Respuesta Inmune frente a Patógenos PDF

Respuesta inmune frente a patógenos Composición del sistema inmune Los detalles del funcionamiento del sistema inmune son relativamente recientes, y por lo tanto la información de la respuesta a patógenos se ha ido haciendo más sólida con el tiempo. ¿Cómo está compuesto el sistema inmune? En primer...

Respuesta inmune frente a patógenos Composición del sistema inmune Los detalles del funcionamiento del sistema inmune son relativamente recientes, y por lo tanto la información de la respuesta a patógenos se ha ido haciendo más sólida con el tiempo. ¿Cómo está compuesto el sistema inmune? En primer lugar, los órganos linfáticos 1rios o generadores. La médula y el timo vendrían siendo los órganos generadores primarios, siendo la médula el lugar donde hay progenitores celulares que nos permiten generar las células del sistema inmune (linfocitos y otros); y el timo donde se generan principalmente LT que entran a la circulación. Los órganos linfáticos 2rios, que vendrían siendo aquellos lugares donde las células que provienen de estos órganos generadores van a desarrollarse, madurar, encontrarse con el antígeno y volver a hacer homming. Dentro de estos órganos, están el bazo, los ganglios linfáticos y tejido asociado a mucosas (respiratoria, digestivo, piel). Lo que conecta estos órganos 1rios y 2rios es la sangre y la linfa. Se encuentran también ahí presentes cascadas inflamatorias (como el complemento), que también participa del sistema inmune. ¿Cómo se ordena este sistema inmune? En la inmunidad innata y en la adaptativa. En la innata hay ciertas estructuras y células propias de este tipo de inmunidad, así como características que también son propias. Por ejemplo, las barreras epiteliales, células fagocíticas, mastocitos, complemento (mediadores solubles que generan inflamación), células dendríticas, linfocitos (principalmente células NK y un grupo de células relativamente nuevo que son células de inmunidad innata linfocíticas inespecíficas o ILC). Por otro lado, en la inmunidad adaptativa, en la que fundamentalmente participan los LB, LT, y cada uno desarrolla sus propias células derivadas de los progenitores para generar por un lado, la inmunidad humoral (mediada por Ac), y por otro lado, la inmunidad celular (mediada por LT). Importante conocer que la inmunidad innata tiene la propiedad de ser la 1ª respuesta frente a un MO. En el primer encuentro es la 1ª línea; eso le demora horas en reaccionar, producir los mediadores y la inflamación. A diferencia de la inmunidad adaptativa que tiene un tiempo que requiere de un procesamiento, del conocimiento del antígeno y de una exposición celular, es decir, se requiere de una célula que presente el antígeno para generar una respuesta; y ahí están las moléculas de histocompatibilidad, que irán a mostrar estos antígenos frente a los linfocitos de la inmunidad adaptativa, esto demora días, y más días demora generar una respuesta efectora. Inmunidad innata  Primera reacción a MO, respuesta es rápida, no requiere de exposición anterior con antígeno  Constituida por: o Barreras epiteliales: piel, sistema digestivo, respiratorio. o Células: Fagocitos, células dendríticas (fundamentales presentadoras de Ag), linfocitos NK y otros, mastocitos e ILC. o Re: TLR (receptores tipo Toll), R Nformil-metionilo, R manosa (R lectinas), R basurero. o Mediadores solubles: Complemento, pentraxinas (PCR), colectinas y ficolinas. +  R con menor diversidad (hay un numero de Re limitados TLR, lectinas, etc), reconoce patrones moleculares que están codificados en línea germinal (LPS, proteínas de mb, material genético)  Reconoce patrones moleculares de MO y células dañadas PAMP, DAMP. Nuestras propias células también pueden expresar patrones moleculares como patrones de daño de enfermedad.  