Generalidades de la Respuesta Inmune PDF

GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE Generalidades  La Inmunología es la especialidad de la medicina que se encarga del correcto funcionamiento del sistema de defensas de nuestro organismo, encargado de reconocer agentes extraños para poder combatirlos.  El sistema inmunitario es...

GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE Generalidades  La Inmunología es la especialidad de la medicina que se encarga del correcto funcionamiento del sistema de defensas de nuestro organismo, encargado de reconocer agentes extraños para poder combatirlos.  El sistema inmunitario es una red integrada de células, moléculas, órganos, y cada componente se basa en la función apropiada al resto.  El sistema inmunitario evolucionó para proteger a los organismos multicelulares contra agentes patógenos.  La palabra inmunidad deriva del término latino immunitas. Generalidades  Alguien inmune se entendía como exento o libre de impuestos (y/o servicios).  En 1879 el bacteriólogo francés Louis Pasteur acuñó una nueva acepción Immünire - ("in desde el interior y "munera" significando munición, armamento o trinchera) que es el concepto que entendemos en la actualidad: defenderse desde el interior. —  Es el origen de la palabra inmunidad, que se refiere al estado de protección frente a infecciones.  Sistema altamente adaptable, defiende al cuerpo de invasores intracelulares como el virus de la viruela y tan g´randes como parásitos gigantes (Dioctophyme renale) Generalidades  Está compuesto por: Órganos linfoides primarios y secundarios  Primarios: Timo y Médula Ósea,  Secundarios: Bazo y Ganglios linfáticos  Tejidos Linfoides en órganos no linfoides: MALT Y SALT  Leucocitos y otras células de la inmunidad: glóbulos blancos (neutrófilos, eosinófilos, monocitos, linfocitos, basófilos) Breve Historia  1976: Edward Jenner inició la vacunación contra la viruela (incidencia 50% y mortalidad 20%)  Nació de la observación de individuos recuperados de enfermedades: latin “inmunis” = excento  Descubrimientos en distintas áreas afines a principios del siglo XX  Desde los años 60, importantes avances: técnicas de cultivo celular, inmunoquímica, ***ADN recombinante***, animales para modificación genética.  Estudio de alergias, afecciones autoinmunes, cáncer, vacunación  Linfocitos: “aprenden”, guardan “memoria”, “enseñan” a otras células como los macrófagos a “destruir” patógenos o células anormales. Definición de términos  Respuesta inmune: Acción conjunta de células y moléculas en defensa de agresiones externas (agentes infecciosos) e internas (virus y neoplasias malignas)  Respuesta inmune al primer contacto: innata (natural o nativa), consta de mecanismos de defensa celulares y bioquímicos que existen antes de la infección y responden con rapidez.  Respuesta Adquirida (adaptativa): la que se produce cuando se logra eliminar el agente agresor o este ingresa por segunda vez al organismo  Inmunidad Humoral: Linfocitos B: anticuerpos  Inmunidad Celular: linfocitos T Definición de términos  Inmunidad Activa: Es la que se desarrolla en el curso de una enfermedad infecciosa y de la cual se guarda memoria. Explica la resistencia que se adquiere contra enfermedades infecciosas, luego de la infección la persona queda protegida para el mismo germen  Se puede adquirir sin sufrir la enfermedad por medio de la vacunación (enseña a protegerse del germen = microorganismos muertos o inactivados o toxinas que estimulan el sistema inmune)  Inmunidad Pasiva: Se produce mediante el empleo de anticuerpos protectores producidos en otro individuo de la misma especie o de una especie diferente. (sueros inmunes, perinatal) Definición de términos  Alergia y Autoinmunidad: Cuando este reacciona contra agentes externos no patógenos como pólenes de flores o caspas de animales, se generan las alergias.  Cuando por defecto reacciona contra componentes propios del organismo da origen a las afecciones autoinmunes Definición de términos  Complejo mayor de Histocompatibilidad (MHC) = HLA: complejo de antígenos leucocitos humanos es una region de 4 megabases (Mb) situada en el cromosoma 6 (6p21.3)  Los mas conocidos son: HLA clases I y II, esenciales para la especificidad inmunitaria y la histocompatibilidad de los trasplantes; desempeñan también una función importante en la predisposición a diversas enfermedades autoinmunitarias. Definición de términos  Antígeno: Cualquier sustancia que haga que el cuerpo produzca una respuesta inmunitaria contra ella.  Los antígenos incluyen toxinas, sustancias químicas, bacterias, virus u otras sustancias de fuera del cuerpo.  Los tejidos y las células corporales, incluso las células cancerosas, también contienen antígenos que pueden producir una respuesta inmunitaria.  Estos antígenos también se pueden usar como marcadores en pruebas de laboratorio para identificar esos tejidos o células. Definición de términos  Anticuerpo: Proteína elaborada por las células plasmáticas (tipo de glóbulo blanco) en respuesta a un antígeno (sustancia que provoca que el cuerpo reaccione mediante una respuesta inmunitaria específica).  Cada anticuerpo se puede unir a un solo antígeno específico.  El propósito de esta unión es ayudar a destruir el antígeno.  Algunos anticuerpos destruyen los antígenos directamente.  Otros facilitan la tarea de los glóbulos blancos para destruir el antígeno.  Un anticuerpo es un tipo de inmunoglobulina. GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE  El ser humano vive rodeado de una gran variedad de patógenos (virus, bacterias hongos y parásitos)  Pueden desarrollar enfermedad mecanismos de defensa = INMUNIDAD  Mecanismos Innatos: nacen con el individuo, inespecíficos y no generan memoria (primera barrera)  Mecanismos innatos rebasados: inmunidad específica o adquirida GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE  Inmunidad Innata: Conjunto de mecanismos que constitutivamente actúan contra todos los microorganismos patógenos desde el primer contacto con ellos.  Es inmediata y no específica por cuanto no diferencia la clase o especie del agresor y no deja memoria del encuentro con él.  Si no logra controlarlo, induce una serie de procesos que llevan al desarrollo de la inmunidad adquirida  Factores constitutivos: Barreras naturales, Moléculas de reconocimiento, Células, Sistemas enzimáticos, Fagocitosis, Inflamación. GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE  Barreras mecánicas:  Piel (ph ácido por las glándulas sebáceas y sudoríparas: segregan ácido láctico: bactericida y ácido undecílico: fungicida)  Superficies de las vías respiratorias y urogenitales: húmedas y mucosas: atrapan partículas, epitelio ciliar facilita la expulsión  Mucosa nasal: protege a los pulmones de la entrada de partículas  Lágrimas: Lisosima: enzima que rompe la pared celular bacteriana  Ph ácido del estómago: inhibe la multiplicación de microogranismos (excepto mycobacterias)  Semen: espermina y zinc (bactericidas)  Leche materna: lisosima, lactoperoxidasa : bactericidas  Intestino y vagina: flora intestinal y lactobacilos GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE  Barreras mecánicas:  Suero: reactantes de fase aguda: PCR, alfa 1 antitripsina, alfa 2 macroglobulina, fibrinógeno, ceruloplasmina, , factor B del complemento, proteína amiloide A (PCR= opsonina, Interferones= proteínas antivirales: alfa, beta y gamma, activan células NK)  Sistema del complemento  Fagocitosis: Englobamiento y digestión de microorganismos: PMN y macrófagos, atrapan partñiculas, material soluble, y microorganismos vivos o muertos que penetren en los tejidos: degradan o almacenan  Monocitos: sangre y linfa, tejidos: macrófagos (Kuffer, macrófagos alveolares, microglia, mesangiales, etc)  GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE  INFLAMACIÓN: Es la respuesta del organismo cuando es agredido: se incrementa flujo sanguíneo en la zona de lesión, aumento de permeabilidad capilar y migración de PMN, MN al lugar de la lesión por efecto quimiotáctico especialmente por C5a  Adherencia al MO reforzada por C3b, el fagocito engloba al MO formando el fagosoma, se encuentra con lisosimas y otros factores de lisis y el microorganismo es digerido. GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE  Inmunidad Adquirida: Una vez que el fagocito ha digerido la substancia extraña (Ag) lo lleva a los órganos linfoideos secundarios y los presenta a linfocitos T y B  Ls se activan, proliferan y producen factores solubles específicos  Células presentadoras de antígenos (fagocitos, células de Langerhans, dendríticas, foliculares, interdigitantes)  Los linfocitos B reconocen al antígeno mediante una inmunoglobulina de superficie, se activan, proliferan y diferencian hasta células plasmáticas produciendo anticuerpos. (inmunidad humoral)  Los linfocitos T reconocen al antígeno a través de TCR, se activan y producen factores solubles (citosinas, linfocinas, interleucinas): activan linfocitos B o reactivan células T  Inmunidad activa natural e inmunidad adquirida activa superficial, inmunidad adquirida pasiva natural GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE  Inmunidad Adquirida: Se inicia con la presentación a los linfocitos de moléculas extraídas de un patógeno para estimularlos a que inicien una respuesta de defensa específica contra este.  Los linfocitos “aprenden” a reconocer y atacar lo extraño en un proceso que toma de 7 a 10 días y por el cual desarrollan mecanismos para destruir el patógeno.  Guardan memoria de cómo activar esos mecanismos para lograr responder de una manera más rápida, eficiente y específica contra el patógeno que entre por segunda vez al organismo.  