina e depois torna-se fibrótica, ou seja perde a sua elasticidade Este é o tipo de lesão celular que ocorre na parede das artérias em casos de vasculite. 1.2.3. Mecanismos de lesão celular Sem oxigénio não se produz ATP logo a mitocôndria fica lesada. Assim promove se a entrada de iões de cálcio para as células (a concentração de iões de cálcio é superior fora da célula comparativamente com o interior desta). Estes iões vão ativar muitas enzimas proteolíticas e por isso se estas entrarem para a célula vão destruí-la a partir de dentro. Depois há formação de radicais livres de oxigénio e estes promovem lesão de DNA e de proteínas. Assim pode-se afirmar que este ciclo se inicia com a falta de oxigénio ou má distribuição deste pelo organismo e termina em morte celular. Quando a mitocôndria está usada existem mais radicais livres de oxigénio e estes vão induzir lesões na membrana e no núcleo da célula e tal promove a morte celular. Nota 1.10.: quando a membrana se destrói por lipoperoxidação provocada pelos radicais livres, desta reação formam-se ainda mais radicais livres (ex: os radicais podem reagir com a membrana celular provocando necrose rápida; os radicais reagem também com o ADN) Assim os mecanismos de lesão celular podem ser resumidos a: depleção do ATP danos mitocondriais entrada de cálcio na célula aumento dos radicais livres de oxigénio (ROS) danos na membrana danos no ADN 15  alterações da codificação das proteínas Lipoperoxidação – gera a produção de mais radicais livres de oxigénio e por isso desencadeia ainda mais a morte celular Vários mecanismos de lesão podem estar em jogo em qualquer situação: Tipos de lesões celulares: o lesões isquémicas e hipóxicas (perda do fluxo sanguíneo ou a privação de oxigénio) o lesões isquemia-reperfusão (é muito importante voltar a fornecer oxigénio nos tecidos, mas é de se ter em conta que os tecidos lesados têm os seus mecanismos afetados como por exemplo os de defesa e de neutralização dos radicais livres; assim, com o fornecimento de oxigénio a reação inflamatória pode aumentar devido ao aumento de radicais livres de oxigénio “piorando” a necrose – ciclo vicioso. Por esta razão e importante reprefundir os tecidos o mais cedo possível.) o lesão química (podem ser por contacto direto, cutâneo ou por inalação) o lesão da radiação Mecanismos de lesão celular o esgotamento do ATP o danos mitocondriais o entrada de cálcio na célula o aumento dos radicais livres de oxigénio o danos na membrana o danos no ADN, lesões das proteínas 16  1.2.3.1. Depleção do ATP A depleção do ATP e a diminuição da síntese de ATP são comuns com lesões hipoxicas e tóxicas (ou químicas), causando: Redução na atividade das ATPases (bomba Na+, K+) Aumento da glicólise anaeróbia (se possível) Falha da bomba de Ca2+ Síntese proteica reduzida Sem ATP, ocorre metabolismo anaeróbico e este leva à produção de ácidos. Deste modo, o pH diminui e deixa de haver uma função celular adequada. + radicais - enzimas livres (que (que - sintese reagem morte - ATP destroem proteica com os celular os radicais lipidos da livres) membrana) 1.2.3.2. Danos mitocondriais As mitocôndrias podem sofrer necrose ou apoptose. Na primeira há um aumento da permeabilidade da membrana e tal leva à perda do seu potencial e consequentemente, há a falha da fosforilação oxidativa e a perda de ATP. 17  Em contrapartida, na apoptose os danos na membrana conduzem à saída de citocromo c e de outras proteínas pró apoptóticas. 1.2.3.3. Influxo de cálcio O Ca2+ intracelular é normalmente baixo e está sequestrado nas mitocôndrias e no retículo endoplasmático e, em contrapartida, o Ca2+ extracelular é normalmente alto. Os gradientes da concentração do cálcio intra e extracelular são normalmente mantidos pelas bombas ATPase Ca2+ Mg2+. Quando há o aumento do Ca2+ citosólico há ativação de enzimas como ATPases, fosfolipases, protéases, endonucleases que podem levar a lesões celulares e morte. O aumento do Ca2+ também é pró-apoptotico. 18  1.2.3.4. Radicais livres de oxigénio O radical livre é um eletrão não emparelhado que torna o átomo ou a molécula extremamente reativos (neste caso, tornam o oxigénio reativo, ou seja, fazem-no reagir mais com o que o rodeia). Assim, este reage e modifica os constituintes celulares. Quando os radicais livres reagem com átomos e moléculas iniciam-se os processos de auto-perpetuação. Estes são muito reativos com a parede das células bacterianas e por isso podem destruir bactérias. A produção de radicais livres de oxigénio depende da necessidade das células em possuir oxigénio. Os eletrões são frequentemente adicionados ao oxigénio para criar radicais livres de oxigénio biologicamente importantes: Anião superóxido – produzido por oxidases dos fagócitos; danifica lípidos, proteínas e ADN Peroxido de hidrogénio – gerado por SOD e por oxidases; destrói micróbios; pode atuar em locais distantes (não um radical, por si só, mas muito reativo) Radical hidroxilo – gerado a partir de moléculas de água por hidrólise (pode mais facilmente ser gerado acidentalmente); mais reativa; danifica lípidos, proteínas e ADN 1.2.3.5. Lesão na membrana ROS leva à peroxidação de lípidos (lipoperoxidação) Diminuição da síntese de fosfolípidos Aumento da degradação de fosfolípidos (influxo de iões cálcio ativa fosfolipases) 19  Danos no citoesqueleto (influxo de iões cálcio também ativa protéases) Efeitos: Danos na membrana das mitocôndrias causam um aumento dos iões cálcio citosólicos, stress oxidativo, peroxidação de lípidos, atividade das fosfolipases, perda do potencial de membrana, fugas do citocromo C Danos na membrana plasmática levam à perda do balanço osmótico, perda de proteínas, enzimas e ácidos nucleicos Danos na membrana dos lisossomas levam à fuga de enzimas que levam à destruição de componentes celulares 1.2.3.6. Danos o ADN/erros da conformação proteica Se os danos de ADN na célula forem muito graves, a apoptose é iniciada pois estes podem provocar má conformação das proteínas, podendo a célula ficar maligna. Mas proteínas codificadas com erros ou com conformação alterada também podem iniciar a apoptose. 