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NOTAS FISIOPATOLOGÍA Sistema inmune Propio No propio Es una red de células que tiene la finalidad de defender al cuerpo de algo que reconoce como no propio. Se desarrolla conforme el cuerpo se encuentra como antígenos (agentes extraños →...

NOTAS FISIOPATOLOGÍA Sistema inmune Propio No propio Es una red de células que tiene la finalidad de defender al cuerpo de algo que reconoce como no propio. Se desarrolla conforme el cuerpo se encuentra como antígenos (agentes extraños → cualquier cosa que el cuerpo reconozca como NO propio) Barreras del sistema inmune: Lisozimas en lágrimas y otras secreciones Mucosa respiratoria, intestinal Microbiota intestinal Jugo gástrico Flujo del tracto urinario Células del sistema inmune: Principalmente: linfocitos T y B, macrófagos Órganos del sistema inmune: Centrales Médula ósea → se forman las células de eritrocitos y leucocitos (parte principal del SI) Timo → aloja linfocitos T (salen hasta que tienen su función inmunológica completa) Periféricos Bazo MALT: tejido linfoide asociado a mucosas Ganglios linfáticos Sistema inmune innato y adaptativo Innato: mecanismos celulares (fagocitos) y humorales (moléculas del complemento que producen las células) Adaptativos: mecanismos celulares (linfocitos T → ejemplo de Daniel que se hacen muchos después de detectar a un antígeno, libera citosinas) y humorales (anticuerpos → ejemplo de quitarse y ponerse los lentes después de la llegada de las citosinas, linfocitos B se hacen en parte células plasmáticas para producir anticuerpos) Morfología de las células del SI Granulocitos: tienen gránulos de secreción → linfocitos B y T  Los linfocitos B salen de la médula ósea y ya están listos, los T tienen que ir al timo a madurarse. Agranulocitos: no tienen gránulos Presentación de antígeno y liberación de citocinas Cluster de diferenciación: cuando la célula ya reconoció algo para cuando se encuentre con eso otra vez. Las citocinas son moléculas que liberan los leucocitos (linfocitos T) para comunicarse entre ellas y desarrollar funciones específicas para matar al antígeno. Si se reconoce como no propio → lo mata Linfocito B → reconoce a un antígeno→ célula plasmática → anticuerpo Funciones: Sirven como receptores para antígenos en la superficie de los LB Una vez unidos se generan señales químicas que “avisan” al SI de la presencia del invasor Aglutinan al antígeno Los anticuerpos se enganchan a una bacteria y así ya no se puede mover → aglutinación del antígeno ✓ IgG → dímero, más abundante, reconocimiento general de antígenos, de forma crónica → representa la memoria, si está elevada quiere decir que estuvo enfermo de x enfermedad. ✓ IgM → pentámero, son las que se reproducen inmediatamente → si está elevada, la persona está infectada en ese momento ✓ IgA → se encuentra principalmente en mucosas, en el tejido conectivo → las células epiteliales de las glándulas mamarias jalan las inmunoglobulinas del ducto y la llevan a la leche materna → tiene que ser activada en el tracto gastrointestinal por una molécula. ✓ IgE → específica a procesos de hipersensibilidad tipo I (alergias) Las moléculas del complemento generar una reacción (se liberan moléculas) que ayuda a matar al antígeno → vía del complemento Linfocitos T Casi el 80% de los linfocitos totales de la sangre Son los afectados por el VIH Linfocitos B Producidos por la médula ósea Su receptor para identificar es IgM COMPLEJOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD MAYOR (MHC) También se les conoce como HLA (human leukocyt antigen) Posen estructura única y distintiva Su principal función es producir los péptidos específicos del interior de la célula infectada, llevarlos a la superficie celular y presentarlos a las células Y, si esto no fuera asi el SI nunca se daría cuenta de que está infectada. Tipo 1: en células nucleadas que presentan antígenos endógenos