Células que activan antígenos, linf. T productores de citoquinas, linfocitos B al ser activados producen anticuerpos. CÉLULAS DEL SISTEMA INMUNE  La hematopoyesis se inicia de forma temprana en el saco vitelino  A medida que avanza la embriogénesis ésta función pasa a ser realizada por e hígado fetal y finalmente por la médula ósea  Todas las células del sistema inmune se originan a partir de células primordiales pluripotenciales  Siguen 2 líneas fundamentales de diferenciación: linaje linfoideo y linaje mieloideo  Línea Linfoidea: origina a los linfocitos b, los linfocitos T y a las células NK (natural Killer)  Línea mieloidea: origina a los neutrófilos, basófilos, mastocitos o células cebadas, megacariocitos (plaquetas y monocitos = macrófagos)  Células presentadoras de antígeno FAGOCITOS  Los fagocitos, entre los que se cuentan neutrófilos y macrófagos, son células cuya principal función es ingerir y destruir los microbios y deshacerse de los tejidos dañados  Funciones: la primera es la fagocitosis y la segunda es presentar antígenos principalmente a los linfocitos T y B  Secuencia de pasos en la respuesta funcional de los fagocitos:  Reclutamiento de las células en la zona de infección  Reconocimientos de los microbios y activación por ellos  Ingestión de los microbios por el proceso de fagocitosis  Destrucción de los microbios ingeridos  Neutrófilos y macrófagos  FAGOCITOS  Los principales marcadores de superficie de los macrófagos son: manosil/fucosil (MFR), por medio de lo cual se unen a los azúcares manosa o fucosa que presentan algunos microorganismos y linfocitos antiguos para poder fagocitar  Presentan receptores para el fragmento Fc de la IgG: CD 64, CD 32, CD 16  También presentan receptores par diferentes elementos del complemento como son el CD35 o CR 1 (receptor para el C3b) y el CD 11b o CR3, CD11a o LFA-1 (antígeno de función leucocitaria)  Otras moléculas importantes son HLA de clase II (antígeno leucocitario humano) ya que es por medio de esta molécula como presentan los antígenos a los linfocitos T y B  También poseen receptores para la IL-2, la IL-4, para INF gamma y para el MIF (factor inhibidor de migración)  Los macrófagos activados producen citosinas como la IL-1 y el TNF alfa  Los linfocitos y fagocitos mononucleares actúan en concierto para responder con rapidez y eliminar un antígeno extraño Neutrófilos  Son llamados también leucocitos polimorfonucleares, son la población más abundante de leucocitos circulantes y median las primeras fases de las reacciones inflamatorias.  Circulan como células esféricas de unas 12 a 15 um de diámetro con numerosos proyecciones membranarias  El núcleo está segmentado en 3 a 5 lóbulos conectados  Los neutrófilos se producen en la médula ósea.  La producción de neutrófilos es activada por el factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF)  1x10 a la 11 neutrófilos al día circulando en la sangre de horas a días  Pueden migrar rápidamente tras la entrada de los microbios  Después de entrar en los tejidos, los neutrófilos actúan durante 1 o 2 días y mueren  Fagocitos Mononucleares  Comprende células circulantes llamadas monocitos y células residentes en los tejidos llamados macrófagos  Los macrófagos desempeñan funciones centrales en la inmunidad innata y adaptativa  Muchos macrófagos se quedan desde el nacimiento en varios órganos y se desarrollan a células especializadas de cada tejido (células de kupffer, células sinusoidales del bazo, macrófagos alveolares, células microgliales)  Los monocitos migran a los tejidos en procesos inflamatorios y se denominan macrófagos  Fagocitos Mononucleares  Funciones de los Macrófagos:  Ingerir y matar microbios (generación de especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno y digestión proteolítica)  Ingerir células muertas del anfitrión incluyendo traumatismos o por interrupción del flujo  Secretar citosinas hacia las células endoteliales para potenciar el reclutamiento de monocitos y otros leucocitos  Servir de células presentadoras de antígenos de linfocitos T  Promueven la reparación de tejidos dañados (angiogénesis)  Mastocitos, Basófilos y Eosinófilos  Son células adicionales que participan en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas  Tienen gránulos citoplasmáticos llenos de varios mediadores inflamatorios y antimicrobianos  Protegen contra helmintos y reacciones que causan enfermedades alérgicas  Mastocitos  Derivados de la médula ósea presentes en la piel y epitelios mucosos  Tienen abundantes gránulos plasmáticos llenos de histamina y otros mediadores.  No están normalmente en la circulación sino en los tejidos junto a pequeños vasos sanguíneos y nervios  Presentan en la membrana receptores de afinidad alta para un anticuerpo llamado IgE y están cubiertos por estos  Cuando un antígeno se une a estos anticuerpos se expresan señales que conducen a la liberación del contenido citoplasmático al exterior  El contenido liberado e histamina promueve cambios en los vasos sanguíneos que inducen inflamación  Reconocen productos microbianos y producen citosinas y otros mediadores que producen inflamación  Defensas contra helmintos y síntomas en enfermedades alérgicas  Basófilos  Granulocitos con muchas similitudes a los mastocitos  Se derivan de los progenitores de la médula ósea diferentes a los mastocitos, maduran y se dirigen a la sangre  Constituyen menos del 1% de los leucocitos sanguíneos  No están presentes en los tejidos pero pueden ser reclutados en algunas zonas inflamatorias  Sintetizan muchos de los mismos mediadores que los mastocitos  Expresan también receptores para la IgE, ligan IgE y pueden activarse por la unión del antígeno a la IgE  Como el número de basófilos es bajo en los tejidos, su importancia en la defensa del anfitrión y en las reacciones alérgicas es incierta  Eosinófilos  Son granulocitos sanguíneos que expresan gránulos citoplasmáticos que contienen enzimas lesivas para las paredes celulares de los parásitos pero también pueden dañar los tejidos del anfitrión.  Sus gránulos contienen proteínas básicas que ligan pigmentos ácidos como la eosina  Derivan de la medula ósea  Las citosinas GM-CSF IL-3 e IL-5 promueven la maduración del eosinófilo a partir de los precursores mielocíticos  Algunos están libremente en tejidos periféricos, principalmente en recubrimientos mucosos de la vía respiratoria, digestiva y genitourinaria  Su número puede aumentar por su reclutamiento de la sangre en el marco de la inflamación  Células presentadoras de antígenos  Son células que capturan antígenos microbianos y de otros tipos, que los muestran a los linfocitos y producen señales que estimulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos.  Son células que presentan antígenos a los linfocitos T, el principal, la célula dendrítica  Los macrófagos y los linfocitos B presentan antígenos a los linfocitos T en las respuestas celulares y humorales, respectivamente  Célula dendrítica folicular presenta antígenos a los linfocitos b durante fases particulares de las respuestas inmunitarias humorales  Muchas células dendríticas y macrófagos reconocen también microbios y responden a ellos durante las respuestas inmunitarias innatas y la unen a la adaptativa  Células dendríticas  Son las CPA más importantes que activan a los linfocitos T vírgenes  Desempeñan funciones importantes en las respuestas innatas a las infecciones y en la alianza entre las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas  Distribuidas ampliamente en los tejidos linfáticos, el epitelio mucoso, el parénquima de órganos y tienen capacidad fagocítica  La mayoría de las que se encuentran en la piel, mucosas y el parénquima de órganos se llaman células dendríticas clásicas o tradicionales  Responden a los microbios emigrando a los ganglios linfáticos donde presentan los antígenos a los linfocitos T. Células dendríticas  Células dendríticas plasmocitoides:  Responden pronto a la infección vírica  Reconocen ácidos nucleicos de los virus intracelulares y producen proteínas solubles llamados interferones tipo I con actividad antivírica.  Durante la inflamación pueden derivar de monocitos  Otras células presentadoras de antígenos  Además de las células dendríticas, los macrófagos y los linfocitos B son importantes células presentadoras de antígenos para los linfocitos T CD4  Los linfocitos TCD4 aumentan mucho la actividad microbicida de los macrófagos  Proceso importante en la eliminación de microbios que se resisten a ser eliminados  Células dendríticas foliculares: son células con proyecciones membranarias que se encuentran entremezcladas entre cúmulos de linfocitos B activados en los folículos de ganglios linfáticos, el bazo y tejidos linfáticos de las mucosas  Contribuyen a la organización estructural de los folículos  Linfocitos  Son las únicas células del cuerpo que expresan receptores para el antígeno distribuidos en forma clonal, cada uno específico frente a un determinante antigénico diferente.  Al ser clonal existe millones de linfocitos en el cuerpo que posibilitan que el organismo reconozca y responda a millones de antígenos extraños.  Humanos con estados de inmunodeficiencia congénita ay adquirida tenían un número reducido de linfocitos en la circulación periférica y en los tejidos linfáticos  Recombinación de genes que codifican receptores para antígenos de los linfocitos genera millones de receptores de genes diferentes y especificidades diferentes Subgrupos de linfocitos  Células linfocíticas innatas  Comprenden varios subgrupos de células relacionadas que derivan de la médula ósea  Tienen forma de linfocito y funciones similares a las de los linfocitos T pero carecen de receptores para el antígeno de linfocito T  Proporcionan una defensa temprana contra microorganismos patógenos infecciosos  Reconocen células estresadas y dañadas del anfitrión y ayudan a eliminarlas e influir en la naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa posterior.  Las principales, las células NK: matan a células infectadas y dañadas y secretan IFN gamma  Otro grupo de células linfocíticas innatas secretan citosinas que producen linfocitos TCD4 como la IL-3, IL5, IL-13, IL22 TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE  ÓRGANOS LINFÁTICOS: Se optimiza las interacciones celulares para reconocimiento del antígeno y la activación del linfocito en las respuestas inmunitarias adaptativas Son lugares a donde se transportan y donde se concentran antígenos extraños No son ubicaciones fijas de los linfocitos ya que los mismos cambian constantemente entre la circulación y los tejidos. Órganos generadores: órganos linfáticos primarios o centrales: aquí los linfocitos expresan por primera vez receptores para el antígeno y consiguen madurez fenotípica y funcional (médula ósea y timo: maduración linfocitos B y T) Órganos periféricos: órganos linfáticos secundarios: donde se inician y desarrollan las respuestas del linfocito a antígenos extraños. (ganglios linfáticos, bazo, sitema inmunitario cutáneo y sistema inmunitario mucoso.  