1.2.4. Acumulações intracelulares Decorrente da apoptose ou necrose pode haver acumulações intracelulares de lípidos (esteatose, esteres de colesterol e colesterol), proteínas, glicogénio e pigmentos. Quando há um metabolismo anormal desenvolve-se esteatose. Quando há conformação proteica anormal há uma deficiência de antitripsina Alfa 1. Quando há falta de enzima há a doença de armazenamento lisossómico. Quando há material não digerível há acumulação de carbono ou heme. 20 1.2.4.1. Esteatose (fígado gordo) O álcool é uma hepatotoxina que leva ao aumento da síntese e à redução da desagregação dos lípidos. O fígado gordo não alcoólico está associado à diabetes e à obesidade. Desnutrição proteica causam síntese reduzida de apoproteínas (transportam o colesterol; LDL e HDL). A hipoxia inibe a oxidação de ácidos gordos. A fome aumenta a mobilização de ácidos gordos dos tecidos periféricos Quando há uma acumulação intracelular de lípido há formação da placa aterosclerótica, xantoma (acumulação de lipídios em tecidos finos (ex: pálpebra, dedos, etc)) 21  1.2.4.2. Materiais não degradáveis: pigmentos Pigmentos não podem ser degradados ou eliminados facilmente, resultando em acúmulos intracelulares que podem ter efeitos variados. carbono/carvão no exógenos pulmão (antracose) (provenientes do ambiente) hemossiderina - transfusões pigmentos multiplas pigmento envelhecido da lipofuscina endógenos melanina - pele e (Produzidos pelo neurotransmissão próprio corpo) bilirrubina - hepatocites 1.2.4.3. Calcificação Acúmulo anormal de sais de cálcio nos tecidos. distrófica - ocorre em áreas de necrose e hormona ateroesclerose paratiroide em excesso calcificação patológica metastática - destruição do ocorre em osso tecidos normais quando há disturbio de hipercalcemia* vitamina D falencia renal 22  1.2.5. Conclusões do capítulo 1 A lesão celular pode ocorrer por uma variedade de mecanismos e fontes - endógenas (isquemia/inflamação) ou exógenas (drogas/toxinas) Lesões celulares podem ser reversíveis ou irreversíveis. Lesões celulares reversíveis podem resultar em alterações que podem recuperar quando a causa é removida, ou que podem persistir. Lesões irreversíveis (letais) celulares podem causar deficiências funcionais transitórias se as células mortas puderem ser substituídas. Alternativamente, a lesão letal da célula pode levar a uma deficiência funcional permanente se as células mortas não puderem ser substituídas. A morte celular (apoptose) é um mecanismo normal para remover as células danificadas que podem ser ativadas em condições patológicas. As substâncias podem ser depositadas dentro das células em resposta a lesões celulares. 2. Inflamação e cicatrização 2.1. Inflamação Todas as doenças apresentam uma componente inflamatória e baseiam-se nas características da mesma. Assim, investigando a inflamação conseguimos direcionar os fármacos par determinadas doenças. Mas afinal, o que é a inflamação? Resposta à agressão/lesão (incluindo infeção) (inflamação é diferente de infeção) A reação dos vasos sanguíneos leva a: o Acumulação de fluidos e leucócitos em tecidos extravasculares pois a permeabilidade dos vasos muda (por norma estes são impermeáveis e tornam-se permeáveis aquando da inflamação para permitir a passagem das defesas), o que leva ao inchaço o Destrói, dilui ou circunscreve o agente agressor (tal evita a sua disseminação) o Inicia o processo de reparação É fundamentalmente uma resposta protetora Pode ser potencialmente prejudicial (quando a resposta se torna tão agressiva que deixa de ser uma resposta protetora e passa a ser um problema patológico 23  – ex: na sépsis há uma resposta exagerada do organismo a uma infeção sistémica) Reações de hipersensibilidade a picadas de insetos (a picada de um inseto pode ser uma inflamação localizada, mas se o sistema imunitário estiver muito sensível a infeção pode ser geral), drogas, meios de contraste na radiologia (as substâncias libertadas no local da agressão tendem a se espalhar, transformando a reação local numa reação sistémica) Doenças crónicas: artrite, aterosclerose (os lípidos depositam-se na parede dos vasos e como não é normal estes estarem lá vão desencadear uma resposta imunitária que vai atacar o próprio organismo (reações inflamatórias locais – vasos) Cicatrizes desfigurantes, adesões viscerais Consiste em dois componentes gerais: o Reação vascular (é muito imediata, baseando-se na vasodilatação, o que aumenta o fluxo de sangue no local) o Reação celular (é mais lenta do que a atuação das células inflamatórias no local) Nota 2.1.: no caso do individuo ter uma baixa imunidade há uma maior suscetibilidade a uma infeção. Nota 2.2.: numa infeção ocorre sempre uma resposta inflamatória a um microrganismo obrigatoriamente, mas nem todas as inflamações são infeções. Por exemplo, a aterosclerose tem resposta inflamatória que não é causada por um microrganismo logo não é uma infeção. Nota 2.3.: o sangue é estéril logo não deve ter bactérias. Se tiver, pode-se desencadear uma resposta imunitária muito grave – infeção generalizada Os sinais de inflamação aguda são (tendo, o último, sido descrito alguns anos depois dos primeiros por Virchow): Rubor (eritema/vermelhidão) – vasodilatação, aumento do fluxo do sangue Tumor (inchaço) – acumulação extravascular de fluido Calor – vasodilatação, aumento do fluxo do sangue Dor 24  Perda de função – apenas se manifesta no órgão afetado (por ex: na gota há uma acumulação de ácido úrico que leva ao inchaço da articulação e por essa razão não conseguimos mexer o braço, perna, etc) Existem 3 tipos de inflamação e estes vão ser descritos de seguida. 