Farmacología Básica y Clínica Katzung 12a Edición - Penicilinas PDF

43 c a p í t u l o Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD* ESTUDIO DE C ASO Un varón de 55...

43 c a p í t u l o Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares Daniel H. Deck, PharmD y Lisa G. Winston, MD* ESTUDIO DE C ASO Un varón de 55 años es llevado al departamento de urgencias (38.7°C), hipotensión (90/54 mmHg), taquipnea (36 respi- del hospital local en ambulancia. Su esposa refiere que se raciones/min) y taquicardia (110 lpm). No tiene signos de encontraba sano hasta tres días antes cuando presentó fiebre y meningismo, pero sólo está orientado en persona. Una radio- tos productiva. Durante las últimas 24 h el cuadro clínico se ha grafía de tórax inmediata muestra consolidación pulmonar complicado con la aparición de cefalea y confusión creciente. inferior izquierda consistente con neumonía. El plan de inicio La esposa informa asimismo que entre sus antecedentes de consiste en la administración empírica de antibióticos y la importancia se encuentran hipertensión arterial, por lo que realización de punción lumbar para descartar meningitis bac- toma hidroclorotiazida y lisinoprilo, y es alérgico a la amo- teriana. Las interrogantes son: ¿qué esquema antibiótico debe xicilina. Menciona también que presentó un exantema hace iniciarse para tratar la neumonía y la meningitis? ¿Modifica la muchos años cuando se le prescribió amoxicilina por bronqui- selección del antibiótico el antecedente de exantema por tis. En el departamento de urgencias el sujeto presenta fiebre amoxicilina? ¿En qué forma? COMPUESTOS LACTÁMICOS cilánico (anillos A y B) es indispensable para la actividad biológica de estos compuestos. La hidrólisis del anillo lactámico β por las lactamasas β bacterianas tiene como producto el ácido peniciloico, PENICILINAS que carece de actividad antibacteriana. Las penicilinas comparten características químicas, mecanismos de acción, farmacología y particularidades inmunitarias con las cefalos- A. Clasificación porinas, los monobactámicos, carbapenémicos e inhibidores de la Los radicales en la fracción del ácido 6-aminopenicilánico determinan lactamasa β. Todos son compuestos lactámicos β, llamados así por las propiedades farmacológicas y antibacterianas esenciales de las mo- su anillo lactámico de cuatro elementos. léculas resultantes. Se pueden asignar las penicilinas a uno de tres grupos (véase más adelante). Dentro de cada uno de esos grupos se encuentran Aspectos químicos compuestos relativamente estables en la acidez gástrica y adecuados para su administración oral (p. ej., penicilina V, dicloxacilina y amoxicilina). Todas las penicilinas tienen la estructura básica que se muestra en la Las cadenas laterales de algunos representantes de cada grupo se inclu- figura 43-1. Un anillo de tiazolidina (A) se une a un anillo lactámico β yen en la figura 43-2, con ciertas características distintivas. (B) que porta un grupo amino secundario (RNH−). Los radicales (R; los ejemplos se incluyen en la figura 43-2) pueden unirse al grupo 1. Penicilinas (p. ej., penicilina G). Tienen la máxima actividad amino. La integridad estructural del núcleo del ácido 6-aminopeni- contra los microorganismos grampositivos, cocos gramnegativos y anaerobios no productores de lactamasa β. Sin embargo, poseen *Los autores agradecen al Dr. Henry F. Chambers por sus contribuciones a poca actividad contra los bacilos gramnegativos y son susceptibles de este capítulo en las ediciones previas. hidrólisis por las lactamasas β. 790 ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 43 Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares     791 Amidasa