de células infectadas a linfocitos CDB → células epiteliales Tipo 2: en LB, células de la microglía, de Langerhans, alveolares, dendríticas, Kupffer, macrófagos → células presentadores de antígenos PATOLOGÍA CELULAR Patología: parte de la medicina que estudia los trastornos anatómicos y fisiológicos de los tejidos y los órganos enfermos (a nivel micro y macro), así como los signos y síntomas a través de los cuales se manifiestan las enfermedades y sus causas. Está compuesto por 4 aspectos: 1. Etiología: causa u origen (factores ambientales, hereditarios, infecciosos, autoinmunes) 2. Patogenia: pasos que ocurren para que se desarrolle la enfermedad. Alteraciones estructurales y funcionales que causan la enfermedad 3. Cambios morfológicos: alteraciones en los tejidos  4. Manifestaciones clínicas: alteraciones funcionales ASPECTOS GENERALES DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS Y A LOS ESTÍMULOS NOCIVOS Célula normal → estímulo ligero → adaptación (si las células no se adaptan, hay daño celular) Hay 4 tipos de adaptación: Hipertrofia Hiperplasia Atrofia Metaplasia Célula normal → estímulo lesivo → daño celular Si hay daño celular, hay 2 caminos: Se retira el estímulo y la célula se repara (daño reversible) El estímulo continúa y la célula no puede repararse (daño irreversible) o Hay 2 caminos para daño irreversible: necrosis o apoptosis Adaptaciones celulares del crecimiento y diferenciación (hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia). Hipertrofia: aumento del tamaño de las células secundario a una síntesis de proteínas secundario a un aumento de la carga de trabajo. Hay 2 tipos de hipertrofia: 1. Fisiológica: útero gravido, corazón de atleta, fisicoculturismo 2. Patológica: hipertrofia ventricular, hipertrofia vesical secundaria a una hipertrofia prostática, adenomas hipofisarios secretores de GH (acromegalia) Hiperplasia: aumento en el número de células cuando existe necesidad de aumentar la capacidad funcional de órganos sensoriales a hormonas o bien cuando hay una necesidad de un aumento compensatorio tras una lesión o resección. Hay 2 tipos: 1. Fisiológica: glándula mamaria femenina en el embarazo, útero en el embarazo, regeneración hepática, hiperplasia de médula ósea 2. Patológica: hiperplasia endometrial, hiperplasia prostática benigna, epitelio hiperplásico por VPH: verrugas, ginecomastia. Atrofia: reducción del tamaño de un órgano o tejido por la disminución en el tamaño y número de células, debido a la disminución de stz. De proteínas y aumento de su degradación: ubicutina-proteosoma, autofagolisoma / canibalismo Hay 2 tipos: 1. Fisiológica: estructuras embrionarias, notocorda, conducto arterial, conducto triogloso  2. Patológica: falta de act. Física, falta de irrigación, enfermedad de Alzheimer Metaplasia: cambio irreversible inducido por una agresión de un tipo de tejido maduro (epitelial o mesenquimatoso) a otro tipo de tejido maduro que soporte mejor más condiciones adversas → el epitelio de antes y después son normales. 1. Metaplasia escamosa bronquial: el epitelio pseudoestratificado ciliado se transforma a un escamoso por fumar → se pierden los cilios 2. Unión esofagogástrico normal a esófago de Barrett → el epitelio se transforma por el ácido gástrico para soportarlo mejor Si los estímulos persisten se puede llegar a neoplasia, muerte celular o cáncer. CAUSAS DE LESIÓN CELULAR Hipoxia: isquemia u oxigenación inadecuada Agentes físicos Agentes químicos y fármacos Agentes infecciosos Reacciones inmunológicas Entre otros La lesión celular es la consecuencia de la alteración de uno o más de los siguientes componentes celulares: 1. Respiración aeróbica (disminución de ATP) es la más importante No hay oxígeno → se reduce el ATP→ no funciona bomba de sodio potasio → todo se empieza a meter (agua, calcio, etc) y la célula se infla → sube la glucólisis anaerobia y se consume el glucógeno, aumenta el