GENERALIDADES Linfocitos son las células responsables de la respuesta inmune adquirida o específica (linfocitos T y B) Linfocitos B salen de la médula y van al Bazo para su maduración definitiva Linfocitos T van al timo a su maduración y completan la misma en el torrente circulatorio pocos días después de salir del timo Ambos migran luego a los órganos linfoides secundarios, ganglios linfáticos, bazo, y Placas de Peyer, para ser activados y recibir la información de la función de defensa que deben cumplir. Los linfocitos están en todos los tejidos, aprenden nuevos procesos, guardan memoria de ellos y los utilizan cuando sea necesario, enseñan a otras células mecanismos adicionales de defensa y conservan su capacidad de reproducirse para generar clones que magnifican la respuesta contra un antígeno agresor  MÉDULA ÓSEA 3 a 4 kg en el adulto, varía de peso con la edad y las necesidades del organismo Distribuida de forma dispersa, en el interior de los huesos Alberga a las células madre pluripotenciales de la cual se originan la mayoría de células de la inmunidad innata, adquirida y eritrocitos. Médula ósea roja: células del sistema inmune: se ubica en las vértebras, hueso ilíaco y epífisis de huesos largos Hematopoyesis se produce al inicio de la maduración, en los islotes sanguíneos del saco vitelino  ESTRUCTURA DE LA MO Trabéculas óseas: conformado por osteoblastos y osteoclastos, los osteoblastos producen células formadores de colonias, receptores para trombopoyetina, angiopoyetina 1, moléculas de adherencia VCAM1, ICAM1, caderina N, CD44 y CD146 Células endoteliales: secretan factores formadores de colonias, IL-6, moléculas de adherencia como selectinas E y P, VCAM 1 e ICAM 1 Tejido mesenquimatoso: rodea a los capilares y alberga células encargadas de regenerar el estroma de la médula ESTRUCTURA DE Nichos funcionales: microambientes formados por quimioquinas, citoquinas y factores generados en el LA MO estroma que producen las diferentes células del sistema inmune Nichos para Linf. B: etapas de producción: Ls- pro B: expresan moléculas CD34 Y CD19, luego pasan a se Ls –pre B al perder a CD34 y adquieren el receptor BCR (IgM), expresan también IgD BCR inmaduros son destruidos en el proceso de selección negativa (evita que ataquen antígenos propios) Subpoblaciones de LsB: identificadas 3: Ls-B2 que se encuentran en folículos linfoides, viven 8 semanas y buscan tener contacto con el Ag para el cual su BCR este programado LsB de la zona marginal del Bazo: generan Acs de la clase IgM Ls-B1: presente en pleura, peritoneo y anillo de Waldeyer: hacen parte de la inmunidad natural ESTRUCTURA DE LA MO Nichos para células plasmáticas en la médula ósea: constituye un microambiente rico en CXCL12, IL6, CD44, BAFF y APRIL Nichos para LS de memoria: En ellos se albergan tanto LsTCD4 y LsTCD8 como LsB de memoria. Estos Ls al reconocer el reingreso del Ag que los generó, se activarán rápidamente y se trasformarán en células productoras del citoquinas o de Acs, contra “su” Ag.  TIMO Es el lugar de maduración de los linfocitos T, es decir “educa” a los linfocitos T para que toleren lo propio y ataquen lo extraño. Se encuentra en la región anterior del mediastino, tiene dos lóbulos y cada lóbulo se divide a su vez en múltiples lóbulos por medio de tabiques fibrosos, cada lóbulo consta de una corteza externa y una médula interna Las células epiteliales de la corteza producen IL-7 Las células epiteloides medulares tímicas desempeñan una función especial en la presentación de antígenos propios a los linfocitos T en desarrollo y provocan su eliminación  TIMO Maduración de Linfocitos T: Los pre-t que salen de la médula ósea al timo expresan el receptor CCR9 respondiendo el llamado de la citoquina CCL25 Los linfocitos que entran al timo se denominan desnudos ya que carecen de moléculas CD4, CD8 y TCR, pasan a la corteza y en su camino a la médula del timo adquieren moléculas CD4 y CD8 por lo que se convierten en doble positivas El 95% de los timocitos que se generan en la corteza mueren antes de llegar a la medula como consecuencia de un proceso de selección positiva, y gracias al cual “aprenden” a reconocer las moléculas HLA y los péptidos que ellas les presentan y que se origina en las células epiteliales corticales. Las que pasan el examen pierden una molécula y se convierten en CD4- CD8+ o CD8- CD4+ : positivos simples  TIMO Al ingresar a la zona medular, los timocitos positivos simple son sometidos a un “segundo examen”, o selección negativ Es practicado por dos tipos de células, DCs y epiteliales de la medula del timo que les presentan Ags propios de órganos como páncreas, corazón o riñones. Las células mencionadas les “preguntan” a los timocitos: reconocen Uds. algunos de los péptidos “propios” que expreso en mi membrana por medio de moléculas HLA?. La respuesta correcta es “no”. De reconocer una de las muchas proteínas propias de cada órgano estos timocitos son destruidos, si esto no ocurre, más adelante, cuando entren a la circulación general, producirán reacciones autoinmunes contra el órgano o tejido donde se generaron estos péptidos Los que pasan los dos examenes van a la circulación general  SISTEMA LINFÁTICO Consiste en vasos especializados que drenan el líquido de los tejidos a los ganglios linfáticos y luego a la sangre. Es esencial para la homeostasis hídrica y las respuestas inmunitarias El líquido intersticial se forma de manera constante en todos los tejidos vascularizados por e movimiento de un filtrado del plasma que sale de los capilares y aumenta de forma considerable cuando el tejido se infecta o lesiona. El líquido absorbido se llama linfa y se bombea por la contracción muscular hacia linfáticos aferentes que drenan en los ganglios linfáticos y luego a linfáticos eferentes La conjunción de vasos linfáticos forman uno mayor que se denomina conducto torácico De allí la linfa pasa a la vena cava superior que devuelve el líquido al torrente sanguíneo  SISTEMA LINFÁTICO Los linfáticos que vienen de la parte superior derecha del tronco, el brazo y el lado derecho de la cabeza drenan en el conducto linfático derecho que también drena en la vena cava superior. A la circulación vuelven diariamente 2 litros de linfa, la obstrucción del sistema linfático causa edema El sistema linfático recoge antígenos microbianos de las puertas de entrada y los transporta a los ganglios linfáticos donde estimulan respuestas inmunitarias adaptativas Las células dendríticas se encargan de recogen los microbios y llevarlos a los vasos linfáticos Los ganglios linfáticos sirven de filtro en la linfa antes que lleguen a la circulación general  GANGLIOS LINFÁTICOS Son órganos linfáticos secundarios, vascularizados y encapsulados con características anatómicas que favorecen respuestas inmunitarias adaptativas frente a antígenos transportados por los vasos linfáticos desde los tejidos. Alrededor de 500 ganglios linfáticos son “sitios de encuentro” entre los Ls vírgenes y “su” Ag. El interior de los ganglios se forman de 2 estructuras: corteza y médula Por su parte convexa les llegan canales linfáticos aferentes portadores de linfa, DCs y Ags provenientes de la periferia. Por la cóncava entran al ganglio la arteria que lo nutre, y sale la vena y el canal linfático eferente. Seno subcapusular = macrófagos = capturar microorganismos libres en la linfa  GANGLIOS LINFÁTICOS Funciones: BUSCAN ANTÍGENOS (15000 KM AL DIA) Intervienen en el desarrollo de los órganos linfoides secundarios y terciarios Captura complejos inmunes ya sea formados por Ag factores del complemento o Ag opsonizados que lleguen a los ganglios linfáticos en la linfa Presentan los complejos inmunes a los LsB enviando señales de activación Retiene por períodos largos de tiempos los complejos inmunes capturados Captura lipopolisacáridos por medio de TLR4 Produce IL-6 que es proinflamatoria y estimula LsB Producen eicosanoides en las amígdalas glosofaríngeas Induce apoptosis de los LSb de los centros germinales que hayan cumplido su función Promueve la pronta fagocitosis por macrófagos de los cuerpos apotptósicos Participan en la prevención y desarrollo de enfermedades autoinmunes dependiendo la señal que reciban Permiten el ingreso de priones al SNC***  BAZO Órganos muy vascularizados, sus principales funciones son eliminar las células sanguíneas viejas y dañadas así como partículas (inmunocomplejos y microbios opsonizados) de la circulación Iniciar respuestas inmunitarias adaptativas frente a antígenos de transmisión hemática Pesa unos 150 gramos en el adulto, localizado en el cuadrante superior izquierdo del abdomen El parénquima se divide en pulpa roja compuesta por sinusoides vasculares llenos de sangre y pulpa blanca rica en linfocitos, senos venosos y zona marginal  BAZO La sangre entra por la arteria esplénica, atraviesa la cápsula por el hilio y se divide en ramas cada vez menores que rodean las trabéculas protectoras y de apoyo, algunas forman sinusoides Los sinusoides acaban en vénulas que drenan a la vena esplénica que extrae la sangre del bazo a la circulación portal Los macrófagos de la pulpa roja sirven de filtro para la sangre eliminando microbios, células dañadas, células y microbios opsonizados Los sujetos que carecen de bazo tienden a infecciones diseminadas por neumococo y meningococo Si en la pulpa blanca se detecta un patógeno se da inicio a una respuesta inmune específica que hace que los folículos se transformen en centro germinales donde se producen céulas plasmáticas productoras de Acs.  BAZO Senos venosos: sirven de almacenamiento de Funciones hematológicas: eritrocitos, y reconocimiento de los seniles que deben ser eliminados. Servir de órgano de reserva de eritrocitos y de plaquetas, Zona marginal: Está localizada en la proximidad de los senos marginales, lugar por donde Destruir las células sanguíneas decrépitas, ingresan al bazo los Ls, Møs y DCs y que separan la pulpa blanca de la roja. Producir factores de la coagulación, Residen dos clases de linfocitos B: LsB MZ o LsB-2 Retirar a los eritrocitos anormales la parte que forman parte de la inmunidada adquirida y alterada lo que da origen a la aparición en la los LsB-1 que actúan en la inmunidad innata circulación de eritrocitos esféricos y de menor El bazo produce tuftsina, tetrapéptido que tamaño como los que se observan en anemias estimula la fagocitosis. hemolíticas.  