H H H Sitio de acción de la amidasa H S CH3 S CH3 R N C C C R N CH CH C B A CH3 Penicilina CH3 H C N C C N CH COOH O COOH Lactamasa O Sitio de acción de la Ácido 6-aminopenicilánico sustituido penicilinasa (rotura en el anillo lactámico β) O H H H Ácido 6-aminopenicilánico S H Las siguientes estructuras pueden cambiar R1 C N C C C de radical (R) para dar origen a una nueva penicilina B A H Cefalosporina C N C O C CH2 R2 R COOH CH2 Penicilina G Ácido 7-aminocefalosporánico sustituido O H H H R C N C C CH3 OCH2 Penicilina V B Monobactam C N O SO3H Ácido 3-amino-4-metilmonobactámico sustituido (aztreonam) C C Oxacilina N C O CH3 HO H H Cl HC C C B S R H3C C N C C Dicloxacilina Carbapenem O COOH N C Cl O CH3 NH R: CH2 CH2 NH CH Ácido 3-hidroxietilcarbapenémico sustituido OC2H5 (imipenem) Nafcilina FigurA 43–1 Estructuras básicas de cuatro familias de antibióticos lactámicos β. El anillo marcado con B en cada estructura es el lactámico β. Las penicilinas son susceptibles al metabolismo bacteriano y la inactivación por amidasas y lactamasas en los puntos que se muestran. CH Ampicilina Obsérvese que los carbapenémicos tienen una configuración estereoquí- NH2 mica diferente en el anillo lactámico que les confiere resistencia ante las lactamasas β más frecuentes. En las figuras 43-2 y 43-6 se muestran los radicales de las familias de penicilinas y cefalosporinas, respectivamente. HO CH Amoxicilina NH2 2. Penicilinas antiestafilocócicas (p. ej., nafcilina). Estas peni- cilinas son resistentes a las lactamasas β de los estafilococos. Ejercen actividad contra estafilococos y estreptococos, pero no contra ente- CH rococos, bacterias anaerobias, cocos y bacilos gramnegativos. NHCO Piperacilina 3. Penicilinas de amplio espectro (ampicilina y penicilinas N antiseudomonas). Estos fármacos conservan el espectro antibac- O teriano de la penicilina y tienen mejor actividad contra patógenos gramnegativos. Al igual que la penicilina, son relativamente suscep- tibles a la hidrólisis por lactamasas β. N O B. Unidades y fórmulas de la penicilina C2H5 De manera original, la actividad de la penicilina G se definió en uni- dades. La penicilina G sódica cristalina contiene casi 1 600 unidades FigurA 43–2 Cadenas laterales de algunas penicilinas (grupos por mg (1 unidad = 0.6 μg; 1 millón de unidades de penicilina R de la figura 43-1). ERRNVPHGLFRVRUJ 792     SecCiÓn vIII Fármacos quimioterapéuticos equivalen a 0.6 g). Las penicilinas semisintéticas se prescriben por péptido de cinco aminoácidos está enlazado con el azúcar ácido peso, no por unidades. La concentración inhibitoria mínima N-acetilmurámico, que termina en d-alanil-d-alanina. La proteína (MIC, minimum inhibitory concentration) de cualquier penici- de unión de penicilina (PBP, una enzima) retira la alanina terminal lina (u otro antimicrobiano) se expresa casi siempre en μg/ml. La en el proceso de formación del enlace cruzado con un péptido cer- mayor parte de las penicilinas se formula como la sal de sodio cano. Los enlaces cruzados confieren a la pared celular su rigidez o potasio de un ácido libre. La penicilina G potásica contiene casi estructural. Los antibióticos lactámicos β, análogos estructurales del + 1.7 meq de K por millón de unidades de penicilina (2.8 meq/g). sustrato de d-Ala-d-Ala natural, se unen de forma covalente al sitio + La nafcilina contiene 2.8 meq/g de Na. Las sales procaínica y activo de PBP, lo que inhibe la reacción de transpeptidación (fig. benzatínica de la penicilina G proveen fórmulas de depósito para 43-5) y detiene la síntesis de peptidoglucanos, por lo que la célula inyección intramuscular. En forma cristalina seca, las sales de peni- muere. No se conoce