ácido láctico → baja el pH → grumos de cromatina nuclear El Ca+ se acumula adentro, se empiezan a soltar los ribosomas y se empiezan a formar diferentes enzimas → todo se empieza a destruir Especies reactivas del oxígeno (Hidroxilo OH-, superóxido O2- y peróxido de hidrógeno H2O2) / radicales libres → salen de las mitocondrias y destruyen todo Los antioxidantes ceden un electrón a los radicales libres para estabilizarlos y que no causen daño (vitamina e, c, a) Sale el citocromo C → se activan las caspasas → apoptosis Si la oxigenación vuelve a suceder, la célula se puede reparar. Solo si se destruyen las mitocondrias, la célula ya no se puede reparar (poro de transición mitocondrial) 2. Mantenimiento de la integridad de la membrana (crítica para la homeostasis iónica (Ca+) y osmótica (de la célula y organelos) 3. Síntesis de proteínas 4. Citoesqueleto  5. Integridad del material genético Correlaciones clínico-patológicas: ejemplos seleccionados de lesión y necrosis celulares: Lesión isquemia-hipoxia Lesión por isquemia reperfusión Isquemia → restablecimiento del flujo a corto plazo → recuperación de las células lesionadas →restablecimiento del flujo a largo plazo → llega sangre oxigenada con leucocitos y proteínas del complemento al área lesionada ➔ Más O2 - = radicales libres ➔ Más leucocitos = atacan a las células lesionadas / necrosadas ➔ El complemento se deposita en tejido isquémico = lesión por reperfusión Los iones de la sangre en lugar de ayudar a las células que están muriendo, van a terminar matando a las células formando más radicales libres Cambios morfológicos de la lesión celular Lesión reversible: 1- Tumefacción celular (edema celular): fallan bombas de Na/K, la célula se llena de agua y se hincha. También puede llamarse degeneración hidrópica o degeneración vacuolar. Ej.: pacientes edematizados con insuficiencia cardíaca o renal 2- Dilatación del RE con desprendimiento de los ribosomas: disminución de stz de proteínas (citoesqueleto apoproteínas) 3- Dilatación de mitocondrias 4- Depósito de lípidos La lesión reversible tiene 2 caminos, la tumefacción celular o el cambio graso/degeneración grasa: una lesión hipóxica, metabólica o tóxica, ocurre en células dependientes del metabolismo graso (hepatocitos y células musculares): ej.: esteatosis hepática (hígado graso) Lesión irreversible 1- Se forman canales de alta conductibilidad en la mitocondria (poro de transición de la permeabilidad mitocondrial) causando una fuga de protones y citocromo c. 2- Disfunción severa de membranas 3- Ruptura lisosomal 4- Figuras de mielina 5- Condensación celular MUERTE CELULAR Y NECROSIS Cambios celulares en la necrosis:  1. Normal 2. Cariopicnosis: núcleo se hace pequeño, la cromatina se compacta 3. Cariorexis: núcleo fragmentado 4. Cariolisis: desintegración del núcleo La necrosis son los cambios morfológicos secundarios a la muerte celular. Hay 4 tipos. Necrosis coagulativa: es característica de todos los tejidos secundaria a una hipoxia, excepto el cerebro. Es la más frecuente. La célula muere y solo quedan sus figuras. Desnaturalización de proteínas con preservación de esqueletos celulares (contornos celulares) Ej.: paciente infartado. Necrosis licuefactiva: es característica en abscesos bacterianos en cualquier tejido y por isquemia/abscesos en el cerebro. Secundaria a una licuefacción por enzimas de células inflamatorias (hetrólisis) o autodigestión enzimática (autólisis). Necrosis caseosa: característica de las lesiones por tuberculosis vía Th1. Macroscópicamente son blandas y blancas (como queso). Microscópicamente son áreas eosinofílicas, amorfas y con restos celulares. Necrosis grasa: específicamente del tejido adiposo, ya sea por efecto enzimático o traumático directo, algunas neoplasias manifiestan este tipo de necrosis, así como infecciones severas (peritonitis). La activación de lipasa por daño pancreático libera ac. Grasos que forman