SISTEMAS INMUNITARIOS REGIONALES Todas las barreras epiteliales importantes del cuerpo, incluidas piel, mucosa bronquial y mucosa digestiva tienen su propio sistema de ganglios linfáticos, estructuras linfáticas no encapsuladas y células inmuntarias distribuidas de forma difusa Estas actúan de forma coordinada para proporcionar respuestas inmunitarias especializadas contra los patógenos que atraviesan esas barreras Los componentes inmunitarios asociados a mucosa digestiva y bronquial se denominan MALT z CIRCULACIÓN Y MIGRACIÓN DE LOS LEUCOCITOS z INTRODUCCIÓN  La inflamación la desencadena el reconocimiento de microbios y tejidos muertos en las respuestas inmunitarias innatas, y se refina y prolonga durante las respuestas inmunitarias adaptativas.  La respuesta inflamatoria lleva células y moléculas de defensa del anfitrión a las zonas donde es necesario combatir elementos ofensivos.  El mismo proceso es responsable de la lesión tisular y subyace a muchas enfermedades importantes.  Una propiedad única del sistema inmunitario es el movimiento constante y muy regulado de sus principales componentes celulares a través de la sangre hacia los tejidos y de nuevo de vuelta a la sangre.  Este movimiento consigue tres funciones principales: z Transporte de leucocitos de la línea mielocítica Desde la circulación a zonas tisulares de infección o lesión, donde las células realizan sus funciones protectoras de eliminación de microorganismos patógenos, eliminación de tejido muerto y reparación del daño. z Transporte de linfocitos desde sus lugares de maduración Hacia los órganos linfáticos secundarios, donde reconocen antígenos y se diferencian en linfocitos efectores. z Transporte de linfocitos efectores desde los órganos linfáticos secundarios En los que se producen a cualquier tejido infectado, donde realizan sus funciones protectoras. z GENERALIDADES DE LA MIGRACIÓN DEL LEUCOCITO  Los linfocitos vírgenes migran continuamente sobre todo entre los tejidos linfáticos secundarios tengan o no infección o lesión, mientras que los linfocitos que han sido ya activados antes por el antígeno, se alojan preferentemente en los tejidos donde hay infección o lesión tisular.  El alojamiento y reclutamiento del linfocito requiere la adhesión temporal del leucocito al recubrimiento endotelial de los vasos sanguíneos.  Las células endoteliales de los lugares de infección y lesión tisular se activan mediante citocinas secretadas por los macrófagos y otras células presentes en esos tejidos.  La consecuencia es un aumento de la adhesividad de las células endoteliales a los leucocitos mielocíticos circulantes y a los linfocitos activados previamente. z GENERALIDADES DE LA MIGRACIÓN DEL LEUCOCITO  La expresión de moléculas que median la adhesión entre el leucocito y el endotelio depende de la activación de las células implicadas.  El reclutamiento del leucocito desde la sangre a los tejidos requiere la adhesión de los leucocitos al recubrimiento endotelial de las vénulas poscapilares y después su movimiento a través del endotelio y la pared vascular hacia el tejido extravascular. z MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LEUCOCITOS Y CÉLULAS ENDOTELIALES IMPLICADAS EN EL RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS  La adhesión de leucocitos circulantes a las células endoteliales vasculares está mediada por dos clases de moléculas, llamadas selectinas e integrinas, y sus Iigandos. z MOLÉCULAS DE ADHESIÓN EN LEUCOCITOS Y CÉLULAS ENDOTELIALES IMPLICADAS EN EL RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS Selectinas y Iigandos de Integrinas y ligandos de selectinas integrinas  Las selectinas son moléculas  Las integrinas son proteínas de adhesión que se unen a heterodiméricas de superficie glúcidos de la membrana celular compuestas de dos cadenas polipeptídicas unidas de plasmática y median el paso forma no covalente que median la inicial de la adhesión de adhesión de las células a otras afinidad baja de los leucocitos células o ala matriz extracelular a circulantes a las células través de interacciones de unión endoteliales que recubren las específicas con varios ligandos. vénulas poscapilares z Selectinas y Iigandos de selectinas  Las selectinas y sus Iigandos se expresan en los leucocitos y las células endoteliales.  Las células endoteliales expresan dos tipos de selectinas, llamadas selectina P (CD62P) y selectina E (CD62E).  La selectina P, se encontró por primera vez en las plaquetas, se almacena en los gránulos citoplásmicos de las células endoteliales y se redistribuye rápidamente en la superficie luminal en respuesta a la histamina de los mastocitos y la trombina generada durante la coagulación de la sangre.  La selectina E se sintetiza y expresa en la superficie de la célula endotelial al cabo de 1 a 2 h de la respuesta a las citocinas interleucina 1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral (TNE).  Los productos microbianos tales como el lipopolisacárido (LPS) también estimulan la expresión de selectina E en las células endoteliales.  z Selectinas y Iigandos de selectinas  La selectina L (CD62L), se expresa en los leucocitos, y no en las células endoteliales.  Los ligandos de la selectina L situadas en las células endoteliales, cuya expresión aumenta por la activación de citocinas de las células.  En la inmunidad adaptativa, la selectina L es importante para que los linfocitos T y B vírgenes se alojen en los ganglios linfáticos a través de vasos sanguíneos especializados llamados vénulas de endotelio alto.  Los leucocitos expresan la selectina L o los ligandos glucídicos para la selectina P y la selectina E en las puntas de sus microvellosidades, lo que facilita las interacciones con moléculas situadas en la superficie de la célula endotelial. z Integrinas y ligandos de integrinas  Los dominios citoplásmicos de las integrinas interaccionan con componentes del citoesqueleto.  El nombre integrina para esta familia de proteínas deriva de la idea de que estas proteínas coordinan las señales desencadenadas por los ligandos extracelulares con la motilidad dependiente del citoesqueleto, el cambio de forma y las respuestas fagocíticas.  En el sistema inmunitario, dos integrinas importantes se expresan en los leucocitos, LFA-1 y VLA-4.  Un ligando importante de LEA-l es la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, CD54), una glucoproteína de membrana expresada en las células endoteliales activadas por citocinas y en otros diversos tipos celulares, incluidos los linfocitos, las células dendríticas, los macrófagos, los fibroblastos y los queratinocitos. z Integrinas y ligandos de integrinas  Una característica importante de las integrinas es su capacidad para responder a señales intracelulares, aumentando rápidamente la afinidad por sus ligandos.  La unión de las quimiocinas y del antígeno a las células induce señales bioquímicas que conducen finalmente a la asociación de moléculas de la familia RAP y proteínas de interacción con el citoesqueleto a las colas citoplásmicas de las proteínas integrina.  El proceso por el cual las señales intracelulares, generadas en respuesta a las quimiocinas o al antígeno, alteran las funciones ligadoras del dominio extracelular de las integrinas se llama producción de señales de dentro afuera.  Las quimiocinas también inducen el agrupamiento de las integrinas en la membrana. Esto aumenta la concentración local de integrinas en la superficie celular, lo que lleva a una unión más fuerte de los leucocitos al endotelio. z QUIMIOCINAS Y RECEPTORES PARA QUIMIOCINAS  Son una gran familia de citocinas con estructura homologa que estimulan el movimiento del leucocito y regulan la migración de los leucocitos desde la sangre a los tejidos. z Estructura, producción y receptores de las quimiocinas  Las quimiocinas se clasifican en cuatro familias en función del número y localización de cisternas N-terminales.  Las dos principales familias son las quimiocinas CC también llamadas P, en las que las dos cisternas definidoras están adyacentes, y la familia CXC, en la que estos aminoácidos están separados por otro aminoácido.  El reclutamiento de neutrófilos está mediado sobre todo por las quimiocinas CXC, el reclutamiento de monocitos depende más de las quimiocinas CC y el reclutamiento de linfocitos está mediado por quimiocinas CXC y CC.  Las citocinas inflamatorias, incluidos TNF, IL-1 e IL-17, inducen la producción de quimiocinas. z Estructura, producción y receptores de las quimiocinas  Los receptores de quimiocinas pertenecen a la superfamilia del receptor acoplado a la proteína (G) ligadora de trifosfato de guanosina (GTP) de siete dominios transmembranarios (GPCR).  Las proteínas G estimulan cambios en el citoesqueleto y la polimerización de los filamentos de actina y miosina, lo que aumenta la motilidad celular.  Hay 10 receptores diferentes para las quimiocinas CC (llamadas CCR1 a CCR10), seis para las quimiocinas CXC (llamadas CXCR1 a CXCR6) y una para CX3CL1 (llamada CX3CR1) Los receptores exhiben una especificidad solapada frente a las quimiocinas dentro de cada familia, y el patrón de expresión celular de los receptores determina qué tipos celulares responden a qué quimiocinas.  z Acciones biológicas de las quimiocinas  Las principales son el aumento de la adhesión de los leucocitos circulantes al endotelio por medio de la activación de las integrinas y la estimulación del movimiento dirigido del leucocito en los tejidos mediante quimiotaxia. Migración de  Son esenciales para el reclutamiento de leucocitos sanguíneos circulantes en las zonas extravascular, migración de los leucocitos al lugar de la infección o daño tisular células dendríticas  Las quimiocinas unidas se muestran de esta forma a los leucocitos circulantes que están desde el lugar de unidos a las superficies endoteliales por medio de interacciones con las moléculas de adhesión. la infección hacia los ganglios  Las quimiocinas producidas en los tejidos extravasculares actúan sobre los leucocitos que han salido de la circulación y estimulan el movimiento de los leucocitos a lo largo del gradiente de concentración de la proteína secretada hacia su fuente, un proceso llamado quimiocinesis.  