por completo el mecanismo exacto de la muerte cilina son estables a 4°C durante años. Las soluciones pierden su celular, pero participan las autolisinas y la alteración de la morfogé- actividad con rapidez (p. ej., 24 h a 20°C) y deben prepararse poco nesis de la pared celular. Los antibióticos lactámicos β eliminan las antes de su ad­­ministración. células bacterianas sólo cuando se encuentran en proceso de creci- miento activo y síntesis de pared celular. Mecanismo de acción Las penicilinas, como todos los antibióticos lactámicos β, inhiben la Resistencia proliferación bacteriana por interferencia con la reacción de trans- La resistencia a las penicilinas y otros lactámicos β se debe a uno de peptidación en la síntesis de la pared celular, una capa externa cuatro mecanismos generales: 1) inactivación de los antibióticos rígida exclusiva de las bacterias, que rodea por completo a la mem- por la lactamasa β; 2) modificación de PBP (penicillin-binding brana citoplásmica (fig. 43-3), mantiene la forma e integridad de la protein); 3) alteración de la penetración del fármaco a la PBP, y 4) célula e impide su lisis por una presión osmótica elevada. La pared eflujo. La producción de lactamasa β es el mecanismo más frecuente celular está constituida por un complejo polímero de polisacáridos y de la resistencia. Se han identificado cientos de lactamasas β distintas. polipéptidos con enlaces cruzados, el peptidoglucano (mureína o Algunas, como las producidas por Staphylococcus aureus, Haemophilus mucopéptido). El polisacárido contiene azúcares aminados alternan- influenzae y Escherichia coli, tienen una especificidad de sustrato tes, N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico (fig. 43-4). Un relativamente estrecha, con preferencia por las penicilinas sobre las Porina Membrana externa Pared celular Peptidoglucano Lactamasa β Espacio periplásmico PBP PBP Membrana citoplásmica Figura 43–3 Esquema muy simplificado de la envoltura celular de una bacteria gramnegativa. La membrana externa, una bicapa de lípidos, está presente en los microorganismos gramnegativos pero no en los grampositivos. Es penetrada por las porinas, proteínas que forman conductos que proveen acceso hidrofílico a la membrana citoplásmica. La capa de peptidoglucanos es exclusiva de las bacterias y mucho más gruesa en microorganismos grampositivos que en los gramnegativos; juntas, la membrana externa y la capa de peptidoglucanos, constituyen la pared celular. Las proteínas de unión de penicilina (PBP) son proteínas de membrana con enlaces cruzados con peptidoglucanos. Las lactamasas β, cuando están presentes, residen en el espacio periplásmico o sobre la superficie externa de la membrana citoplásmica, donde pueden destruir a los antibióticos lactámicos β que penetran la membrana externa. ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 43 Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares     793 cefalosporinas. Otras lactamasas β, por ejemplo la lactamasa β AmpC, producida por Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter sp, y las lactamasas β de espectro ampliado (ESBL, extended-spectrum M β-lactamases), hidrolizan tanto a las cefalosporinas como a las peni- M L-Ala cilinas. Los carbapenémicos son muy resistentes a la hidrólisis por penicilinasas y cefalosporinasas, pero se hidrolizan por la acción de L-Ala R G la metalolactamasa β y las carbapenemasas. R Las PBP alteradas constituyen la base de la resistencia a la metici- G lina en los estafilococos y de la resistencia a la penicilina en los neu- mococos y los enterococos. Estos microorganismos resistentes M producen PBP con poca afinidad de unión a los antibióticos lactámi- L-Ala