Rol fundamental: o Inicio de inflamación o Eliminación de células infectadas  o Activación de inmunidad adaptativa. Porque estos sistemas conversan con muchas interrelaciones, entre células y mediadores. Ejemplos de patrones moleculares En esta imagen se muestra un tipo de Re molecular, que son los TLR. Los TLR 2 están bien distribuidos en la superficie de las células, y nos permiten identificar, por ejemplo, bacterias gram (+), reconociendo lipopéptidos, peptidoglucanos, que están en la pared de estas bacterias. O bien, por ejemplo, el TLR 4 que identifica los LPS de los gram (-). Esto es muy rápido, si una célula se encuentra con esa estructura, rápidamente lo que ocurre es que se fosforila el segmento que está dentro del citoplasma de ese receptor, y esa es una señal que va directamente al núcleo. Por otro lado, también hay en la superficie de la mb nuclear otros receptores TLR que pueden identificar ARNs, DNAs, secuencias genéticas que sean desconocidas; y estas pueden estar en relación a virus, bacterias u hongos que hayan pasado por el citoplasma y por alguna razón hayan llegado al núcleo. Entonces, ¿cuáles son los patrones moleculares que se pueden identificar? Por ejemplo, ácidos nucleicos como ARN o secuencias CpG; proteínas como la pilina o flagelina; lípidos de pared como LPS; glúcidos como mananos o glucanos; u otros patrones moleculares asociados a lesiones o enfermedad como las proteínas de heat shock protein (HSP) u otras como ATP, peptidoglicanos, cristales. Células de inmunidad innata  Fagocitos Macrófagos (en tejidos derivados de Monocitos) y Neutrófilos.  Células dendríticas: son fundamentalmente presentadoras de antígenos. Los linfocitos T fundamentalmente necesitan que alguien les presente las moléculas, por sí mismos lo pueden hacer, pero son ineficiente ese rol; son más eficientes cuando alguien les presenta la molécula y ya viene esa molécula procesada. Se clasifican en: o CD clásicas presentadoras de antígeno a LT, cCD1-LTCD8 (respuesta Th1) y cCD2-LTCD4 (respuesta Th2) o CD plasmocitoides productoras de citoquinas INF1 y presentadoras de Ag o Cs Langerhans (piel) o CD derivadas de monocitos  Linfocitos NK o CD16/56 marcador específico con el que uno los puede buscar en sangre. Tiene receptor de Fc de IgG (cola) o Cuando la Ig identifica algo y se deposita, lo hace por la fracción variable, quedando expuesta la fracción constante, entonces estas NK tiene la capacidad de identificar Ac que están depositados) o Las NK también pueden identificar otras señales de muerte, capacidad de expresar otros receptores capaces de identificar cuáles células están en proceso de muerte o daño celular.  ILC: Células linfocítica de Inmunidad Innata o ILC 1 patrón TH1 o ILC 2 patrón TH2 o ILC 3 productoras de citoquinas  Mastocitos o Moléculas que habitualmente uno las relaciona con reacciones alérgicas, pero también tienen un rol en el proceso inflamatorio de la inmunidad innata. o Participan de inflamación aminas vasoactivas, vasodilatación, aumento permeabilidad, proteólisis y muerte celular. Funciones de los macrófagos El macrófago tiene receptores tipo Toll, que tiene la capacidad de identificar al MO que está circulando, y la capacidad de expresar hacia el citoplasma algunos factores de transcripción que llegan al núcleo, que pueden inducir la producción citoquinas, inducir la respuesta de especies reactivas de oxígeno, tanto por oxígeno como por óxido nítrico; y ambos tienen la capacidad de inflamación, conectarse con la inmunidad adaptativa, a través de las citoquinas, y también de producir la destrucción de estos MO. Por otro lado, como hay otros receptores también en la superficie, que pueden por ejemplo, identificar el complemento, Fc de las Ig, o también otros R de citoquinas, esto va a permitir que, tanto las citoquinas que está produciendo el macrófago para actuar en la inmunidad adaptativa, también genere citoquinas para potenciar la acción del macrófago (se auto estimula); estimula inmunidad adaptativa y esta lo vuelve a estimular al macrófago para que la respuesta sea más potente, por eso tiene R de citoquinas. Además, también participa de los procesos de reparación, por la producción de colágeno, y algunos factores angiogénicos. Y finalmente cuando el proceso inflamatorio hay que controlarlo, también participa de la destrucción de aquella célula inflamatoria que requieren de salir