Las quimiocinas participan en el desarrollo de los órganos linfáticos y regulan el tráfico de linfocitos y otros leucocitos a través de diferentes zonas de los tejidos linfáticos periféricos. z z  z INTERACCIONES ENTRE EL LEUCOCITO Y LA CÉLULA ENDOTELIAL Y RECLUTAMIENTO DEL LEUCOCITO EN LOS TEJIDOS Rodamiento mediado por las selectinas de los leucocitos sobre el endotelio. Aumento de la afinidad de las integrinas mediado por quimiocinas. Adhesión estable de los leucocitos al endotelio mediada por integrinas. Transmigración de los leucocitos a través del endotelio. z MIGRACIÓN DE NEUTRÓFILOS Y MONOCITOS A LUGARES DE INFECCIÓN O LESIÓN TISULAR Tras madurar en la médula ósea, los neutrófilos y los monocitos entran en la sangre y circulan por todo el cuerpo. Sus principales funciones, incluidas la fagocitosis y destrucción de microbios y de células tisulares muertas, tienen lugar en casi cualquier lugar extravascular de infección del cuerpo. El reclutamiento temprano de neutrófilos refleja la producción temprana y abundante de CXCL8 por los macrófagos que residen en los tejidos en respuesta a las infecciones. El ligando de este receptor, CX3CL1 (también llamado fractalquina), se expresa en una forma soluble y otra membrana que puede apoyar la adhesión de los monocitos al endotelio. z MIGRACIÓN Y RECIRCULACIÓN DE LINFOCITOS T  Los linfocitos se mueven continuamente a través del torrente sanguíneo, los vasos linfáticos, los tejidos linfáticos secundarios y los tejidos periféricos extralinfáticos.  Cuando un linfocito T virgen maduro sale del timo y entra en la sangre, se aloja en los ganglios linfáticos, el bazo o los tejidos linfáticos mucosos, y migra hacia las zonas de linfocitos T de los tejidos linfáticos secundarios.  Si el linfocito T no reconoce al antígeno en esos lugares, permanece virgen y abandona los ganglios o los tejidos mucosos a través de los linfáticos y finalmente drena en el torrente sanguíneo.  Los linfocitos que han reconocido al antígeno y se han activado en los tejidos linfáticos secundarios proliferan y se diferencian para producir miles de linfocitos efectores y memoria.  Los linfocitos efectores y memoria pueden volver al torrente sanguíneo y después migrar a los lugares de infección.  z VIAS DE RECIRCULACION DEL LINFOCITO  z Recirculación de linfocitos T vírgenes entre la sangre y los órganos linfáticos secundarios  La recirculación del linfocito T depende de mecanismos que controlan la entrada de los linfocitos T vírgenes en los ganglios linfáticos desde la sangre, así como de señales moleculares que controlan cuándo salen los linfocitos T vírgenes de los ganglios. Expondremos estos dos mecanismos por separado.  Migración de linfocitos T vírgenes a los ganglios linfáticos: La inflamación de tejidos periféricos, que suele acompañar a las infecciones, causa un incremento significativo del flujo sanguíneo hacia los ganglios linfáticos y, en consecuencia, un incremento de la entrada de linfocitos T en los ganglios linfáticos que drenan la zona inflamada.  Los linfocitos T vírgenes llegan a los tejidos linfáticos secundarios a través del flujo sanguíneo arterial y abandonan la circulación y migran al estroma de los ganglios linfáticos a través de las HEV.  Las células endoteliales de las HEV están especializadas para mostrar ciertas moléculas de adhesión y quimiocinas en sus superficies, lo que se expondrá más adelante, lo que apoya el alojamiento selectivo de solo ciertas poblaciones de linfocitos.  La salida del linfocito T virgen de la sangre a través de la HEV hacia el parénquima del ganglio linfático es un proceso en múltiples pasos que consiste en la rodadura mediada por selectinas de las células, la activación de las integrinas mediada por quimiocinas, la adhesión firme mediada por integrinas y la transmigración a través de la pared vascular.  z Salida de linfocitos T de los ganglios linfáticos  Los linfocitos T vírgenes que se han alojado en los ganglios linfáticos, pero no reconocen al antígeno ni se han activado, vuelven finalmente al torrente sanguíneo.  La principal vía de reentrada en la sangre es a través de los linfáticos eferentes, quizás a través de otros ganglios linfáticos en la misma cadena y después a través de los vasos linfáticos hasta el conducto torácico o el conducto linfático derecho, y finalmente a la vena cava superior o la vena subclavia derecha.  La salida de linfocitos T vírgenes de los ganglios linfáticos depende de una sustancia quimiotáctica lipídica llamada 1 fosfato de esfingosina (S1P), que se une a un receptor transmisor de señales situado en los linfocitos T llamado receptor de 1-fosfato de esfingosina 1 (S1PR1). S1P está presenté en concentraciones más altas en la sangre y la linfa comparada con los tejidos. z Salida de linfocitos T de los ganglios linfáticos  Después de que un linfocito T virgen entra en un ganglio linfático vuelve a expresarse durante un período de varias horas. Este tiempo permite al linfocito T virgen interactuar con las células presentadoras de antígenos.  Si un linfocito T virgen es activado por el antígeno en el ganglio linfático, la reexpresión de S1PR1 se suprime durante varios días y, por lo tanto, la capacidad de las células de abandonar el tejido linfático en respuesta a un gradiente de S1P se retrasa.  El SIP y el S1PR1 son también necesarios para que el linfocito T virgen maduro salga del timo y para la migración de los linfocitos B secretores de anticuerpos desde los órganos linfáticos secundarios. z Moléculas implicadas en la migración de linfocitos T vírgenes y efectores. z Moléculas implicadas en la migración de linfocitos T vírgenes y efectores. Mecanismo de salida de los linfocitos de los z órganos linfáticos. z Recirculación de linfocitos T a través de otros tejidos linfáticos La migración del linfocito T virgen al bazo no está tan bien regulada como el alojamiento en los ganglios linfáticos. El bazo no contiene HEV y parece que los linfocitos T vírgenes llegan a la zona marginal y a los senos de la pulpa roja mediante mecanismos en los que no participan selectinas, integrinas ni quimiocinas.  z Migración de linfocitos T efectores a zonas de infección La activación inducida por el El proceso de alojamiento del antígeno de los linfocitos T efectores linfocito efector en los tejidos Los linfocitos T efectores circulantes en los tejidos inflamados y la infectados se produce en las se alojan preferentemente en los presencia continua de quimiocinas vénulas poscapilares y está mediado lugares de infección en los tejidos mantienen a las integrinas en estas por el mismo tipo de proceso en periféricos en lugar de en los tejidos células en estados de alta afinidad, y múltiples pasos dependiente de linfáticos esto favorece la retención de los selectinas, integrinas y quimiocinas linfocitos T efectores en estos descrito para otros leucocitos. lugares. Hay diferentes subgrupos de Algunas células efectoras tienen linfocitos T efectores, cada uno con Los linfocitos T efectores son los tendencia a migrar a tipos de tejidos funciones diferentes, y estos linfocitos T CD8+ citotóxicos y los particulares. Esta capacidad de subgrupos tienen patrones de linfocitos T CD4+ cooperadores. migración selectiva migración distintos.  Migración de linfocitos T memoria z Los linfocitos T memoria son heterogéneos en sus patrones de expresión de moléculas de adhesión y receptores para quimiocinas y en su tendencia a migrar a diferentes tejidos. En un principio se identificaron dos subgrupos de linfocitos T memoria, en concreto, los linfocitos T memoria centrales y los linfocitos T memoria efectores, en función de diferencias en la expresión de CCR7 y selectina L. Los linfocitos T efectores memoria que se alojan en tejidos periféricos responden al estímulo antigénico produciendo con rapidez citocinas efectoras, mientras que los linfocitos memoria alojados en el tejido linfático tienden a proliferar más. z MIGRACIÓN DE LINFOCITOS B  Los linfocitos B vírgenes usan los mismos mecanismos básicos que los linfocitos T vírgenes para alojarse en los tejidos linfáticos secundarios de todo el cuerpo, lo que potencia la probabilidad de que respondan a antígenos microbianos en diferentes lugares.  z MIGRACIÓN DE LINFOCITOS B  Los linfocitos B inmaduros abandonan la médula ósea a través de la sangre y entran en la pulpa roja del bazo, migran a la periferia de la pulpa blanca.  Llos linfocitos B expresan el receptor para quimiocinas CXCR5, que promueve su movimiento hada la pulpa blanca en respuesta a la quimiocina llamada CXCL13.  En el alojamiento de los linfocitos B vírgenes sanguíneos en los ganglios linfáticos participan interacciones de rodadura sobre las HEV, la activación de integrinas por quimiocinas y la detención estable, como se describió para los linfocitos T vírgenes.  Durante el curso de las respuestas de linfocitos B a los antígenos proteínicos, los linfocitos B y los linfocitos T cooperadores deben interactuar directamente, y esto es posible mediante movimientos muy bien regulados de los dos tipos celulares dentro de los órganos linfáticos secundarios.  