cos β y, en consecuencia, no se inhiben excepto a concentraciones M relativamente altas del fármaco, a menudo inalcanzables en la clínica. L-Ala + D-Glu La resistencia por alteración de la penetración del antibiótico a G las PBP ocurre sólo en patógenos gramnegativos, por la pared celular G D-Glu L-Lis [Gli]5 externa impermeable, de la cual carecen las bacterias grampositivas. Los antibióticos lactámicos β atraviesan la membrana externa y L-Lis [Gli]5* D-Ala * penetran en los microorganismos gramnegativos a través de conduc- R tos proteínicos de la membrana externa (porinas). La ausencia del D-Ala D-Ala conducto apropiado o la disminución de su producción pueden alterar en gran medida la penetración de los fármacos a la célula. D-Ala Por lo general, la mala penetración sola no es suficiente para con- ferir resistencia, ya que al final penetra suficiente antibiótico a la Transpeptidasa célula para inhibir su proliferación. Sin embargo, esta barrera puede tornarse importante en presencia de una lactamasa β, incluso una relativamente inactiva, siempre que pueda hidrolizar al fármaco M antes de que éste penetre en la célula. Los microorganismos gramne- gativos también pueden producir una bomba de eliminación, que M L-Ala consta de componentes citoplásmicos y proteínas periplásmicas, L-Ala R que transportan de modo eficaz algunos antibióticos lactámicos β G desde el periplasma, de retorno a través de la membrana externa. R G Farmacocinética M La absorción del fármaco administrado por vía oral difiere en gran L-Ala medida en las diversas penicilinas, lo cual depende en parte de su M estabilidad al ácido y la unión a proteínas. La absorción gastroin- L-Ala testinal de la nafcilina es variable, por lo que no es adecuada para su G D-Glu administración oral. La dicloxacilina, ampicilina y amoxicilina son D-Glu G estables en ácido y relativamente bien absorbidas, con alcance de concentraciones séricas en los límites de 4 a 8 μg/ml después de L-Lis [Gli]5 D-Ala L-Lis [Gli]5 ingerirse los 500 mg de una dosis oral. La absorción de casi todas las penicilinas orales (excepto la amoxicilina) se altera por la presencia D-Ala de alimentos y el fármaco debe administrarse al menos 1 a 2 h antes o después de una comida. D-Ala + D-Ala Es preferible la administración intravenosa de la penicilina G a la vía intramuscular por la irritación y dolor local que causa la inyección intramuscular de grandes dosis. Las concentraciones séricas son de 20 Figura 43–4 Reacción de transpeptidación en Staphylococcus a 50 μg/ml 30 min después de una inyección intravenosa de 1 g de aureus que es inhibida por los antibióticos lactámicos β. La pared una penicilina (equivalente a casi 1.6 millones de unidades de peni- celular de las bacterias grampositivas está constituida por cadenas cilina G). Sólo una pequeña cantidad del fármaco total en el suero largas de polímeros de peptidoglucanos formadas por aminohexosas está presente en forma libre, cuya concentración depende de su unión alternantes, N-acetilglucosamina (G) y ácido N-acetilmurámico (M), a proteínas. Las penicilinas con elevada unión a proteínas (p. ej., con cadenas laterales pentapeptídicas enlazadas (en S. aureus) por nafcilina) alcanzan en general concentraciones de su forma libre más puentes de pentaglicina. La composición exacta de las cadenas bajas en suero que las penicilinas con menor unión a proteínas (p. ej., laterales varía entre los diferentes géneros de bacterias. El esquema penicilina G o ampicilina). La unión a proteínas se torna importante ilustra pequeños segmentos de dos de tales cadenas poliméricas en la clínica cuando el porcentaje de dicha unión es de casi 95% o y sus cadenas