2.1.1. Inflamação aguda Duração curta Edema Principalmente neutrófilos (representam a primeira linha de defesa, por isso, se a inflamação for recente vai haver uma grande quantidade de neutrófilos no sangue) Existem 3 principais componentes da inflamação aguda: Aumento do fluxo sanguíneo (calor e rubor) O edema resulta do aumento da pressão hidrostática (vasodilatação) e da redução da pressão oncótica intravascular (fuga de proteínas) – o endotélio vascular aumenta a sua permeabilidade para que ocorra a saída de líquidos e proteínas para o espaço extracelular Leucócitos emigram da microcirculação e acumulam-se no foco da lesão Os estímulos para a inflamação aguda são: Infeções Trauma Agentes físicos ou químicos Corpos estranhos Reações imunes 25  Edema é o termo que geralmente se refere ao inchaço (devido ao aumento do fluido). As proteínas plasmáticas no sangue mantêm a pressão oncótica que auxilia na drenagem de fluido que passa para o tecido devido à pressão hidrostática. Quando há uma desregulação da pressão hidroestática (por ex: na insuficiência cardíaca) e/ou da pressão oncótica (diminuição da síntese/retenção de proteínas), isto faz com que uma quantidade ainda maior de fluido vá para os tecidos. Quando há inflamação, as células endoteliais separem-se, o que permite que o fluido e as proteínas (que “chamam” as células de defesa) entrem nos tecidos. Se o endotélio ficar lesado e com irregularidades, as proteínas de coagulação vão se ligar a estas irregularidades, podendo até formar-se uma barreira no vaso, impedindo a circulação de sangue nesse vaso – trombose. As ligações de proteínas de coagulação, ao interromper a circulação, impedem a saída de mediadores inflamatórios do local e impede que as bactérias entrem na circulação, ou seja, impede que ocorra uma infeção generalizada. Em casos extremos de sepsis, os doentes podem até ficam sem circulação nas extremidades. 26 2.1.1.1. Permeabilidade os leucócitos Extravasação: passagem de leucócitos do lúmen do vaso para o interstício No lúmen do vaso ocorre marginação e adesão Migração através do endotélio - diapedese Migração no tecido intersticial - quimiotaxia Os leucócitos ingerem agentes ofensivos (fagocitose), matam micróbios e degradam tecidos necróticos e antigénios externos Há um equilíbrio entre os efeitos úteis e nocivos dos leucócitos extravasados Sequencia de emigração dos leucócitos: Os neutrófilos predominam durante as primeiras 6 a 24 horas Os monócitos (e macrófagos) predominam durante as 24 a 48 horas Indução/ativação de diferentes pares de moléculas de adesão (permitem a passagem de glóbulos brancos para o tecido) e fatores quimiotáticos específicos em diferentes fases da inflamação 27  Os macrófagos limpam os restos mortais dos neutrófilos, das proteínas dos vírus e matam alguns vírus. Apos destruir as proteínas dos vírus ou matar os vírus, o macrófago mostra uma proteína do vírus aos linfócitos. Estes são responsáveis por montar uma defesa a longo prazo, pois podem-se diferenciar em células de memória (que ficam em circulação) que atuam na primeira resposta inflamatória. Contudo, podemos ser reinfectados com a mesma intensidade por uma bactéria porque a imunidade durou pouco tempo ou porque esta bactéria sofreu mutações e não foi reconhecida pelo sistema imunitário. Com os vírus a situação já é diferente pois estes possuem um material genético limitado logo, regra geral, a imunidade contra esta dura mais tempo pois não costumam sofrer tantas mutações. No caso de infeções alérgicas, estas são mediadas pela histamina. Esta encontra-se dentro dos eosinófilos que no tecido diferenciam-se em mastócitos. No início duma infeção, as células que existem em maior quantidade são os neutrófilos e os eosinófilos. Depois os monócitos e os macrófagos. E por fim, os linfócitos e plasmócitos. Os plasmócitos são linfócitos que se diferenciam e produzem imunoglobulinas (anticorpos). Quando uma célula de memória (linfócito) é ativada, ela diferencia-se em mais células de memória e em plasmócitos. Resultados da inflamação aguda: 28  Resolução completa Formação de abcessos (são células mortas, líquido intersticial, etc; a sua formação impede que as bactérias de s espalhem pois este representa uma forma de circunscrever a reação inflamatória) Fibrose (o fibrinogénio transforma-se em fibrina para impedir o sangramento; por ex: formando uma rede muito forte no local podendo causar uma inflamação; a fibrina é um fator de coagulação que resulta da degradação do fibrinogénio e este último forma uma malha que promove a coagulação e estanca o sangue) o Após destruição substancial de tecidos o Em tecidos que não se regeneram o Após abundante exsudação de fibrina, especialmente em cavidades serosas (pleura e peritoneu) Progressão para inflamação crónica Padrões morfológicos da inflamação aguda: 1º Inflamação serosa: transudação de fluido intersticial (derrame seroso, bolhas) 2º Inflamação fibrinosa: cavidades corporais; fugas de fibrina; pode levar a tecido cicatrizado (aderências); quando o líquido tem muita fibrina (proteínas) e é muito celular forma-se uma malha muito forte (retira elasticidade) que aprisiona/cicatriza 3º Inflamação supurativa (purulenta): pús ou exsudado purulento (neutrófilos, detritos, fluido de edema); abcesso: coleções localizadas de pús 4º Úlceras: lesão local da superfície de um órgão ou tecido produzido pela perda de tecido necrótico inflamatório Nota 2.4.: a queimadura é uma inflamação serosa pois há formação de uma bolha com fluido intersticial. A inflamação serosa passa para fibrinosa quando a bolha seca e começa a cicatrizar. Quando esta infeta, vira uma infeção supurativa e se a bolha rebentar forma-se uma úlcera. Nota 2.5.: a função das serosas perde-se parcialmente quando estas estão inflamadas. As serosas do corpo humano são o pericárdio (coração), a pleura (pulmões) e o peritoneu 29 (abdómen). Ex: a pleura (envolve os pulmões e permite encher e libertar o ar do peito) se ficar inflamada, promove a saída do líquido (células e fibrina) para o espaço intrapleural. Depois a fibrina vai colar as duas pleuras, diminuindo o seu deslizamento (diminui a elasticidade). As manifestações sistémicas são diferentes das manifestações locais. A primeira representa uma infeção/inflamação em todo o corpo. já segunda representa, por exemplo, uma queimadura num local específico. Contudo é importante saber que as manifestações locais podem originar uma manifestação sistémica. Manifestações sistémicas da inflamação aguda (surgem da inflamação local; as células sanguíneas chamam células pelo corpo todo pela circulação): Endócrinas e metabólicas o Secreção de proteínas de fase aguda pelo fígado (são proteínas inflamatórias; quando há um estímulo mais intenso há uma maior concentração de proteínas de fase aguda no sangue) o Aumento da