Es probable que los linfocitos B foliculares vírgenes que hayan entrado en los tejidos linfáticos secundarios pero no se hayan activado por el antígeno vuelvan a entrar en la circulación, como hacen los linfocitos T vírgenes, pero no está claro cómo se controla este proceso. z Subgrupos de linfocitos B comprometidos en la producción de tipos particulares de anticuerpos migran desde los órganos linfáticos secundarios a tejidos específicos. Los linfocitos B activados pueden secretar diferentes tipos de anticuerpos, llamados isotipos, cada uno con un grupo característico de funciones efectoras. Los mecanismos por los que diferentes poblaciones de linfocitos B migran a diferentes tejidos. Son similares a los mecanismos descritos para la migración específica de tejido de los linfocitos T efectores y depende de la expresión de distintas combinaciones de moléculas de adhesión y de receptores para quimiocinas en cada subgrupo de linfocitos B. INMUNIDAD INNATA DR. EDWIN MIRANDA MÉDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD INNATA El sistema inmunitario innato consta de muchos tipos de células y moléculas que impiden constantemente la invasión de microbios y las infecciones. Las respuestas inmunitarias innatas proporcionan una defensa temprana, antes de que puedan desarrollarse las respuestas inmunitarias adaptativas. Funciones y reacciones de las respuestas inmunitarias innatas La inmunidad innata es la primera respuesta a los microbios, que impide, controla o elimina la infección del anfitrión frente a muchos microorganismos patógenos. Los mecanismos inmunitarios innatos eliminan las células dañadas e inician el proceso de reparación tisular. La inmunidad innata estimula las respuestas inmunitarias adaptativas y puede influir en la naturaleza de las respuestas adaptativas para hacerlas eficaces de forma óptima frente a diferentes tipos de microbios. Los dos principales tipos de respuestas del sistema inmunitario innato que protegen frente a los microbios son la inflamación y la defensa antivírica. La inflamación es el proceso por el que los leucocitos circulantes y las proteínas del plasma se llevan a los lugares de infección en los tejidos y son activados para que destruyan y eliminen las causas. La defensa antivírica consiste en cambios en las células que impiden la replicación de los virus y aumentan su sensibilidad al efecto lítico de los linfocitos, con lo que se eliminan los reservorios de la infección vírica. Comparación de las características de las inmunidades innata y adaptativa Las respuestas inmunitarias innatas frente a un microbio son inmediatas y no requieren una exposición previa al microbio; por el contrario, las respuestas inmunitarias adaptativas frente a un microbio recién introducido se desarrollan en varios días en forma de clones de linfocitos que se expanden y diferencian en células efectoras funcionales. No se produce ningún cambio apreciable en la calidad ni en la magnitud de la respuesta inmunitaria innata frente a un microbio tras una exposición repetida, es decir, que hay poca o ninguna memoria. Por el contrario, la exposición repetida a un microbio potencia la rapidez, la magnitud y la eficacia de las respuestas inmunitarias adaptativas. La respuesta inmunitaria innata se activa por el reconocimiento de un grupo relativamente limitado de estructuras  La inmunidad innata es la parte más antigua del sistema inmunitario. Un sistema inmunitario Evolución de la adaptativo, por el contrario, solo es claramente reconocible en los vertebrados que aparecieron Evolucionó junto con los microbios para proteger a todos los organismos multicelulares de inmunidad hace unos 350 a 500 millones de años. las infecciones. innata La mayoría de los mecanismos La vía principal de transducción de la defensa inmunitaria innata de señales que los receptores aparecieron muy pronto en la del tipo toll emplean para evolución. activar las células. RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNITARIO INNATO DE LOS MICROBIOS Y DE LO PROPIO DAÑADO El sistema inmunitario innato reconoce estructuras moleculares que son producidas por los microorganismos patógenos. Las sustancias microbianas que estimulan la inmunidad innata son con frecuencia compartidas por distintas clases de microbios. El sistema inmunitario innato reconoce productos microbianos que son a menudo esenciales para la supervivencia de los microbios, esto asegura que los microbios no puedan deshacerse de las dianas de la inmunidad innata con el fin de intentar evitar ser reconocidos por el anfitrión. El sistema inmunitario innato también reconoce moléculas endógenas que producen o liberan células dañadas o que se están muriendo. Los receptores del sistema inmunitario innato están codificados por genes heredados, mientras que los genes que codifican los receptores de la inmunidad adaptativa se generan mediante la recombinación somática de segmentos génicos en los precursores de los linfocitos maduros. El sistema inmunitario innato no reacciona contra células y tejidos normales sanos. Especificidad de las inmunidades innata y adaptativa EJEMPLOS DE PAMP (pathogen associated molecular patterns) Y DE DAMP (patrones moleculares asociados a lesión) RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTO DEL PATRÓN DE LA INMUNIDAD INNATA Receptores del tipo Toll Los receptores del tipo toll son una familia conservada a lo largo de la evolución de receptores de reconocimiento del patrón expresados en muchos tipos de células que reconocen productos de una amplia variedad de microbios. Se descubrió que la proteína Toll mediaba las respuestas antimicrobianas en estos organismos, además se vio que el dominio citoplásmico de Toll era similar a la región citoplásmica del receptor para la citocina inmunitaria innata interleucina 1 (IL-1). Los TLR son glucoproteínas integrales de membrana del tipo I que contienen repeticiones ricas en leucina flanqueadas por estructuras características ricas en cisterna en sus regiones. Los TLR también participan en respuesta a moléculas endógenas cuya expresión o localización indica un daño celular. La base estructural de las especificidades de los TLR reside en múltiples módulos extracelulares ricos en leucina de estos receptores, que se unen directamente a los PAMP o a moléculas adaptadoras que se unen a los PAMP. Los TLR se encuentran en la superficie celular y en las membranas intracelulares y, por ello, son capaces de reconocer microbios en diferentes localizaciones celulares. El reconocimiento por el TLR de ligandos microbianos da lugar a la activación de varias vías de transmisión de señales y, finalmente, a factores de transcripción que inducen la expresión de genes cuyos productos son importantes para las respuestas inflamatoria y antivírica Receptores citosólicos para PAMP y DAMP El sistema inmunitario innato ha evolucionado para equipar a las células con receptores para el reconocimiento del patrón que detectan la infección o el daño celular en el citosol. Las dos principales clases de estos receptores citosólicos son los receptores del tipo NOD, los receptores del tipo RIG y los sensores de ADN citosólicos. Están asociados a la transducción de señales por vías que promueven la inflamación o la producción de interferón del tipo I. Los microbios pueden producir toxinas que crean poros en la membrana plasmática del anfitrión, incluidas las membranas endosómicas, a través de los cuales pueden entrar moléculas microbianas en el citosol. Receptores citosólicos para PAMP y DAMP RECEPTORES DEL TIPO NOD RECEPTORES DEL TIPO RIG NOD1 reconoce el ácido diaminopimélico (DAP) derivado, sobre todo, de los peptidoglucanos de bacterias gramnegativas, mientras que NOD2 reconoce Los receptores del tipo RIG (RLR) son una molécula diferente llamada dipéptido muramilo procedente de detectores citosólicos del ARN vírico que peptidoglucanos de microorganismos gramnegativos y grampositivos. responden a ácidos nucleicos víricos, La subfamilia NLRP de receptores de tipo NOD responde a PAMP y DAMP citosólicos, formando complejos transmisores de señales llamados induciendo la producción de interferones inflamasomas, que generan formas activas de la citocinas inflamatorias IL-1 e antivíricos del tipo I. IL-18. Las respuestas del NLRP-inflamasoma las induce una amplia variedad de Al unirse al ARN, el RLR inicia las señales que estímulos citoplásmicos que se asocia a menudo a las infecciones y al estrés celular. conducen a la fosforilación y activación de IRF3 e IRF7, así como la de NF-kB, y estos factores La activación descontrolada del inflamasoma debida a mutaciones autosómicas conduce a una producción inadecuadamente excesiva de IL-1. de transcripción inducen la producción de Crisis recurrentes de fiebre e inflamación localizada, sobre todo en las articulaciones y los intestinos. interferones del tipo I. EL INFLAMASOMA. Se muestra la activación del inflamasoma NLRP3, que procesa la pro- lL-1 p en IL-1 activa. Los inflamasomas con otras proteínas NLRP funcionan de forma análoga. La expresión de pro-l L-1 p la inducen varios PAMP o DAMP a través señales inducidas por el receptor para el reconocimiento del patrón. Detectores citosólicos de ADN y vía STING Los detectores citosólicos del ADN son moléculas que detectan el ADN citosólico y activan vías transmisoras de señales que inician respuestas antimicrobianas, como la producción de interferón del tipo I y la autofagia. AIM2 (ausente en el melanoma 2) es otro CDS que reconoce ADNbc La ARN-polimerasa 3 se citosólico. Forma un une al ADN microbiano, inflamasoma que lo transcribe en ARN y contiene la caspasa 1 y El activador dependiente este activa la vía de RIG que procesa la pro-IL-lp y del ADN de los factores que conduce a la la pro-IL-18. reguladores del IFN se expresión del interferón La vía STING (estimulador une al ADN de varias del tipo I. de genes de interfeorón) es fuentes microbianas y un mecanismo importante activa al IRF3, lo que de activación de las conduce a una respuesta respuestas del interferón del IFN del tipo I. del tipo I inducidas por el ADN. Otros receptores celulares para el reconocimiento del patrón RECEPTORES PARA RECEPTORES BASURERO RECEPTORES PARA GLÚCIDOS PÉPTIDO FORMILADO Los receptores que Tienen la El receptor para reconocen glúcidos característica péptido formilado en la superficie de principal de mediar 1 (FPR1), los microbios la captación de expresado en los facilitan la lipoproteínas leucodtos, fagocitosis de los oxidadas por las reconoce péptidos microbios y la células. bacterianos que secreción de contienen citocinas que aminoácidos y estimulan las estimula el respuestas movimiento inmunitarias dirigido de las adaptativas células. consiguientes. COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO Barreras epiteliales Las superficies epiteliales intactas forman barreras físicas entre los microbios en el ambiente externo y el tejido del anfitrión. Las principales interfaces entre el ambiente y el anfitrión son la piel y las superficies mucosas de las vías digestiva, respiratoria y genitourinaria. La pérdida de la integridad de estas capas epiteliales por traumatismo u otras razones predispone al sujeto a las infecciones. Las células epiteliales forman uniones herméticas entre sí, con lo que bloquean el paso de microbios entre las células. Las células epiteliales, así como algunos leucocitos, producen péptidos que tienen propiedades antimicrobianas. El epitelio de barrera contiene ciertos tipos de linfocitos, como los linfocitos T intraepiteliales, que reconocen y responden a microbios frecuentes.  