del proceso cuando ya hemos erradicado al MO. Células efectoras NK y Macrófagos Las células NK tienen la capacidad de identificar células dañadas y células infectadas. Un modelo de célula dañada son las células neoplásicas, eso se llama inmunovigilancia. En nuestro sistema inmune, la inmunidad innata está siempre vigilando que no haya una célula que no haya cambiado o que tenga la expresión de una molécula anómala, y cuando encuentra eso, la elimina. Esto está siempre ocurriendo en nosotros, no tenemos un cáncer ahora al tener un sistema apto para controlar esas alteraciones genéticas que se producen todos los días. Las NK tienen ese rol, cuando no están vigilando en forma adecuada y se le pasan estas células dañadas, entonces se genera la 1ª lesión tumoral y prolifera (capacidad de proliferación mayor a la vigilancia que tengo controlar). ¿Qué factores influyen en los NK?: Las células NK como todos los linfocitos son dependientes un poco de nuestro estado general, por ejemplo, estado inflamatorio basal, obesidad, dormir lo necesario, tener ritmos circadianos adecuados a nuestras necesidades, comer nutrientes y vitaminas adecuadas, estado de ánimo, etc. Los linfocitos tienen R de neurotransmisores, hay una interrelación entre la inmunidad y la psiquiatría, entonces si hay alguna enfermedad neurológica o psiquiátrica, también va a afectar el sistema inmune, eso es lo que antes las abuelitas decían “se murió de pena”, las personas que están viviendo una pena o pérdida muy grande se enferman más. Ahora, lo mismo pasa cuando una célula está infectada por un virus, se emiten señales en esa célula que la NK es capaz de detectar que esa célula tiene que ir a la apoptosis. El macrófago tiene la capacidad de producir citoquinas como la IL-12 para relacionarse con la inmunidad adaptativa. Esta inmunidad, con sus linfocitos, tienen la capacidad de producir otras citoquinas como el IFN-γ que producen la potenciación de la respuesta del macrófago para la muerte de los MO que ya ha fagocitado. Entonces aquí es un ejemplo de comunicación entre ambos sistemas Fagocitosis El macrófago fagocita, incorpora en la vesícula al MO, lo fusiona con vesículas que tienen lisosomas con enzimas, y ahí es donde están las especies reactivas de O2 y NO que son los que van a destruir a los MO que son fagocitados. Esto es un ejemplo de un MO que está en el extracelular. No es lo mismo MO extracelulares que intracelulares. Células linfocíticas de inmunidad innata Esto es un concepto relativamente nuevo, porque se pensaba que los linfocitos eran todo en inmunidad adaptativa, pero se ha visto que no. Hay células linfocíticas en la inmunidad innata, hay un precursor común que dependiendo del patrón de citoquinas, se generan distintas líneas de células linfocíticas inespecíficas que colaboran con las respuestas adaptativas y por ejemplo, las ILC-1, a través del IFN-γ ayudan a la defensa contra la infección por virus; las ILC-2 a través de IL-5 e IL-13 ayudan frente a helmintos e inflamación alérgica (patrón que antes se denominaba Th2); y la ILC-3 que produce IL-17 tiene relación con la función de la barrera intestinal y organogénesis de los ganglios linfáticos. Complemento Es una cascada bastante compleja, pero si lo vemos en simple, vemos que tiene la capacidad de activarse por distintas vías. Una de las vías es la clásica, que es la vía que actica el C1, que es cuando hay un Ac que se encuentra con un MO, eso es identificado por esta molécula C1 que tienen la capacidad de activar enzimas que degradan al C3, que se convierte en C3a, que es una molécula proinflamatoria, y el C3b, que se deposita sobre los MO. Esta molécula inflamatoria ayuda entonces a activación de macrófagos para opsonización y fagocitosis (recordar que macrófagos tienen receptores de C3a) y el C3b se va a unir a otros factores del complemento que permiten desarrollar un complejo de la membrana (MAC), una estructura que se forma en una mb, que forma como un túnel que tiene la capacidad de producir un cambio tan grande en la homeostasis de esa mb que se produce la lisis celular y muerte del