produção de glucocorticoides (produzidos pelo cortisol na zona do córtex da glândula suprarrenal; servem para ativar o sistema metabólico e são produzidos em resposta ao stress; em geral, quando há uma doença, a quantidade de cortisol é superior) o Diminuição da secreção da vasopressina/ADH (regula a absorção de água e sódio nos túbulos renais; é produzida no hipotálamo; quando há uma menor quantidade de vasopressina, há menos absorção) leva a que o volume reduzido de fluido corporal seja aquecido Febre (controlado pelo hipotálamo – termostato do organismo) o Melhora a eficiência da morte pelo leucócito o Prejudica a replicação de muitos organismos ofensivos Autonómico o Reorientação do fluxo sanguíneo da pele para leitos vasculares profundos minimiza a preda er de calor o Aumento do pulso e da pressão arterial (em resposta ao stress inflamatório) Sistémicas o Tremores, calafrios (procura de calor), anorexia (preda de apetite pois a energia usada na digestão é redirecionada para a defesa), sonolência e mal-estar 30  Leucocitose (aumento da contagem de leucócitos no sangue; são características histológicas da inflamação) o Neutrofilia (aumento do número de neutrófilos): infeções bacterianas, exercício físico de alta intensidade o Linfocitose (aumento do número de linfócitos): doenças infeciosas (mononucleose infeciosa, papeira, sarampo) o Eosinofilia (aumento do número de eosinófilos – reagem em primeira linha quando estamos expostos aos alergénicos): infeções parasitárias, alergias (fazem desgranulação e libertam grânulos que possuem histamina, o que desencadeia uma resposta alergénica), asma Leucopenia (redução da contagem de leucócitos no sangue - a infeção diminui a atividade da medula e por isso afetam a divisão celular) o Febre tifoide, alguns vírus, rickettsiae, protozoários Nota 2.6.: depois de um estímulo inflamatório, a produção de fibrinogénio aumenta. 2.1.2. Inflamação crónica Duração mais longa Predominam os linfócitos e macrófagos (os macrófagos circunscrevem a zona lesada e fazem fagocitose; os monócitos diferenciam-se em macrófagos quando estes saem da corrente sanguínea e chegam aos tecidos) Fibrose (os fibroblastos produzem fibras de colagénio impedindo que o órgão colapse – o órgão deixa de ser funcional; quando as células morrem e não se conseguem regenerar, como acontece nos cardiomiócitos e nos neurónios, são produzidas umas fibras de colagénio (proteínas estruturais; pelos fibroblastos) que formam um tampão que permite manter a estrutura do órgão, ou seja, evita que este colapse, contudo, parte dele perder a sua função. um exemplo disto e´ na cirrose pois o álcool é destrutivo para os hepatócitos (células do fígado) que ficam lesados e podem morrer assim, uma parte fica fibrótico ou seja como se fosse tecido conjuntivo (osso, pele, cartilagem) no meio do órgão; à medida que a fibrose aumenta, o órgão vai perdendo cada vez mais a sua função pois o órgão é substituído por zonas de fibrose que apresentam uma arquitetura anormal, com poucas células funcionais, muitas células sem função (fibroblastos) e tecido inflamatório) Novos vasos sanguíneos (angiogénese) A inflamação crónica é característica das seguintes situações: 31  Infeções persistentes o Treponema pallidum [sifilis], vírus, fungos, parasitas Exposição a agentes tóxicos o Exógena: silica (silicose) o Endógena: componentes lipídicos do plasma tóxicos (aterosclerose – o excesso de lípidos no sangue torna-os tóxicos) Auto-imunidade o Artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico Nota 2.7.: o fígado não se regenera. Quando retiramos uma parte do fígado esta hipertrofia (cresce) mas quando ele fica danificado ele não consegue gerar mais células. Na cirrose há uma inflamação muito prolongada do fígado pois excesso de álcool (substância tóxica) lesa o tecido hepático. As células do fígado vão morrendo e quando há uma tentativa de reconstrução do fígado ocorre formação de uma zona fibrótica que tende a enrugar. Características histológicas da inflamação crónica: Infiltração com células mononucleares (macrófagos, linfócitos e células plasmáticas) destruição do tecido (induzida pelas células inflamatórias) cura por substituição de tecido danificado por tecido conjuntivo (fibrose) e vasos sanguíneos novos (angiogénese) Nota 2.8.: os linfócitos e macrófagos (monócitos no sangue) são mononucleares pois possuem apenas um núcleo grande e visível que ocupa a maior parte do citoplasma. as células que possuem um núcleo segmentado (quanto mais segmentos houver, mais velha é a célula) são polimorfonucleares (tem apenas um núcleo, mas segmentado). Células características da inflamação crónica: Macrófagos o Libertam substâncias que chama as restantes defesas; divisão; imobilização o exibem as proteínas para os linfócitos produzirem anticorpos o Os monócitos migram para o tecido no início da inflamação e quando chegam ao tecido agregam-se e transformam-se em células gigantes que fazem fagocitose (macrófagos) o duram 48 horas 32  o a ativação de monócitos e macrófagos resulta na secreção de produtos biologicamente ativos Linfócitos o dividem-se em células de Memória e em plasmócitos (linfócitos diferenciados produzem imunoglobulinas/anticorpos (envolvem os agentes e permitem a sua deteção - quando o anticorpo envolve o agente neutraliza-o e assim as células natural killer podem reconhecê- los e destruí-los)) o o facto dos anticorpos desaparecerem do corpo ao fim de um tempo não significa que nós perdemos a imunidade pois ficamos com linfócitos de Memória o se houver células de Memória em circulação, estas ativam se com rapidez induzindo a produção de outros linfócitos (plasmócitos e mais células de Memória o Produzir mediadores inflamatórios o participar em reações imunitárias mediadas por células o linfócitos e macrófagos interagem de forma bidirecional Eosinófilos o reações imunes mediadas pela IgE (reações alergénicas) o infeções parasitárias, pois, os grânulos eosinófilos contêm uma proteína tóxica para parasitas o Quando os eu cinófilos passam para os tecidos denominam-se mastócitos Mastócitos o Libertam mediadores (histamina - encontra-se dentro das células) e citocinas 2.1.3. Inflamação granulomatosa