DEFENSINAS CATELICIDINAS Pequeños péptidos catiónicos, de 29 a 34 aminoácidos de Se sintetiza en forma de una proteína precursora de 18 kDa longitud, que contienen regiones catiónicas e hidrófobas y con dos dominios que una enzima escinde en dos péptidos, tres enlaces disulfuro intracatenarios. los dos con funciones protectoras. Las defensinas las producen las células epiteliales de las superficies mucosas y leucocitos que contienen gránulos, Las producen los neutrófilos y células epiteliales de barrera como los neutrófilos, los linfocitos citolíticos naturales y los en la piel, el tubo digestivo y el aparato respiratorio. linfocitos T citotóxicos. Las catelicidinas activas protegen contra las infecciones por Las acciones protectoras de las defensinas son la toxicidad múltiples mecanismos, como la toxicidad directa sobre una directa sobre los microbios, incluidos bacterias, hongos y amplia variedad de microorganismos y la activación de virus encapsulados, y la activación de células implicadas en varias respuestas en los leucocitos y otros tipos celulares la respuesta inflamatoria frente a los microbios que promueven la erradicación de los microbios COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO FAGOCITOS CÉLULAS DENDRÍTICAS Las células que se han especializado en Las células dendríticas realizan funciones de funciones fagocíticas, sobre todo macrófagos y reconocimiento y efectoras esenciales en la neutrófilos, son la primera línea de defensa inmunidad innata. contra los microbios que rompen las barreras epiteliales. Las células dendríticas son capaces de desencadenar y dirigir, de un modo excepcional, las respuestas inmunitarias adaptativas mediadas por los linfocitos T, y esto depende de sus respuestas inmunitarias innatas a los microbios. Linfocitos citolíticos naturales y otras células linfocíticas innatas Son células derivadas de la médula ósea con forma de linfocito que realizan diversas fundones antimicrobianas. Linfocitos citolíticos naturales Funciones de los linfocitos NK Los linfocitos citolíticos naturales son un subtipo de ILC del tipo 1 que Receptores activadores e inhibidores desempeñan funciones importantes Las funciones efectoras de los de los linfocitos NK en las respuestas inmunitarias linfocitos NK son matar a las células innatas sobre todo contra virus y infectadas y producir IFN-y, que Los linfocitos NK distinguen las células bacterias intracelulares. activa a los macrófagos para que infectadas y estresadas de las sanas destruyan a los microbios Los receptores activadores situados en los fagocitados. linfocitos NK reconocen un grupo heterogéneo de ligandos, algunos de los Al matar a las células infectadas por cuales pueden expresarse en las células los virus y las bacterias normales y otros sobre todo en las células intracelulares, los linfocitos NK que han sufrido estrés, se han infectado eliminan los reservorios de la con microbios o se han transformado. infección. Las citocinas pueden potenciar las respuestas funcionales de los linfocitos NK. Células linfocíticas innatas. Cada subgrupo Funciones de los linfocitos NK. diferenciado se distingue por la expresión de A. Los linfocitos NK reconocen Iigandos en las células infectadas o en las que sufren algún otro tipo de estrés y diferentes factores de transcripción y citocinas matan a las células del anfitrión. producidas cuando se activan, como se indica. B. Los linfocitos NK responden a la IL-12 producida por los macrófagos y secretan IFN-7, que activa los macrófagos para que maten microbios fagocitados. Linfocitos T y B con diversidad limitada del receptor para el antígeno Los tres subgrupos de células linfocíticas innatas, El grupo 1 (que incluye los linfocitos NK), El grupo 2 y el grupo 3, producen diferentes grupos de citocinas, participan en la defensa del anfitrión frente a diferentes microorganismos patógenos y pueden estar implicados en diferentes trastornos inflamatorios. La naturaleza de sus especificidades los sitúa dentro de la categoría especial de linfocitos que se asemejan mas a las células de inmunidad innata que a las células de inmunidad adquirida LINFOCITOS T Y B CON DIVERSIDAD MASTOCITOS LIMITADA DEL RECEPTOR PARA EL ANTÍGENO La mayoría de los linfocitos T y B son Los mastocitos están presentes en la piel y el componentes del sistema o inmunitario epitelio mucoso y secretan rápidamente adaptativo y se caracterizan por un repertorio citocinas proinflamatorias y mediadores muy diverso de especificidades frente a lipidícos en respuesta a infecciones y otros diferentes antígenos. estímulos. Los linfocitos T con una diversidad limitada del receptor para el antígeno son los linfocitos T citolíticos naturales (iNKT), los linfocitos T 78 y los linfocitos T intraepiteliales con TCR a. Los subgrupos de linfocitos B que producen anticuerpos con un grupo limitado de especificidades son los linfocitos B-1 y los linfocitos B de la zona marginal. RECONOCIMIENTO Y MOLÉCULAS EFECTORAS SOLUBLES DE LA INMUNIDAD INNATA El sistema del complemento El sistema del complemento consta de varias proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para opsonizar microbios, promover el reclutamiento de fagocitos en las zonas de infección y, en algunos casos, matar directamente a los microbios. LA VÍA CLÁSICA, llamada así porque se descubrió en primer lugar, usa una proteína plasmática llamada Clq LA VÍA ALTERNATIVA, que se descubrió después, pero LA VÍA DE LA LECTINA, la desencadena una proteína para detectar anticuerpos unidos a la superficie de un que es más antigua en la evolución filogenética que la plasmática llamada lectina ligadora de mañosa, que microbio u otra estructura. Una vez que Clq se une a vía clásica, se desencadena cuando una proteína del reconoce mañosas terminales en glucoproteínas y la porción Fe de los anticuerpos, dos serina proteasas complemento llamada C3 reconoce directamente glucolípidos microbianos, similar al receptor para la asociadas, llamadas Clr y Cls, se activan e inician una ciertas estructuras de la superficie microbiana, como mañosa de las membranas del fagocito descritas cascada proteolítica que afecta a otras proteínas del el LPS bacteriano. antes. complemento.  VIAS DE ACCION DEL COMPLEMENTO El reconocimiento de los microbios por cualquiera de las tres vías del complemento da lugar a un reclutamiento y ensamblaje secuencial de otras proteínas del complemento en complejos de proteasa.  Es el grupo de proteínas pentaméricas con homología estructural más antiguo en la filogenia. Miembros destacados de esta familia son las pentraxinas cortas proteína C reactiva (CRP) y amiloide sérico P (SAP), y la pentraxina larga PTX3. La CRP y el SAP se unen a diferentes especies de bacterias y hongos. Pentraxinas Las colectinas son una familia de proteínas triméricas o hexaméricas, en las que cada subunidad contiene una cola similar al colágeno conectada por un cuello a una cabeza de lectina dependiente del calcio. Tres miembros de esta familia sirven de moléculas efectoras solubles en el sistema inmunitario innato; estos son la lectina ligadora de mañosa y las proteínas del surfactante pulmonar SP-A y SP-D. Colectinas y La lectina ligadora de mañosa (MBL), que es un receptor soluble de reconocimiento del patrón que se une a glúcidos con mañosa y fucosa terminales, se expuso antes en relación con la vía ficolinas de la lectina de activación del complemento LA RESPUESTA INFLAMATORIA U N A V Í A P R I N C I PA L P O R L A Q U E E L S I S T E M A I N MU N I TA RI O I N N ATO S E E N F R E N TA A L A S I N F EC C I O N ES Y A L A L ES I ÓN T I S U L A R ES ES T I M U L A N D O L A I N F L A M A C I Ó N AG U DA , Q U E ES L A AC U M U L AC I Ó N D E L E U COC I TO S , P ROT EÍ N A S P L A S MÁT I C A S Y L Í Q U I D O D ER I VA D O S D E L A S A N G R E E N U N T E JI D O EX T R AVA S C U L A R I N F EC TA D O O DA Ñ A D O. La inflamación aguda puede desplegarse en minutos a horas y durar días. La inflamación crónica es un proceso que sigue a la inflamación aguda si la infección no se elimina o la lesión tisular se prolonga. Suele implicar el reclutamiento y activación de monocitos y linfocitos. Los lugares de inflamación crónica también sufren a menudo una reestructuración tisular, con angiogenia y fibrosis. Las principales citocinas proinflamatorias TNF, IL-1 e IL-6 Las principales citocinas proinflamatorias TNF, IL-1 e IL-6 Las producen sobre todo los macrófagos tisulares y las células dendríticas, aunque otros tipos de células, como las células endoteliales y algunas epiteliales, también pueden producirlas. La mayoría de estas citocinas actúan sobre las células cercanas a su célula de origen (acción paracrina). En algunas infecciones graves pueden producirse suficientes citocinas para que entren en la circulación y actúen a distancia (acción endocrina). Diferentes citocinas tienen acciones similares o solapadas, o tienen funciones únicas. Una citocina puede estimular la producción de otras, estableciendo de este modo cascadas y que amplifican la reacción o inducen nuevas reacciones. Las citocinas de la inmunidad innata realizan varias funciones: inducción de la inflamación, inhibición de la replicación vírica, promoción de las respuestas del linfocito T y limitación de las respuestas inmunitarias innatas. CITOCINAS PROINFLAMATORIAS Factor de necrosis tumoral El factor de necrosis tumoral (TNF) es un mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias y otros microbios infecciosos. El nombre de esta citocina deriva de su identificación original como sustancia (factor) sérica que causaba la necrosis de los tumores, que ahora sabemos es el resultado de la inflamación y trombosis de los vasos sanguíneos tumorales. Interleucina 1 La interleucina 1 (IL-1) es también un mediador de la respuesta inflamatoria aguda y tiene muchas acciones muy parecidas al TNF. La producción de IL-1 suele precisar dos señales distintas, una que activa la transcripción génica y la producción de un precursor polipeptídico de 33 kDa pro-IL-ip, y una segunda señal que activa al inflamasoma para que escinda mediante proteólisis al precursor para generar la proteína madura de 17 kDa IL-1 p Interleucina 6 La IL-6 es otra citocina importante de las respuestas inflamatorias agudas que tiene efectos locales y sistémicos. Induce la síntesis hepática de otros mediadores inflamatorios en el hígado, estimula la producción de neutrófilos en la médula ósea y promueve la diferenciación de linfocitos T cooperadores