complejos con el Ca+. Macroscópicamente son zonas blancas parecidas a la tiza (gis). Microscópicamente se observan adipocitos, alternando con macrófagos espumosos de lípidos y células inflamatorias. Es la producción enzimática por parte del macrófago para consumir al adipocito Acúmulos Intracelulares Cambios grasos, acúmulos de proteínas, glucógeno y pigmentos Aumento de síntesis de ácidos grasos Entrada excesiva de ácidos grasos Disminución de la oxidación de ácido grasos Disminución de apoproteínas Colesterol Aaterioesclerosis: tras una lesión endotelial el colesterol se acumula dentro de las células musculares y lisas y extracelularmente el colesterol es eliminado por los macrófagos, los cuales fagocitan al colesterol y se convierten en macrófagos espumosos. El colesterol extracelular no fagocitado se observa como cavidades en forma de hendidura. Xantomas: acúmulos macrófagos espumosos cargados de lípidos subcutáneos secundario a hiperlipidemias adquiridas o congénitas Colesterolosis: acúmulos de macrófagos espumosos cargados de lípidos en la lámina propia de la vesícula biliar. Acúmulos de proteínas Secundario a un aumento en la síntesis, absorción o defectos en el transporte celular. El ejemplo más común son los Cuerpos de Russel → mieloma múltiple Pigmentos Pueden ser exógenos (carbón) o endógenos (lipofucsina y hemosiderina). Atracosis: macrófagos alveolares cargados de carbón. Lo tienden a formar los mineros. Pigmentos de lipofucsina: restos de organelos viejos y digeridos de color marron (cuerpos residuales) en células estáticas. Es común en células de miocardio (movimiento constante – metabolismo constante) Pigmentos de hemosiderina: son residuos de hemoglobina fagocitados por macrófagos (hemosiderófagos) tras la destrucción de los eritrocitos. INFLAMACIÓN Aguda: comienzo temprano (segundos/minutos), duración corta (minutos/días) que implica exudación y migración de neutrófilos. ✓ Regulado principalmente por leucocitos (neutrófilos) Crónica: comienzo posterior (días), mayor duración (años) con implicación de linfocitos, macrófagos, angiogénesis y cicatrización. ✓ Regulado principalmente por linfocitos y macrófagos DEFINICIONES Edema: fuga de líquido intravascular al tejido intersticial o cavidades orgánicas. Hay 2 tipos: El acumulo de linfocitos y moléculas proinflamatorias se denomina gradiente de concentración. Estos le “hablan” a más linfocitos (por medio de linfocitas, interleucinas, citocinas, etc) para que ayuden en la respuesta inflamatoria → vasodilatación. A la salida de la sangre hacia los tejidos se les llama edema. ✓ Exudado: salen muchas proteínas y células, densidad superior a 1.020 miliosmoles. Son comunes en infecciones bacterianas. Pérdida de presión osmótica ✓ Trasudado: salen pocas o nula concentración de proteínas, no células. Densidad menor a 1.020 miliosmoles. Pus: exudado inflamatorio purulento rico en neutrófilos y restos celulares (detritos celulares). ✓ Bacterias entran a glándulas sebáceas –Z infiltrado inflamatorio → poro se cierra → bacterias se reproducen → destruyen células glandulares, de la piel → salen leucocitos de capilares y atacan → se acumula el exudado → pus  Quimiotrayentes: permiten la llegada de más linfocitos, más neutrófilos. Encargados de iniciar inflamación Pirogénicas: favorecen que suba la temperatura. ALTERACIONES VASCULARES Y ETAPAS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA Unión débil Las selectinas ayudan que los leucocitos se vayan adhiriendo a los vasos, vasodilatación Sele – L → leucocito Sele – P → Sele – E → Unión fuerte Integrinas ICAM →CD3 VCAM Se secretan catalasas para romper la membrana basal (colageno tipo IV) → diapédesis Mientras está la secreción de las IL, fosfolipasas rompen fosfolípidos de la membrana basal → formará metabolitos del acido araquidónico → lipooxigenasas y ciclooxigenasa → forman leucotrienos (vasoconstricción, broncoespasmo, incrementa permeabilidad), lipooxinas (vasodilatación, inhibe quimiotaxis de neutrófilos para estimular la adhesión de monocitos), prostaglandinas, tromboxanos y prostaciclinas. Ej.: inhibidores de la COX-2 son el ibuprofeno y el naproxeno. VÍA DEL COMPLEMENTO Son como piezas de un rompecabezas que se unen para formar poros y destruir a una célula. PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA 1. Inflamación serosa En 3p: peritoneo, pericardio y pleura → derrame Se acumula liquido (trasudado) en las cavidades. 