MO. Esa es la función del complemento. Complemento también tiene otras formas de activarse, como por ejemplo la vía de las lectinas; hay algunas moléculas del complemento que tienen la capacidad de identificar las lectinas que también pueden activar el complemento y llegar a lo mismo. También está la vía alterna, que puede llegar a activar el C3 y producir la activación del MAC. Respuesta inflamatoria y citoquinas de alarma ¿Cuáles son las citoquinas relevantes de la inmunidad innata? No hay que aprenderse todo ese listado, pero al menos tener cierta noción. Hay citoquinas que son muy importantes, por ejemplo, la IL-1, IL-6 y el TNF. Esas 3 citoquinas son denominadas citoquinas de alarma. Las primeras citoquinas que se producen cuando hay, por ejemplo, un BGN en sangre, son estas citoquinas. Estas 3 citoquinas tienen un rol muy importante en generar los cambios endoteliales, generar la fiebre o acción sobre el hipotálamo. La IL-6 produce las proteínas de fase aguda en el hígado que nosotros pedimos en el laboratorio; pero esto es consecuencia de un patrón de citoquinas que se libera en el momento en que me encuentro con el antígeno. Además, ya se había mencionado que hay otra citoquina muy relevante, la IL- 12, que nos permite la conversación entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Después hay otras citoquinas importantes como la IL-23, IL-15, Interferón (que tiene efecto sobre el macrófago y su potenciación). Hay algunos conceptos que son importantes de recordar, porque además tenemos alternativas terapéuticas para algunas de estas citoquinas. Tenemos anti IL-1, anti TNF, anti IL-5, bastantes alternativas. Entonces hay que conocer cual es el rol de estas citoquinas para después decidir tratamientos. Inflamación La inflamación entonces, después de que conocimos la inmunidad innata, se genera al exponerse este R tipo Toll frente a un LPS o un peptidoglucano, que traduce esa información hacia el intracelular. Esto activa unos factores de transcripción que llegan al núcleo, activar este factor NF kB, que tiene rol fundamental en la inducción y producción de citoquinas, quimioquinas, expresión de moléculas de adhesión celular en endotelios, y también de moléculas coestimuladoras. Concepto importante que hay que saber, la coestimulación. De qué manera las células saben que tienen que reaccionar, es que, no solamente se presentan antígenos, sino que también el antígeno se presenta en presencia de moléculas coestimuladoras. Si el Ag se presenta sin moléculas coestimuladoras, es probable que no se active esa respuesta inflamatoria. Son fundamentales para el desarrollo de la respuesta efectora adaptativa.  TLR en el encuentro con patrón molecular.  Activación de MyD88 y TRIF y translocación al núcleo de NF kB e IRF.  Activación de expresión de genes: o Citoquinas proinflamatorias TNF, IL 1, IL-6 o Quimioquinas. o MAC o Moléculas coestimuladoras Entonces, en resumen hay una lesión, entra un MO, estos MO están en la piel, se genera un proceso inflamatorio, liberación de citoquinas (del macrófago probablemente), estas citoquinas tienen acción sobre el endotelio, este se vuelve más permeable, se produce vasodilatación, hay salida de fluidos desde el intra hacia el extra, hay llegada de células a los tejidos y eso produce la contención, estas células salen y se contiene la presencia de estos MO a través de la fagocitosis y destrucción, y eso genera inflamación. Respuesta inmune adaptativa Es la inmunidad que se desarrolla posterior al encuentro con el antígeno, y que está mediada fundamentalmente por los LT (CD4 o LTh y CD8 o CTL) y LB. Hay algo que hay que saber que es que estos linfocitos, desde que vienen de la médula, tienen un receptor específico, y vienen con esa información desde la médula, quiere decir que esa información está en nuestro material genético. Con muchas combinaciones de nuestro material genético, van desarrollando nuevos receptores con distintas especificidades y con una gran diversidad (más de 1 millón de formas distintas) lo que permite reconocer un universo gigante de antígenos. En el desarrollo de