laterales de aminoácidos. Estos polímeros lineales mayor. Las penicilinas se distribuyen de forma amplia en los líquidos deben tener enlaces cruzados por transpeptidación de las y tejidos corporales con unas cuantas excepciones. Son moléculas cadenas laterales en los puntos indicados por asteriscos para polares, de tal manera que sus concentraciones intracelulares son alcanzar la fortaleza necesaria para la viabilidad celular. bastante inferiores a las de los líquidos extracelulares. ERRNVPHGLFRVRUJ 794     SecCiÓn vIII Fármacos quimioterapéuticos MG MG MG MG 1 Fosfomicina MG 2 Cicloserina MG 3 Bacitracina 4 Vancomicina 5 Lactámicos β 5 PP MG PP MG MG MG 4 PP MG MG MG MG PP Espacio periplásmico + BP BP BP BP Membrana citoplásmica BP BP BP BP BP Citoplasma GM PP GM PP M PP P 3 PP UDP UMP Pc L-Ala L-Ala L-Ala 5-Gli tRNA UDP M D-Glu D-Glu D-Glu L-Ala = L-Lis [Gli]5 L-Lis L-Lis D-Glu D-Ala D-Ala D-Ala L-Lis UMP D-Ala D-Ala D-Ala L-Ala D-Ala UDP UDP M 2 D-Ala PPi D-Ala L-Ala UTP UDP G UDP M D-Glu 1 L-Ala D-Glu L-Lis D-Ala D-Ala 2 L-Lis NAcGlc-1-P Glc-6-P Figura 43–5 Biosíntesis del peptidoglucano de la pared celular que muestra los sitios de acción de cinco antibióticos (barras sombreadas; 1 = fosfomicina, 2 = cicloserina, 3 = bacitracina, 4 = vancomicina, 5 = antibióticos lactámicos β). El bactoprenol (BP) es el transportador de membrana lipídica que transfiere los bloques de construcción a través de la membrana citoplásmica; M, ácido N-acetilmurámico; Glc, glucosa; NAcGlc o G, N-acetilglucosamina. Las penicilinas benzatínica y procaínica están formuladas para ral diaria de 18 a 24 millones de unidades. Tales concentraciones son retrasar la absorción y suministrar como resultado concentraciones suficientes para eliminar las cepas susceptibles de neumococos y prolongadas en sangre y tejidos. Una sola inyección intramuscular meningococos. de 1.2 millones de unidades de penicilina benzatínica mantiene La penicilina se excreta con rapidez por los riñones; pequeñas concentraciones séricas mayores de 0.02 μg/ml durante 10 días, cantidades se eliminan por otras vías. Cerca de 10% de la excreción suficientes para tratar la infección por estreptococos hemolíticos β. renal ocurre por filtración glomerular y 90% por secreción tubular. Después de tres semanas, las concentraciones aún rebasan los 0.003 La semivida normal de la penicilina G es de casi 30 min; en la insu- μg/ml, que son suficientes para prevenir la infección por estreptoco- ficiencia renal puede ser de 10 h. La ampicilina y las penicilinas de cos hemolíticos β. Una dosis de 600 000 unidades de penicilina espectro ampliado se secretan con más lentitud que la penicilina G procaínica proporciona concentraciones máximas de 1 a 2 μg/ml y y tienen una semivida de 1 h. Para las penicilinas que se eliminan concentraciones clínicamente útiles durante 12 a 24 h después de por los riñones, la dosis debe ajustarse de acuerdo con la función una sola inyección intramuscular. renal, con administración de casi 25 a 33% de la dosis normal si la Las concentraciones de penicilina en la mayor parte de los tejidos cifra de depuración de creatinina es de 10 ml/min o menor (cuadro son equivalentes a las séricas. La penicilina también se excreta en el 43-1). esputo y la leche a concentraciones de 3 a 15% de las correspondien- La nafcilina se elimina sobre todo por excreción biliar. La oxaci- tes en suero. La penetración en el ojo, próstata y sistema nervioso lina, dicloxacilina y cloxacilina se pierden tanto por el riñón como central es mala. Sin embargo, en presencia de inflamación activa de por excreción biliar; no es necesario ajustar la dosis de estos fármacos las meninges, como en la meningitis