Padrão distintivo de inflamação crónica Os macrófagos ativados (células epitelioides) predominam Os macrófagos fundem-se, originando células gigantes multinucleadas Padrões distintivos de inflamação granulomatosa: o tipo de célula predominante é um macrófago ativado com uma aparência epitelial modificada (epitelioide) 33  células gigantes podem ou não estar presentes Um granuloma é uma área focal de inflamação granulomatosa (os macrófagos modificam se e vão se localizar à volta da zona inflamatória para tentar conter a inflamação numa só zona). Estes podem ser 2 tipos: granulomas do corpo estranho - forma quando o material estranho é demasiado grande para ser engolido por um único macrófago granulomas imunes - partículas insolúveis ou pouco solúveis que provocam uma resposta imune mediada por células Na inflamação granulomatosa ocorre necrose caseosa (com aspeto de queijo) e é na zona necrosada que é contido o agressor. Nota 2.9.: as bactérias mais difíceis de conter são as que têm uma divisão lenta (ex: bactérias da tuberculose e da lepra) Nota 2.10.: achou gigantes de LangerHans; sarcoidose - doença que faz granuloma apesar de não ter parte na necrosada, ao contrário da tuberculose 2.1.4. Mediadores químicos da inflamação histimina bradiquinina mediadores vasoativos complemento (C3a, C5a) (alteram a permeabilidade prostaglandinas/leucotrienos dos vasos) fator ativador das plaquetas mediadores quimicos da óxido nitrico inflamação complemento (C5a) leucotrienos (B4) mediadores quimiotácticos fator ativador das plaquetas (chamam células de defesa) citocinas (IL-1, TNF) oxido nitrico 34  Vasodilatação Aumento da Quimiotaxia, Febre Dor Lesão tecidular permeabilidade ativação de vascular leucócitos - Prostaglandinas - Histamina, - Complemento - Interleucina-1 - Prostaglandinas - Neutrófilos e - Óxido nítrico serotonina (C5a) - Fator de necrose - Bradikinina enzimas - Histamina - Complemento - Leucotriene B4 tumoral lisossómicas dos (C3a, C5a) - Quimioquinas - Prostaglandinas macrófagos - Bradikinina - IL-1, TNF - Metabolitos do - Leucotrienos (C4, - Produtos oxigénio D4, E4) bacterianos - Óxido nítrico - Fator ativador das plaquetas - Substância P 2.1.4.1. Histamina Mastócitos, basófilos e plaquetas Mecanismos de libertação da histamina: o Libertação por grânulos de histamina quando há ligação do antigénio alergénico à IgE nos mastócitos (células B-plasmócitos produzem anticorpos que se ligam aos mastócitos e estes libertam histamina) o Libertação por mecanismos não imunes tais como gripes, trauma, etc o Libertação por outros mediadores Dilata arteríolas e aumenta a permeabilidade de vénulas (reação de erupção e pápula) 2.1.4.2. Complemento Proteínas encontradas na maior concentração no plasma Requerem ativação Aumentar a permeabilidade vascular e causar vasodilatação Principalmente libertando histamina de monócitos Permite aumentar a adesão de leucócitos, quimiotaxia e ativação 35  C3b liga-se à parede bacteriana e melhora a fagocitose por neutrófilos e macrófagos pois pode levar à formação de poros na parede das bactérias, logo o equilíbrio desta fica alterado e por isso esta pode-se destruir 2.1.4.3. Bradikinina Pequeno peptídeo libertado de precursores no plasma Aumenta a permeabilidade vascular e dilata vasos sanguíneos Dilata vasosrápida Inativação sanguíneos Causa dor Inativação rápida 2.1.4.4. Metabolitos do ácido araquidónico Do metabolismo do ácido araquidónico derivam prostaglandinas (os esteroides são mais intensos e usados nas doenças autoimunes) e leucotrienos (bloqueados na asma, tendo menos efeitos secundários e sendo mais específicos para certos tipos de asma) Prostaglandinas: Vasodilatores: prostaciclina (PGI2), PGE1, PGE2, PGD2 Vasoconstritores: thromboxane A2 Dor (PGE2 torna o tecido hipersensível à bradikinina) Febre (PGE2) Produção bloqueada por esteroides e agentes anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) Leucotrienos: Aumento da permeabilidade vascular: leucotrienes C4, D4, E4 Vasoconstrição: leukotrienos C4, D4, E4 Adesão de leucócitos e quimiotaxia: leucotrieno B4, lipoxinas Produção bloqueada por esteroides, mas não AINEs convencionais 2.1.4.5. Fator ativador das plaquetas As plaquetas são fragmentos celulares de megacariócitos. Estas não possuem núcleos e contêm dentro delas vesiculas com moléculas pro agregantes e pro coagulantes, como é o caso do fibrinogénio. Por exemplo, no local da hemorragia ocorre vasoconstrição (para se sangrar 36 menos) e na zona periférica, vasodilatação para que eu as células de defesa possam sair dos vasos e migrar para o local. Estas atuam nos vasos danificados. Subclasse de fosfolípidos Sintetizado por plaquetas estimuladas, leucócitos e endotélio vascular Efeitos inflamatórios Estimula a agregação de plaquetas Vasoconstrição e broncoconstrição Vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular (consoante o leito vascular) Adesão de leucócitos aumentada ao endotélio, quimiotaxia, desgranulação e ação oxidativa Aumenta a síntese de metabolitos de ácido araquidónico por leucócitos e outras células 2.1.4.6. Citocinas Proteínas produzidas por muitos tipos de células (principalmente linfócitos ativados e macrófagos) Têm a função de modular a função de outros tipos de células Interleukin-1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral (TNF) são as principais citocinas que mediam a inflamação 2.1.4.7. Quimioquinas Produzidas pelos leucócitos e mastócitos Pequenas proteínas que atuam principalmente como quimioatratoras para tipos específicos de leucócitos (aproximadamente 40 conhecidos) Estimular o recrutamento de leucócitos na inflamação Controlar a migração normal das células através de tecidos (organogénese e manutenção da organização de tecidos) Exemplos: IL-8, eotaxina, linfitroactina 2.1.4.8. Óxido nítrico (NO) O óxido nítrico é uma molécula de oxigénio que facilmente se pode transformar num radical livre 37  Produzido nas células endoteliais Pode transformar-se em radicais livres Tem efeito protetor e anti-inflamatório pois reduz a adesão de leucócitos logo faz com que a resposta inflamatória não seja tão intensa Muito importante no endotélio vascular enquanto o mesmo se encontra