ese linfocito B o T, hay algunos que se eliminan, no llegan a ese final, y esos son los procesos de tolerancia. Esos linfocitos que se retiran de circulación por un sistema de vigilancia que tiene el sistema inmune, son los linfocitos autorreactivos, es decir, que tienen en su R una especificidad que reconoce Ag propios. Esos en la normalidad, deberían ser sacados del sistema, que mi sistema inmune sea capaz de sacar esas células autorreactivas. Esto no ocurre en un 100%, a casi todos se nos van apasar células autorreactivas, porque o tenemos hipotiroidismo u otra autoinmunidad. Los que se supone que llegan a la circulación, son los que tienen especificidades que no son los propios, y por lo tanto, reconocen Ag desconocidos para el sistema inmune. Entonces lo que ocurre es que estos LT y LB con su R específico salen a circulación y durante su peregrinaje buscan el encuentro con el Ag, y estos circulan por la linfa, sangre, ganglios, bazo, en busca del encuentro con el Ag. Cuando logran encontrar el antígeno, se diferencian, y se van a diferenciar en, por ejemplo, células plasmáticas productoras de Ac o LT efectores que van a destruir células. Esto demora tiempo, y va a permitir eliminar el Ag, tanto por el Ac como las células efectoras, y lo que es muy relevante, que no ocurre en la inmunidad innata, es que esta inmunidad adaptativa tiene la capacidad de producir memoria, a esto se le llama memoria inmunológica; lo que es muy importante, porque el 2º encuentro con el antígeno no es igual que el 1º, porque tenemos memoria. Fases de la respuesta adaptativa  Reconoce antígeno o R con amplia variabilidad antigénica en orden de 106 o Generados por recombinación genética infinita azarosa (tenemos R para CMV, TBC, neumococo, E. coli, etc.)  Activación  Proliferación  Diferenciación  Efector En la imagen se ve la célula presentadora de antígeno (APC), los LT CD4 y CD8 virgen. A través de la producción de algunas citoquinas, fundamentalmente la IL- 2, es muy relevante para la maduración de los linfocitos T, proliferan estas células, estos linfocitos T tienen la capacidad de generar células efectoras por un lado, que para los CD4 son productoras de citoquinas activan los macrófagos, interactúan con los LB y otras células de la inflamación, generan células de memoria; y por otro lado los CD8 con capaces de producir células efectoras que producen la muerte de células infectadas o tumorales y además células generan células de memoria. Rol de moléculas coestimuladoras B7-CD28 En el encuentro de la APC que tiene en su molécula de histocompatibilidad con el antígeno presentándose con el R del LT virgen, si es que están estas moléculas coestimuladoras en el LT, pero no encuentran las mismas moléculas o su enganche en la APC, esto no genera respuesta, y lo que se genera es tolerancia. Esto puede ocurrir en autoinmunidad, es otro sistema de seguridad para no generar respuesta frente a autoantígenos. Si esa APC viene con el Ag, y además trae los links para las moléculas coestimuladoras, entonces sí hay una respuesta efectora. Las células presentadoras de antígenos (APC, macrófago, etc.) cuando se encuentra con el antígeno, lo destruye y esos detritos celulares son captados por las MHC y se expresan en la membrana las moléculas de coestimulación, eso se genera por el ambiente se citoquinas que hay, que estimula a que estas moléculas se expresen. Si no hay un ambiente de citoquinas favorable, las moléculas coestimulatorias no se van a desarrollar. Hay muchas moléculas coestimuladoras, y se expresan en forma distinta. Es algo móvil, no es algo fijo, entonces por un tiempo pueden expresar moléculas coestimuladoras que activan, y al transcurrir un tiempo, se dejan de expresar esas moléculas, y se expresan moléculas coestimuladoras inhibitorias, y eso es lo que ocurre cuando tenemos que apagar la señal de inflamación. Cuando ya la enfermedad se controló, la molécula coestimuladora ya no es el B7. También en esto, tenemos Ac monoclonales para tratamientos como el Lupus, por eso es importante mencionarlo. Hay fármacos que tienen acción inhibitoria sobre