2. Inflamación fibrinosa  Aumento más acusado de la permeabilidad vascular Exudados con proteínas, fibrinógeno 3. Inflamación supurativa o purulenta Producción de pus con neutrófilos. Un absceso es una colección de tejido inflamatorio agudo, detritos celulares, purulento con necrosis licuefactiva. 4. Úlceras Erosión o esfacelación local de sup. epiteliales, se asocia a tejido de granulación (proliferación de vasos en un fondo inflamatorio agudo) INFLAMACIÓN CRÓNICA Principalmente macrófagos, linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos Cuando los macrófagos se activan pueden diferenciarse en macrófagos tipo I y tipo II M1 (malo): radicales libres, acido araquidónico y metabolitos M2 (bueno): proliferación de fibroblastos (TGFb, FGF, PDFG), angiogénesis (FGF, VEGF) o deposito de colágeno (IL-13 y TGFb) BASÓFILO en sangre / CÉLULA CEBADA (MASTOCITO) en tejidos Importantes en respuesta aguda en inflamación crónica de hipersensibilidad tipo I (alergias). Ej.: caso de una niña que desencadena crisis asmática Se expone al antígeno al que ya había desarrollado anticuerpos IgE (polvo) y forma complejos antígeno-anticuerpos → cascada de fosforilación → se liberan gránulos de heparina, histmaina, leucotrienos → vasoconstricción, broncoespasmo → crisis asmática Inhalar salbutamol para vasodilatación INFLAMACIÓN GRANULOMATOSA – tuberculosis, necrosis caseosa El macrófago se come una bacteria pero no la pudo matar → se llena de la bacteria después de un tiempo → bacteriemia con diseminación a múltiples partes del cuerpo → macrófagos llaman a linfocitos con IL-12 e interferón gamma → más linfocitos → inflamación granulomatosa (clásico en tuberculosis) Anillos con células gigantes, macrófagos, linfocitos GRANULOMA NO CASEOSO – Sarcoidosis idiopática y silicosis → enfermedades granulomatosas Granuloma, células gigantes multinucleadas, linfocitos, pero NO hay necrosis. Presentan cuerpos asteroideos – sarcoidosis idiopática Si hay depósito de cristales de silis – personas que trabajan en una mina que inhalan cristales es silicosis Efectos sistémicos de la inflamación Respuesta fase aguda: rubor, calor, tumor, dolor, limita funciones. Astenia, anorexia, somnolencia. En casos graves: síndrome de respuesta agua inflamatoria (SIRS) Persona infectada y con problemas crónicos→fiebre, endotoxinas → producción de IL-1,6 y TNF → producción de prostaglandinas a partir del AA → actúa como 2ndo mensajero en hipotálamo y suben la temperatura En infecciones muy graves, se hacen demasiadas IL-1,6 y TNF que causan Shock séptico 1. Coagulación intravascular diseminada: se hacen muchos minicoagulos y la sangre no puede funcionar bien 2. El páncreas no puede funcionar bien, hay hiperglucemia 3. Insuficiencia cardiovascular porque el corazón no tiene sangre suficiente, falla multiorgánica Ej.: paciente masculino, 79 años, neumonía nosocomial que se complica en shock séptico Resolución de la inflamación A cargo de IL 10 y TGF-B (factor de crecimiento tumoral beta) ✓ Frenan la inflamación ✓ La 12 cvierte th virgen en th1 y la 4 la th2 ✓ Angiogénesis Reparación tisular La “cicatrización” en el cerebro se llama gliosis y es por los astrocitos. En el respto del cuerpo lo hacne los fibroblastos. HIPERSENSIBILIDAD Es una respuesta inmune exagerada en individuos susceptibles genéticamente Ag’s endógenos o exógenos la cual ocasiona daño tisular Hipersensibilidad inmediata - tipo I Atapias – Alergia →producción de IgE → liberación de aminas vasoactivas y mediadores de los mastocitos → los caminos de señalización son mediados por el Th2 para poder producir el IgE para mastocitos o basófilos Pacientes atópicos Los basófilos y los mastocitos dentro ya tienen gránulos de secreción preformados de heparina, histamina y proteoglucanos. Cuando entran en contacto el antígeno y el receptor específico, la membrana se abre y expulsan los gránulos. Se va a ir a distintos receptores como en los bronquios y se cerraran, asi como las células epiteliales secretaran moco. Para los pacientes con shock anafiláctico se ponen corticoesteroides como hidrocortisona intramuscular. Aunque cortes el efecto agudo, se necesita el tratamiento para la fase inmediata y el de seguimiento: corticoesteroides, antihistamínicos Desensibilización: Al introducir por vía cutánea al alergeno, diferente a su entrada original, esto causa que en vez de producirse IgE, se produce IgG la cual secuestra a los IgE circulantes o ocupan los receptores para los IgG en la superficie de las células cebadas sin causar desgranulación, solo ocupa el receptor. HIPERSENSIBILIDAD TIPO II Es aquella que se encuentra mediada por anticuerpos: IgG e IgM → por via endógena o exógena hay moléculas extrañas que se pegan a las células y que son afines a esos anticuerpos → se adhiere en los anticuerpos (opsonización) → el NK llega y reconoce la moléculas y se la come (fagocitosis) ✓ Opsonización-fagocitosis → anemia hemolítica ✓ Inflamación (complemento) → fiebre reumática agua ✓ Disfunción → hipertiroidismo Anemia hemolítica: el sistema inmune destruye glóbulos rojos Púrpura trombocitopénica: el sistema inmune ataca las plaquetas. Las plaquetas vienen de los megacariocitos de la médula ósea. Una proteína en su membrana viene mal formada, no se reconoce y se le pegan las IgG → destrucción → trombopenia Por eso no se puede pasar sangre si no es de tu mismo rh Good pasture: una proteína anomala (proteína no colagenosa alfa 3 del colageno tpo IV) se acomula en la membrana basal del capilar glomerular. Se pegan los anticuerpos a la membrana y la rompen → la albumina en la sangre se filtrará y saldrá a la orina Fiebre reumática: puede presentarse después de una infección por streptococcus pyogenes → se pega en las articulaciones → a un antígeno que hace en su membrana se le pegan anticuerpos y se destruye Miastenia gravis: los anticuerpos ocupan los receptores de acetilcolina → el músculo no la capta → no se contrae → disfunción del músculo Enfermedad de Graves: la hipófisis secreta TSH → llega a tiroides → producción de T3 y T4 por células foliculares para el metabolismo de las células → los anticuerpos? se pegan a los receptores de las células → no se puede captar la T3 y T4 → síntomas de hipersensibilidad HIPERSENSIBILIDAD TIPO III Formación de complejos antígeno-anticuerpos que viajan por la circulación y se atoran en donde sea más pequeño, como capilar o vénulas → se acumulan → inflamación Los complejos se forman en la sangre y se pegan a los vasos sanguíneos.  Lupus eritematoso: se destruyen las células y partes del núcleo se toman como antígenos, se hacen auto anticuerpos (ANCA) Glomerulonefritis postestreptocócica: un macrófago se comió a la bacteria → quedó el antígeno de la membrana del estreptococo y los complejos antígeno- anticuerpo → 1 mes después esto se fue y se pegó al glomérulo Enfermedad del suero: por vacuna de la difteria que era de caballos HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Tardía o mediada por linfocitos Th1. Thvirgen → Th1 → interferón gamma → llama a más linfocitos → se repite EJ: tuberculosis y enfermedad crónica granulomatosa. Pag. 213 del libro Artritis reumatoide Disfunción de las células B del páncreas que producen insulina → van a ser atacadas → no se controla el azúcar → diabetes tipo 1 Enfermedas intestinales crónicas como Chron