lesado (a produção de NO está diminuída) Os macrófagos envolvem as bactérias e estes possuem enzimas que produzem radicais livres que reagem com os lípidos da parede/membrana das bactérias e leva a peroxidação Nota 2.11.: Na ARDS (síndrome de dificuldade respiratória aguda) pode-se usar oxido nítrico no seu tratamento Nota 2.12.: no endotélio lesado, a produção de NO é reduzida e por isso pensou-se que se se repouse-se o NO, o endotélio ficava bem novamente 2.1.4.9. Grânulos neutrófilos Os neutrófilos/macrófagos envolvem as bactérias e possuem grânulos com radicais de oxigénio que são produzidos através de enzimas e estes degradam os lípidos que estão na membrana celular das bactérias e assim permitem a destruição das mesmas As proteínas catiónicas aumentam a permeabilidade vascular, imobilizam neutrófilos, quimiotáticos para fagócitos mononucleares Protéases (enzimas que degradam proteínas) neutras geram outros mediadores e degradam tecidos 2.1.4.10. Radicais livres derivados de oxigénio Produzidos durante a fagocitose por neutrófilos ("explosão respiratória") Danos nos tecidos, incluindo endotélio Os radicais livres de oxigénio são altamente reativos com os lípidos (reação de lipoperoxidação) 2.2. Cicatrização de feridas Um processo complexo, mas ordenado envolvendo muitos dos mediadores químicos previamente discutidos, juntamente com muitos outros fatores de crescimento e interações de matriz celular. 38  A cicatrização corre nos seguintes passos: 1. Lesão induz inflamação aguda 2. Células parenquimatosas regeneram-se 3. As células do tecido parenquimatoso e conjuntivo migram e proliferam 4. A matriz extracelular é produzida 5. Remodelação da matriz do parênquima e do tecido conjuntivo 6. Aumento da força da ferida devido à deposição de colagénio (contração da ferida/cicatrização) É importante ter em mente que na cicatrização ocorre remodelação, o que não é igual a restabelecer a integridade pois o tecido acaba sempre por perder alguma parte da sua função. Nota 2.12.: células parenquimatosas são especificas de cada órgão Curso de tempo de cura de feridas: 1. Inflamação 2. Tecido granuloso – se houver um grande esforço, a ferida pode voltar a abrir 3. Contração da ferida – cicatrização 4. Remodelação – perde-se sempre alguma função do tecido Cicatrização de 1ºintenção Cicatrização de 2ºintenção - corte “limpo” e direito por isso permite - ulceras e lacerações aproximar as bordas da ferida - regeneração lenta 39 - perda linear (corte) - deixa uma cicatriz significativa - cura dos planos mais profundos para os - há maior alteração fibrótica mais superficiais - ocorre formação de novos vasos para irrigar - quando há corte do vaso, o organismo faz a zona afetada subvasos que permitem irrigar a zona que - área muito maior logo não se consegue está a ser regenerada aproximar as duas pontas da ferida - os vasos podem-se regenerar - há perda de elasticidade - a fase final é o epitélio - na regeneração é feita a restituição da - quase não se vê a cicatriz matriz pelas células - numa primeira fase à formação de um coagulo e depois há a chamada de células para o local de regeneração 40 Variáveis que afetam a reparação: Infeção - prolonga a inflamação, aumenta o grau de lesão do tecido Nutrição - deficiência de proteína ou vitamina pode prejudicar a síntese de novas proteínas Medicamentos anti inflamatórios - podem impedir a fibrose necessária para o reparo Variáveis mecânicas - tensão, pressão ou a presença de corpos estranhos podem afetar o reparo Doenças vasculares - limita o suprimento de nutrientes e oxigênio necessários para reparar os tecidos Tipo de tecido - apenas os tecidos capazes de se renovar irão se regenerar, caso contrário, a cura é por fibrose Grau de remoção do exsudado - a remoção adequada de exsudado permite a RESOLUÇÃO da lesão (restauração geral da arquitetura normal do tecido); remoção inadequada resulta em ORGANIZAÇÃO (arquitetura de tecido anormal e disfuncional) Regulação da proliferação celular – a proliferação anormal do tecido conjuntivo pode inibir a re epitelização e/ou cicatrizes elevadas (queloides) 41  3. Aterosclerose A aterosclerose (AS) é uma doença cardiovascular caracterizada pelo estreitamento dos vasos sanguíneos devido a constante deposição de gordura e colesterol (gordura importante pois é um progressor de fosfolipídios). Esta é uma doença inflamatória crónica da parede arterial. Os seus principais componentes são a disfunção endotelial, a deposição lipídica e a reação inflamatória na parede vascular. Na aterosclerose ocorre remodelação da parede do vaso - espessamento da parede arterial resultante da acumulação de lípidos como o colesterol Envolve os vasos arteriais, com resposta inflamatória nas paredes vasculares Acumulação de macrófagos e leucócitos promovida pelas LDL Remoção inadequada do material lipídico pelas HDL Nota 3.1.: quando há uma inflamação nos vasos sanguíneos, principalmente nas artérias, estas sofrem remodelação para recuperarem do que foram sujeitas (perda de função logo a artéria não volta ao que era) LDL – lipoproteínas de baixa densidade; transportam os lípidos para os depósitos de gorduras, assim, se houver muito LDL pode haver deposição de gorduras em locais em que não é suposto (por ex: parede dos vasos) HDL – lipoproteínas de alta densidade; retira os lípidos dos locais onde estes não deveriam estar e coloca-os em circulação e transporta-os para os sítios adequados Quando a quantidade de lípidos em circulação é muito elevada, há um desequilíbrio entre as LDL e as HDL. Quando há um aumento da LDL sobre a HDL (muita deposição e pouca limpeza) é um aterogénico. Os lípidos não são solúveis no meio aquoso (sangue), e por essa razão, as gorduras (como é o caso do colesterol e dos triglicéridos) andam envolvidas por lipoproteínas para que estas sejam transportadas para as células e sirvam de substrato às mesmas. As gorduras são absorvidas no intestino e as veias que saem deste juntam-se na veia porta. Esta divide-se no fígado, onde o sangue é filtrado, e depois, o sangue já filtrado junta-se nas veias supra-hepática e estas na veia cava inferior. 