las moléculas coestimuladoras, y también de forma natural se pueden expresar en la ACP. El desarrollo de ese fármaco viene de lo que originalmente se estaba expresando el macrófago que quería controlar ese proceso inflamatorio. Subtipos de LT CD4 Dependiendo del patrón de citoquinas que los definen o que producen, es cómo estos LT CD4 van a actuar. Por ejemplo, el Th1 su citoquina principal es el INF γ que tiene efecto sobre los macrófagos y potencia su activación, esto permite la destrucción de MO que están dentro del citoplasma y también tendría un rol en los procesos de autoinmunidad e inflamación crónica (por ejemplo, la artritis reumatoide, por eso se usan los anti TNF). En Th2, citoquinas son IL-4, IL-5, IL13, con efecto sobre eosinófilos, se ha descrito esta respuesta asociada al rol del eosinófilo y mastocitos en la protección frente a parásitos y helmintos, y también en la alergia, pero el patrón Th2 también tiene, dependiendo del patrón de citoquinas, un rol en la inmunidad humoral y en enfermedades que son fundamentalmente humorales. El patrón Th17 con IL-17 e IL-22, participan sobre el neutrófilo, hay reclutamiento y activación de estos, también hay un rol en el control de bacterias extracelulares y hongos, además de autoinmunidad e inflamación. No tiene una enfermedad específica en la que sean partícipes, pero si participan de varios procesos inflamatorios que no son característicos de una sola enfermedad. Por último, el Tfh con IL-21, INF γ, IL-4, sobre los LB con producción de Ac y permiten la capacidad de actuar sobre MO extracelulares, además con rol en autoinmunidad. Siempre que estas respuestas no sean bien controladas, vamos a tener autoinmunidad. Lo normal es que no haya autoinmunidad, es lo patológico de la respuesta inflamatoria persistente. Respuesta Th1 Como se ve en la imagen, la célula fagocítica (macrófago) que tiene sus bacterias en el intracelular, el LT está exponiéndose al antígeno, están las moléculas coestimuladoras, y el LT está produciendo citoquinas para estimular al macrófago. Esto es un ejemplo en la interacción entre la inmunidad adaptativa y la innata. Esto permite en los macrófagos que aumente la expresión de especies reactivas de O2, NO, secreción de citoquinas y moléculas necesarias para la activación del LT. Entonces la célula de este patrón es el macrófago y la citoquina el INF γ. Respuesta Th2 Tenemos la ACP con un helminto, que presenta este Ag a un LT CD4 virgen, este prolifera y se desarrolla, el Tfh va junto con la respuestas Th2, no es característico de una sola respuesta, sino que se asocia a otras. El LT Th2 tiene la capacidad fundamental de producir citoquinas (IL-4, IL-5, IL-13) y eso tiene un efecto sobre el macrófago, el eosinófilo, tubo digestivo, y también sobre el LB. El LB tiene una capacidad de encontrarse y relacionarse con el LT CD4, lo vamos a ver más adelante, pero este es un ejemplo de aquello. El LT CD4 colabora con el proceso de cambio y maduración del LB, y es necesario. En este caso, con este patrón de citoquinas lo que ocurre es que hay un cambio en el LB hacia la producción de Ig E, eso se llama switch isotípico o cambio en la producción de Ig, eso ocurre con la maduración del LB. Estas Ig E son capaces de cebar a los mastocitos y eosinófilos, entonces se depositan en la superficie de estas células y son capaces de identificar el antígeno específico y degranularse en forma masiva en el encuentro con el antígeno. Es lo mismo que ocurre cuando uno se sensibiliza a algo del ambiente, se desarrolla una IgE específico que al encontrarse con el Ag, degranula y estalla en anafilaxis. LT CD8 Diferenciación de CTL Los LT CD8 se encuentran con el Ag a través de la molécula de histocompatibilidad, estos son vírgenes, a través de estas moléculas y la presencia de citoquinas, estos CD8 se diferencian a linfocitos efectores y linfocitos de memoria. La diferencia entre imágenes es que en la de arriba, el CD4 en esta interacción con la APC, no hay moléculas coestimuladoras, y lo normal es que en ese encuentro hay una producción de citoquinas habitual desde el CD4 al