bacteriana, se pueden alcanzar en presencia de insuficiencia renal. La depuración de las penicilinas concentraciones de penicilina de 1 a 5 μg/ml con una dosis parente- es menos eficaz en el recién nacido y, por tanto, las dosis ajustadas ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 43 Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares     795 43–1 Pautas para la dosificación de algunas penicilinas de uso frecuente cuadro Dosis ajustada como porcentaje de la dosis normal en presencia de insuficiencia renal con base en la depuración de creatinina (Clcr) Antibióticos Clcr de casi Clcr de casi (vía de administración) Dosis de adulto Dosis pediátrica1 Dosis neonatal2 50 ml/min 10 ml/min Penicilinas Penicilina G (IV) 1 a 4 × 106 unidades 25 000 a 400 000 75 000 a 150 000 50 a 75% 25% cada 4 a 6 h unidades/kg/día en unidades/kg/día en dos cuatro a seis dosis o tres dosis Penicilina V (PO) 0.25 a 0.5 g cada 6 h 25 a 50 mg/kg/día en Ninguna Ninguna cuatro dosis Penicilinas antiestafilocócicas Cloxacilina, dicloxacilina 0.25 a 0.5 g cada 6 h 25 a 50 mg/kg/día en 100% 100% (PO) cuatro dosis Nafcilina (IV) 1 a 2 g cada 4 a 6 h 50 a 100 mg/kg/día en 50 a 75 mg/kg/día en 100% 100% cuatro a seis dosis dos o tres dosis Oxacilina (IV) 1 a 2 g cada 4 a 6 h 50 a 100 mg/kg/día en 50 a 75 mg/kg/día en 100% 100% cuatro a seis dosis dos o tres dosis Penicilinas de amplio espectro Amoxicilina (PO) 0.25 a 0.5 g cada 8 h 20 a 40 mg/kg/día en tres 66% 33% dosis Amoxicilina/clavulanato 500/125 mg cada 8 h a 20 a 40 mg/kg/día en tres 66% 33% de potasio (PO) 875/125 mg cada 12 h dosis Piperacilina (IV) 3 a 4 g cada 4 a 6 h 300 mg/kg/día en cuatro 150 mg/kg/día en dos 50 a 75% 25 a 33% a seis dosis dosis Ticarcilina (IV) 3 g cada 4 a 6 h 200 a 300 mg/kg/día en 150 a 200 mg/kg/día en 50 a 75% 25 a 33% cuatro a seis dosis dos o tres dosis 1 La dosis total no debe rebasar la del adulto. 2 La dosis que se muestra corresponde a la primera semana de vida. La dosis diaria debe aumentarse en casi 33 a 50% después de las primeras semanas de vida. Debe usarse el límite menor posológico para recién nacidos con peso menor de 2 kg. Después del primer mes de vida se puede usar la dosis pediátrica. sólo para el peso producen mayores concentraciones sistémicas du­­ grampositivos y microorganismos anaerobios gramnegativos no pro­ rante periodos más prolongados que en el adulto. ­­ductores de lactamasa β. Según sean el microorganismo, el sitio y la intensidad de la infección, las dosis eficaces varían entre 4 y 24 Usos clínicos millones de unidades diarias de administración intravenosa divididas Con excepción de la amoxicilina oral, las penicilinas deben adminis- en cuatro a seis fracciones. La penicilina G a dosis alta también trarse 1 a 2 h antes o después de una comida; no deben suministrarse puede administrarse en solución intravenosa en forma continua. con alimentos para reducir al mínimo la unión a las proteínas de La penicilina V, forma oral del antibiótico, está indicada sólo en éstos y la inactivación por el ácido gástrico. Las concentraciones infecciones menores dada su mala biodisponibilidad, la necesidad de sanguíneas de todas las penicilinas pueden elevarse con la adminis- dosificación cada 6 h y su estrecho espectro antibacteriano. La tración simultánea de probenecid, 0.5 g (10 mg/kg en niños) cada amoxicilina (véase más adelante) se usa a menudo en su lugar. 