productores de IL-17. Otras citocinas producidas durante las respuestas inmunitarias innatas La secretan las células dendríticas y los macrófagos y estimula Realiza funciones la producción de IFN-y importantes de IL-12 IL-18 IL-15 por los linfocitos NK y Refuerza las funciones estímulo del T, potencia la de los linfocitos NK, de crecimiento y de la citotoxicidad mediada forma similar a la IL-12. supervivencia de los por los linfocitos NK y linfocitos NK y de los CTL y promueve la linfocitos T. diferenciación de linfocitos TH1. Reclutamiento de leucocitos en los lugares de infección El TNF y la IL-1 inducen a las células endoteliales de las vénulas poscapilares a expresar la selectina E y a aumentar su expresión de ICAM-1 y VCAM-1, los ligandos de las integrinas del leucocito. El TNF y la IL-1 también estimulan a varias células para que secreten quimiocinas, como CXCL1 y CCL2, que se unen a receptores situados en los neutrófilos y los monocitos, respectivamente, aumentan la afinidad de las integrinas del leucocito por sus ligandos y estimulan el movimiento dirigido de los leucocitos. Ingestión y muerte de microbios por los fagocitos activados Los neutrófilos y los macrófagos que se reclutan en los lugares de infección ingieren los microbios en las vesículas mediante el proceso de fagocitosis y los destruyen. Los neutrófilos y los macrófagos expresan receptores que reconocen deforma específica microbios, y la unión de los microbios a estos receptores es el primer paso en la fagocitosis. Los neutrófilos y los macrófagos activados matan los microbios fagocitados mediante la acción de moléculas microbicidas presentes en los fagolisosomas.  Los neutrófilos también matan a los microbios expulsando su ADN y el contenido de sus gránulos, que forman hebras extracelulares en las que quedan MOLÉCULAS MICROBICIDAS atrapados las bacterias y los hongos y mueren. ESPECIES REACTIVAS DEL OXÍGENO. Los macrófagos y los neutrófilos activados convierten el oxígeno molecular en especies reactivas del oxígeno, que son sustancias oxidantes muy reactivas que destruyen los microbios. ÓXIDO NÍTRICO. La iNOS es una enzima citosólica que falta en los macrófagos en reposo, pero puede inducirse en respuesta a productos microbianos que activan el TLR, en especial combinados con IFN-7. La iNOS cataliza la conversión de arginina en citrulina y libera el gas óxido nítrico, que es gas difusible. ENZIMAS PROTEOLÍTICAS. Los neutrófilos y los macrófagos activados producen varias enzimas proteolíticas en el fago- lisosoma que destruyen los microbios. Una de las enzimas importantes de los neutrófilos es la elastasa. Fagocitosis y destrucción intracelular de microbios. Consecuencias sistémicas y patológicas de la inflamación El TNF y la IL-6 actúan sobre el hipotálamo para inducir un aumento de la temperatura corporal (fiebre). La IL-1 y la IL-6 inducen a los hepatocitos a producir reactantes de fase aguda, como la CRP, la SAP y el fibrinógeno, que se vierten en la sangre. En las infecciones graves, el TNF puede producirse engrandes cantidades y causar alteraciones clínicas y patológicas. Acciones locales y sistémicas de las citocinas en la inflamación. Las principales acciones sistémicas del TNF El TNF inhibe la contractilidad miocárdica y el tono del músculo liso vascular, lo que provoca una reducción acentuada de la presión arterial o choque. El TNF provoca trombosis intravascular, sobre todo como resultado de la deficiencia de las propiedades anticoagulantes normales del endotelio. El TNF estimula la expresión en la célula endotelial del factor tisular, un potente activador de la coagulación, e inhibe la expresión de trombomodulina, un inhibidor de la coagulación. La capacidad de esta citocina de causar una necrosis de tumores, que es la base de su nombre, es, sobre todo, el resultado de la trombosis de los vasos sanguíneos tumorales. La producción prolongada de TNF causa una pérdida de células musculares y adipocitos, lo que se llama caquexia. Esta emaciación se debe a la supresión del apetito inducida por el TNF y a una menor síntesis de lipoproteína lipasa, o una enzima necesaria para la liberación de ácidos grasos a partir de las lipoproteínas circulantes de modo que puedan usarlos los tejidos. Una complicación de la septicemia bacteriana grave es un síndrome llamado choque séptico, que puede deberse al LPS liberado por las bacterias gramnegativas o al ácido lipoteicoico liberado por las bacterias grampositivas LA RESPUESTA ANTIVÍRICA L A P R I N C I PA L F O R M A Q U E T I E N E E L S I S T E M A I N M U N I TA R I O I N N AT O D E E N F R E N TA R S E A L A S I N F E C C I O N E S V Í R I C A S E S I N D U C I E N D O L A E X P R E S I Ó N D E I N T E R F E R O N E S D E L T I P O I , C U YA A C C I Ó N M Á S I M P O R TA N T E E S INHIBIR LA REPLICACIÓN VÍRICA. L O S I N T E R F E R O N E S D E L T I P O I S O N U N A G R A N FA M I L I A D E C I T O C I N A S C O N U N A E S T R U C T U R A R E L A C I O N A D A Q U E M E D I A N L A R E S P U E S TA I N M U N I TA R I A I N N ATA T E M P R A N A A L A S I N F E C C I O N E S V Í R I C A S. INTERFERONES DEL TIPO I Los interferones del tipo I, que inducen señales a través del receptor Los interferones del tipo I provocan el para el interferón del tipo I, activan la secuestro de linfocitos en los ganglios transcripción de varios genes que linfáticos, lo que maximiza sus confieren a las células una resistencia oportunidades de encontrarse con frente a la infección vírica, lo que se los antígenos microbianos. llama estado antivírico. Los interferones del tipo I aumentan Los interferones del tipo I aumentan la citotoxicidad de los linfocitos NK y la expresión de moléculas de la clase de los CTL CD8+, y promueven la I del MHC y con ello aumentan la diferenciación de los linfocitos T probabilidad de que células vírgenes en el subgrupo T1 de infectadas por virus sean reconocidas linfocitos T cooperadores. y Usadas por los CTL CD8*. Mecanismos de inducción de los interferones del tipo I por los virus. Acciones biológicas de los interferones del tipo I ESTIMULACIÓN DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA La respuesta inmunitaria innata proporciona señales que actúan en concierto con el antígeno para estimular la proliferación y diferenciación de los linfocitos T y B específicos frente al antígeno. Las segundas señales generadas durante las respuestas inmunitarias innatas a diferentes microbios no solo aumentan la magnitud de la consiguiente respuesta inmunitaria adaptativa, sino que también influyen en la naturaleza de la respuesta adaptativa. MECANISMOS QUE LIMITAN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS La magnitud y la duración de las respuestas inmunitarias innatas están reguladas por varios mecanismos inhibidores que limitan el posible daño a los tejidos. La IL-10 es una citocina que producen los macrófagos y las células dendríticas activados y que los inhibe. La secreción de citocinas inflamatorias por diversos tipos celulares parece regulada por los productos de los genes de autofagia. Hay numerosas vías de transmisión de señales reguladoras negativas que bloquean las señales activadoras generadas por los receptores para el reconocimiento del patrón y por las citocinas inflamatorias. INMUNIDAD ADAPTATIVA DR. EDWIN MIRANDA MÉDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA  DEFINICIÓN La función fisiológica del sistema inmunitario es la defensa contra los microbios infecciosos. Sin embargo, sustancias extrañas no infecciosas pueden desencadenar respuestas inmunitarias. La defensa contra los microbios está mediada por las reacciones tempranas de la inmunidad innata y las respuestas tardías de la inmunidad adaptativa  INMUNIDAD ADAPTATIVA Respuesta inmunitaria estimulada por la exposición a microorganismos infecciosos que aumentan en magnitud y capacidad defensiva con cada exposición sucesiva a un microbio en particular. Surge como respuesta a la infección y se adapta a ella.  INMUNIDAD ADAPTATIVA El sistema inmunitario adaptativo reconoce un gran número de sustancias microbianas y no microbianas y reacciona frente a ellas. Las características que definen la inmunidad adaptativa son la capacidad de distinguir diferentes sustancias, lo que se llama especificidad, y la capacidad de responder de forma más vigorosa a exposiciones repetidas al mismo microbio, lo que se conoce como memoria. Los únicos componentes de la inmunidad adaptativa son unas células llamadas linfocitos y sus productos de secreción, como los anticuerpos. Las sustancias ajenas que suscitan respuestas inmunitarias específicas o son reconocidas por linfocitos o anticuerpos se llaman antígenos. ESPECIFICIDAD DE LAS INMUNIDADES INNATA Y ADAPTATIVA  TIPOS DE RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS Existen dos tipos de respuestas inmunitarias adaptativas, llamadas inmunidad humoral e inmunidad celular, en las que intervienen componentes diferentes del sistema inmunitario y que sirven para eliminar microbios de distintos tipos. INMUNIDAD HUMORAL Los ANTICUERPOS son Los propios anticuerpos unas moléculas están especializados, y presentes en la sangre y pueden activar en las secreciones mecanismos distintos mucosas, producidas por para combatir microbios. los linfocitos B. La inmunidad humoral es Los anticuerpos el principal mecanismo reconocen los antígenos de defensa contra los microbianos, neutralizan microbios extracelulares la infecciosidad de los y sus toxinas, debido a microorganismos y los que los anticuerpos marcan para su secretados pueden eliminación por diversos unirse a ellos y contribuir mecanismos efectores. a su destrucción.  INMUNIDAD CELULAR La defensa contra estas infecciones Algunos linfocitos T también corresponde a la inmunidad celular, contribuyen a erradicar a los que fomenta la destrucción de los microbios extracelulares reclutando Esta a cargo de los linfocitos T. microorganismos residentes en los leucocitos que destruyen estos fagocitos o la eliminación de las microorganismos patógenos y células infectadas para suprimir los ayudando a los linfocitos B a reservorios de la infección. producir anticuerpos eficaces. TIPOS DE INMUNIDAD ADAPTATIVA  CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS ADAPTATIVAS ESPECIFICIDAD FALTA DE REACTIVIDAD DIVERSIDAD FRENTE A LO PROPIO CONTENCIÓN Y MEMORIA HOMEOSTASIS