CD8; a diferencia de la de abajo, en que se encuentran estas moléculas coestimuladoras entre CD4 y APC y las citoquinas son liberadas por la APC, lo que ocurre es que la coestimulación produce una señal de expresión de moléculas coestimuladoras de la APC y eso induce que se generen LT diferenciado y LT de memoria. Mecanismos de muerte de CTL Los LT CTL al encontrarse con estas células que tienen el antígeno en su mb, tienen la capacidad de liberar granzimas, que son enzimas, y perforinas, que son proteínas con capacidad de agregarse y formar en la superficie celular, como las MAC del complemento, permitiendo el paso de las granzimas a través del poro, produciendo cambios en la osmolaridad de la célula y destrucción del material genético, yendo a la apoptosis. Se activan las caspasas, que segmentan el material genético, degradándolo e induciendo a la apoptosis. Por otro lado, los LT CTL tienen la capacidad reconocer células próximas a la muerte, y lo hacen a través de estos ligandos FAS/FASL, por ejemplo, una célula dañada expresa en su superficie FAS, y como el LT CTL tiene el ligando de FAS, es capaz de identificar esa molécula y mandar a la célula a apoptosis. Este es un mecanismo rápido de muerte celular mediado por ligandos (se encuentran e inducen la muerte)  A: Perforina y Granzima  B: FAS/FASL o Expresión de FAS o Ligando de FAS en CTL Diferenciación de LB Los LB vírgenes, cuando vienen saliendo de la médula a la circulación, son capaces de producir IgM e IgD, esa es cu capacidad basal. Cuando se activa encontrándose con el antígeno, se puede encontrar con el Ag solo, sin presencia de una molécula de histocompatibilidad, pero no es lo óptimo, lo ideal es que se encuentre con una MHC, no así con sus receptores, que son Ac de membrana. En este ejemplo:  Se estimulan, proliferan y se desarrollan y diferencian células plasmáticas, capaces producir y secretar Ac (antes la IgM estaba en superficie y era escasamente secretora)  También los LB pueden cambiar este patrón de Ig M o D a IgG (switch de isotipo), el isotipo es la cadena pesada de la Ig, y ese cambio se produce en este proceso de maduración.  Finalmente tenemos la capacidad de estos LB de generar células plasmáticas de IgG de alta afinidad, son subclases de IgG (1,2,3 y 4 son distintas, con diferentes afinidades); y también se generan LB de memoria. O sea, partimos por la IgM, que ya es lo que lograba hacer previamente, producimos IgG cambiando el isotipo, producimos un cambio de isotipo, pero de alta afinidad, y además, generamos LB de memoria. El LB tiene la capacidad de activarse a través de una respuesta: Diferenciación LB T dependiente  Antígeno proteico  El LB incorpora este Ag proteico, lo procesa y lo presenta, en este caso, el LB está funcionando como una APC, y se encuentra con el LT con R específico, y al encontrarse en esa situación, se genera una respuesta de LB T dependiente.  El producto de esta interacción es que se produce el switch de isotipo, de producir IgM a IgA, G o E de alta afinidad y además genera LB de memoria y células plasmáticas de larga vida media.  Esta respuesta es la ideal, porque genera reserva inmunológica, memoria, Ac de alta afinidad que pasan a través de la placenta en la embarazada, que además tienen una capacidad de reacción frente a una infección mucho más potente. Diferenciación LB T independiente  Antígeno polisacárido  LB se encuentra con el Ag directamente, se activa sin la presencia de un LT, se desarrolla una célula plasmática, produzca IgM, también pudiera llegar a generar un switch isotípico a IgG, pero de baja afinidad.  