42  Também no fígado estão as reversas reservas de gordura são sobre a forma de glicogénio e este é muito importantes para órgãos como cérebro que só usam o ATP que provem na glicose. Os vasos das artérias são elásticos e por isso permitem a regulação do fluxo sanguíneo para haver uma distribuição adequada deste. Arteriosclerose – endurecimento (e perda de elasticidade) das artérias de grande e médio tamanho Arteriolosclerose - endurecimento (e perda de elasticidade) das arteríolas (pequenas artérias) Aterosclerose – endurecimento de uma artéria devido especificamente a uma placa de ateroma. Aterogénico – fator ou substância que causa aterosclerose (ex: a aumento das LDL sobre a HDL provoca muita deposição e pouca limpeza e é considerado um aterogénico) Aterogénese – processo de desenvolvimento de placas ateromatosas 3.1. Causas da aterosclerose Hipertensão arterial - altera a estrutura dos vasos causando lesão no endotélio, o que promove a deposição de lípidos nos vasos Hipercolesterolemia - aumento do colesterol que vai provocar hipertensão Agente agressor (ex: nicotina/tabaco9 ) Doenças (ex: diabetes) Doenças metabólicas (ex: homocisteína – é um aminoácido e falta do metabolismo desta resulta em aterosclerose) Falta de atividade física - altera o equilíbrio também pois provoca alterações no metabolismo Stress - altera o equilíbrio também pois provoca alterações no metabolismo e pode provocar hipertensão Nota 3.2.: a atividade física diminui a hipertensão e aumenta a produção de HDL A aterosclerose é mais prevalente na Europa e EUA (países desenvolvidos) e menos prevalente em África e América Central e do Sul. Tal explica-se pelo facto de nos países menos desenvolvidos haver uma menor esperança de vida (logo a doença pode n ter tempo para se desenvolver), e menos sedentarismo. As mulheres também apresentam menos probabilidade de ter aterosclerose pois estão “protegidas” pelas hormonas (até à menopausa). 43  3.2. Etapas da aterosclerose Esta doença desenvolve-se como uma resposta inflamatória crónica da parede arterial à lesão endotelial. E há uma progressão da lesão resultante das interações das lipoproteínas modificadas, macrófagos, linfócitos e os constituintes celulares habituais da parede arterial. Ou seja, quando há deposição das lipoproteínas, vai haver uma chamada de células do sistema imunitário e tal vai levar algum aumento da inflamação e por isso aprende o vaso Vai Ficar rugosa e vai haver deposição de plaquetas. Nota 3.3.: a parede arterial é constituída pelo endotélio, tecido sub endotelial e músculo liso. proliferação das células lesão acumulação adesão dos musculares libertação de adesão endotelial de monócitos ao lisas e fatores plaquetária crónica lipoproteínas endotélio produção de inflamatórios matriz extracelular O endotélio regula o tônus. Se debaixo do endotélio se depositarem lipídios, vão ser chamadas células inflamatórias que acentuam ainda mais a lesão do endotélio e este altera a sua conformação ficando rugoso e assim facilita a ligação de plaquetas ao mesmo. A lipoperoxidação é uma reação entre os lipídios e o oxigénio. Esta aumenta a resposta inflamatória pois chama mais células do sistema imunitário para o local. Os macrófagos engolem a gordura, mas esta é LDL logo não é digerida. Assim vai resultar na acumulação de gorduras naquela zona. 1. Lesão endotelial crónica 44  Disfunção endotelial causando aumento da permeabilidade (para facilitar a entrada de monócitos para a submucosa), adesão leucocitária e trombose nesta fase se retirarmos os fatores de agregação isto volta ao normal 2. Acumulação de lipoproteínas a agressão persiste e LDL oxidada deposita se no endotélio quando o oxigénio passa, vai aumentar a lipoperoxidação, o que aumenta a inflamação e leva a que mais células sejam recrutadas Principalmente LDL na sua forma oxidada resultante da ação dos radicais livres de oxigénio na parede arterial induzindo lesão ocorrem mecanismos de reparação da parede lesada colesterol só pode ser transportado por lipoproteínas 3. Adesão dos monócitos ao endotélio Migração para íntima e transformação em macrófagos e células esponjosas deposição de colesterol oxidado na Parede da artéria os macrófagos quando fagocitam as gorduras não as conseguem degradar ficando com o citoplasma cheio de gorduras e transformando- se em células esponjosas as gorduras continuam a acumular-se formando uma placa de gordura neste momento se o HDL aumentar pode-se limpar e retornar as gorduras ao fígado onde estas são digeridas se a acumulação de lipídios persistir, acumula-se ainda mais células esponjosas e gorduras o que aumenta a reação inflamatória e faz com que o epitélio fique irregular facilitando assim a ligação das plaquetas ao vaso, o que resulta num estreitamento do vaso A inflamação prolifera para o lúmen do vaso pois esta é a zona mais elástica Nesta fase o paciente pode sentir dor no peito (angina de peito) pois o coração contrai se muito para tentar compensar a falta de irrigação (relaciona-se com equilíbrio e o sangue existe disponível) 4. Adesão plaquetária 45  Com o tempo, o lúmen do vaso vai diminuindo e tal faz com que chegue cada vez menos sangue aos lugares. para compensar, o débito cardíaco aumenta muito nesta fase os indivíduos começam a ter sintomas tais como dor no músculo quando é preciso fazer esforço e dor no peito devido ao facto de que aquilo que o Coração e os vasos conseguem é menor do que aquilo que é preciso para irrigar as zonas a jusante 5. libertação de fatores das plaquetas, dos macrófagos e das células da parede vascular induzindo o recrutamento das células musculares lisas da média 6. proliferação da células musculares lisas e produção de matriz extracelular Inflamação da parede arterial placas de colesterol causam aumento das células musculares lisas que cobrem a área afetada estreitamento da artéria com redução do fluxo sanguíneo a presença de plaquetas e fibrina diminui ainda mais o lúmen devido à agregação e estimulação. para tentar controlar a inflamação, as células musculares lisas migram e proliferam tentando envolver a alteração para dentro do próprio vaso, mas a sua proliferação aumenta ainda mais a inflamação o que agrava a situação e aumenta a obstrução nesta altura a placa é fibrosa e