No pasa por la barrera placentaria, la capacidad de activar la respuesta inmune es pobre, no genera células de memoria ni tampoco reserva inmunológica, por lo tanto, no es lo ideal. No es lo ideal, porque tenemos disponibles vacunas en base a proteínas y en base a polisacáridos, un ejemplo de vacuna con las 2 alternativas es la del neumococo, tiene conjugada y polisacárida y sabemos cual respuesta va a ser más potente. Esta imagen es el detalle del encuentro entre el LB con el LT, que es lo que permite en forma muy eficaz el switch isotípico. En presencia de moléculas coestimuladoras y citoquinas, se producen células de memoria y células plasmáticas efectoras. Cambio de isotipo Eso depende del ambiente en el cual se está generando la inflamación, depende del ambiente de citoquinas y moléculas que están circulando, eso va a hacer que el switch vaya a determinado isotipo de Ig. No hay que aprendérselo, pero sí saber que se generan distintas Ig dependiendo del ambiente de citoquinas en el ambiente inflamatorio. Por ejemplo, en los parásitos van a haber ciertas citoquinas, en los virus otras citoquinas, en hongos otras Respuesta humoral 1ª y 2ª Tenemos 2 respuestas humorales, la humoral 1ª que es la respuesta inicial en el primer encuentro con el antígeno, que fundamentalmente por IgM y algunas IgG, y la 2ª que demora más tiempo en producirse, es en la que se produce estas Ig de alta especificidad, afinidad, LB de memoria, células de larga vida media que van a circular por toda la vida. Respuesta inmune frente a bacterias Bacterias extracelulares El LB puede encontrarse directamente con estas bacterias, puede inducir la producción de Ig (no es lo ideal), el complemento también se activa. El complemento y los Ac tienen efecto sobre las células fagocíticas, tienen la capacidad de estimular la opsonización y fagocitosis de bacterias extracelulares, van a inducir inflamación a través del complemento y la lisis del MO. En el ejemplo de abajo, las bacterias fueron fagocitadas, se presentan a través de la MHC al LT CD4, se produce un patrón de citoquinas específico, y esas citoquinas tienen la capacidad de producir inflamación, activar al macrófago, e inducir de acuerdo al patrón de citoquinas, una respuesta Ac específica. Bacterias intracelulares - listeria En la inmunidad innata los macrófagos y neutrófilos son importantes para la producción de citoquinas, y en la inmunidad adaptativa, los LT, a través de la interacción con estas células fagocíticas, tienen la capacidad de erradicar de la infección mediante lo macrófagos, que son estimulados por la inmunidad adaptativa, por la producción de citoquinas y presencia de moléculas coestimuladoras. Cooperación de LT CD4 contra MO intracelulares Los LT colaboran para la muerte del MO, a través de moléculas coestimuladoras, la producción de citoquinas de alarma, y esto también permite la acción de los LT CD8 y la destrucción de esta célula si este LT CD8 se encuentra con el antígeno. Respuesta inmune frente a hongos En los hongos es muy relevante la respuesta inmune innata, la TLR y fundamentalmente receptores de lectinas son muy relevantes, tan así, que la mutación en el mediador CARD9, es un mediador que puede determinar una predisposición genética a la infección por hongos. Entonces ahí se conoció que la lectina es relevante para la respuesta inmune frente a los hongos, principalmente a levaduras. Entonces en respuesta frente a hongos es muy relevante la célula fagocítica, citoquinas  I innata – neutrófilos o R de lectina CLR o IL-23, IL-1 o ILC3  I adaptativa o IL-23, IL-6, IL-1, TGF-B o CD4 Th17 Respuesta inmune viral Los virus fundamentalmente tienen la respuesta de interferón, y la respuesta de células NK, que tienen que ver con la inmunidad innata; y posteriormente cuando hemos llegado a la respuesta adaptativa, la respuesta citotóxica que van a ir a destruir células infectadas por virus y también la generación de Ac cuando hemos estado al encuentro de alguna enfermedad viral que nos permite desarrollar memoria y no volver a enfermar en una nueva exposición.  I innata o IFN tipo I o Linfocitos NK  I adaptativa o CTL o Anticuerpos Se dice que el IFN produce en la célula un estado antiviral que evita que se infecten otras células, y la célula NK tiene la capacidad de inducir la muerte dirigida, los LB van a producir Ac específicos contra la infección y los LT CTL la muerte directa de la célula infectada. ´ Por ejemplo TLR que son capaces de identificar DNA o RNA viral, eso permite activar la transcripción de citoquinas que es lo que hemos estado viendo, parte de la inmunidad innata.