composta por células esponjosas, macrófagos, linfócitos e gorduras 7. acumulação de lipídeos extracelular e intracelular (macrófagos e CML) A oclusão do vaso é crítica com o lúmen do vaso muito comprometido e pouco irrigada a jusante as placas lipídicas evoluem para um ateroma e começa a depositar-se cálcio (quando são vasos de médio calibre) para tentar cicatrizar mas isso vai calcificar a placa esta placa pode por fim romper, ocluindo os vasos e provocando isquemia Formação de placas lipídicas pela acumulação de líquidos evolução para ateroma fibrolipídico (CML, células esponjosas, lipídios extracelulares, matriz extracelular) Nota 3.4.: quando um trombo é novo este é instável e pode deteriorar-se. assim podem- se formar micro trombos que entopem as artérias mais à frente e tal pode ser responsável por 46 micro AVCs ou micro tromboses (este é um processo natural que ocorre muito no cérebro). As células do músculo liso migram para englobar a acumulação do trombo/gordura (tentativa de regeneração), mas isto agrava ainda mais o problema pois as células musculares lisas não conseguem conter a inflamação. quando a formação da placa fibrosa a deposição na matriz extracelular, o que leva à formação dum core necrótico. Quanto à formação deste core significa que já obstrução quase total do vaso por isso já vai haver défice de oxigenação a jusante do vaso. O ateroma forma-se quando há acumulação de lipídios dentro da parede do vaso. As proteínas plasmáticas oxidam a LDL e chamam células de defesa. quando ocorre síntese de colagénio aumenta a placa. quando a ter aos cloroso chega a um certo ponto, a HDL ateroesclerose já não controla a situação sendo necessário controlar os fatores de risco Células esponjosas = macrófagos que ingerem a gordura e libertam citoquininas que aumentam a inflamação A aterosclerose pode evoluir para 2 situações: o vaso sangra e oclui o lúmen do vaso (enfarte) o vaso torna-se desorganizado e fica fibroso, o que acaba por necrosar. das artérias coronárias das artérias ateroesclerose cerebrais das artérias periféricas Nota 3.5.: quando há um enfarte agudo do miocárdio, ocorre necrose do tecido cardíaco. Existem alguns medicamentos que conseguem dissolver os trombos (tromboliticos), mas estes não são específicos por isso dissolvem qualquer trombo que exista no organismo e tal pode desencadear uma hemorragia (principalmente em órgão mais friáveis como é o caso do cérebro (sangra mais facilmente) - os coágulos têm como objetivo chamar as células inflamatórias para o local, mas se estes ocorrerem numa artéria carótida diminui a irrigação cerebral que é compensada pela circulação de escape a vertebro-basilar) Nota 3.6.: a placa fragiliza a parede, podendo romper a parede do vaso, o que causa um aneurisma. Nota 3.7.: na estenose critica, a qualquer momento, o vaso pode entupir 47  3.3. Complicações resultantes da aterosclerose Doença das artérias coronárias (angina de peito, enfarte do miocárdio) doença das artérias carótidas doenças arteriais periféricas aneurismas 4. Doenças das artérias coronárias A doença cardíaca é causada por alterações do fluxo das artérias coronárias. A principal causa das doenças das artérias coronárias é a aterosclerose. As doenças das artérias coronárias muitas vezes são silenciosas e podem causar: Isquemia do miocárdio e angina enfarte do miocárdio arritmias cardíacas alterações da condução cardíaca – leva a mudanças na contratilidade do coração insuficiência cardíaca morte súbita – muitas vezes devido a arritmias cardíacas Os fatores de risco são: Consumo de tabaco Hipertensão Arterial (HTA) Colesterol total e LDL elevados HDL baixa Diabetes Idade Obesidade (abdominal) Inatividade física Síndrome metabólica - conjunto de fatores de risco, essencialmente cardiovasculares, que têm por base a obesidade abdominal. Os indivíduos portadores desta síndrome estão em risco de desenvolver doença cardiovascular (EAM e AVC) e diabetes, mesmo quando os fatores de risco estão apenas ligeiramente elevados. A síndrome metabólica não dá sintomas e tem como único sinal, a presença de um abdómen proeminente. Afeta mais de um 48  terço da população portuguesa adulta. O diagnóstico com pelo menos 3 dos 5 fatores seguintes: o obesidade abdominal – perímetro abdominal que exceda 102cm no homem e 88cm na mulher indica gordura abdominal em excesso; o triglicerídeos iguais ou superiores a 150mg/dl; o colesterol das HDL igual ou inferior a 40 mg/dl no homem e a 50 mg/dl na mulher; o tensão arterial igual ou superior a 135/85 mmHg; o glicemia em jejum igual ou superior a 100 mg/dl (glicemia alta em jejum devido à obesidade leva a uma resistência à insulina) 4.1. Circulação coronária Existem 2 artérias coronárias principais: artéria coronária esquerda - fluxo para as porções anterior e lateral do ventrículo esquerdo; irriga uma quantidade muito maior do músculo cardíaco artéria coronária direita - fluxo para o ventrículo direito e porção posterior do ventrículo esquerdo Seguem-se as principais características da circulação coronária: Artérias coronárias epicárdicas localizam-se na superfície do coração. Estas ramificam-se em artérias perfurantes que se ramificam e penetram no miocárdio (artérias intra-miocárdicas), principalmente do lado esquerdo pois este possui um musculo muito extenso. No endocárdio as artérias intra- miocárdicas ramificam-se numa rede sub-endocárdica Não existem anastomoses (ligação) entre os grandes vasos coronários e por essa razão se houver a interrupção de uma das artérias coronárias, a outra não consegue compensar essa perda Existem pequenos vasos que unem as pequenas artérias Com a oclusão gradual dos grandes vasos, os vasos colaterais mais pequenos aumentam de tamanho/calibre/volume (pois há maior pressão logo leva a expansão dos mesmos) e providenciam fluxo alternativo quando a oclusão é a nível distal (a compensação só é possível nas zonas mais distais das artérias pois é onde existem ramificações das mesmas; se a oclusão for muito próxima da aorta (de onde saem as coronárias), esta compensação deixa de ser possível) 49  A doença das artérias coronária é assintomática até fase avançada porque os colaterais se formam ao mesmo tempo