6 h por vía oral, que altera la secreción tubular renal de los ácidos La penicilina G benzatínica y la procaínica para inyección intra- débiles, como los compuestos lactámicos β. Las penicilinas nunca muscular aportan concentraciones bajas pero prolongadas del fár- deben indicarse para infecciones virales y sólo deben prescribirse maco. Una sola inyección intramuscular de penicilina benzatínica de cuando exista la certeza o una sospecha razonable de infección con 1.2 millones de unidades es eficaz para el tratamiento de la faringi- patógenos susceptibles. tis por estreptococos hemolíticos β; administrada por vía intramus- cular una vez cada tres a cuatro semanas impide la reinfección. La A. Penicilina penicilina G benzatínica, en dosis de 2.4 millones de unidades por La penicilina G es el fármaco ideal para tratar las infecciones causa- vía intramuscular una vez por semana durante una a tres semanas, es das por estreptococos, meningococos, algunos enterococos, neu- eficaz para el tratamiento de la sífilis. La penicilina G procaína, antes mococos susceptibles a la penicilina y estafilococos no productores un tratamiento básico para la neumonía neumocócica no compli- de lactamasa β, Treponema pallidum y muchas otras espiroquetas, cada o la gonorrea, rara vez se usa hoy porque muchas cepas son bacterias de los géneros Clostridium, Actinomyces y otros bacilos resistentes a la penicilina. ERRNVPHGLFRVRUJ 796     SecCiÓn vIII Fármacos quimioterapéuticos B. Penicilinas resistentes a la lactamasa de La carbenicilina, la primera carboxipenicilina contra seudomo- estafilococos (meticilina, nafcilina e isoxazolilpenicilina) nas, ya no se usa en Estados Unidos, dado que existen alternativas Estas penicilinas semisintéticas están indicadas para infecciones por más activas y más tolerables. Una carboxipenicilina con actividad estafilococos productores de lactamasa β, aunque las cepas de estrep- similar a la de la carbenicilina es la ticarcilina, menos activa que la tococos y neumococos susceptibles a la penicilina también lo son a ampicilina contra los enterococos. Las ureidopenicilinas, piperaci- estos fármacos. Listeria monocytogenes, los enterococos y las cepas de lina, mezlocilina y azlocilina, también son activas contra determina- estafilococos resistentes a la meticilina no son susceptibles a este dos bacilos gramnegativos, como Klebsiella pneumoniae. Aunque no grupo de antibióticos. En años recientes, el uso empírico de estos se tienen datos clínicos de apoyo de la superioridad del tratamiento compuestos ha disminuido de manera sustancial por las crecientes combinado respecto del de un solo fármaco, debido a la propensión tasas de resistencia a la meticilina entre los estafilococos. Sin embargo, de P. aeruginosa a desarrollar resistencia durante el tratamiento, a menudo se emplea una penicilina contra Pseudomonas sp. en com- para infecciones causadas por cepas de estafilococos susceptibles a la binación con un aminoglucósido o una fluoroquinolona para las meticilina y resistentes a la penicilina, estos se consideran los fárma- infecciones por dicho microorganismo fuera de las vías urinarias. cos de elección. La ampicilina, amoxicilina, ticarcilina y piperacilina también Una isoxazolilpenicilina como la oxacilina, la cloxacilina o la están disponibles en combinación con uno de varios antibióticos dicloxacilina, a dosis de 0.25 a 0.5 g por vía oral cada 4 a 6 h (15 a inhibidores de la lactamasa β: ácido clavulánico, sulbactam o tazo- 25 mg/kg/día en niños) es adecuada para el tratamiento de infeccio- bactam. La adición de un inhibidor de lactamasa β amplía la activi- nes estafilocócicas leves a moderadas localizadas. Todas son relativa- dad de esas penicilinas para incluir las cepas de S. aureus productoras mente estables en ácido y tienen biodisponibilidad razonable. Sin de lactamasa β, así como algunas bacterias gramnegativas producto- embargo, los alimentos interfieren con su absorción y deben admi- ras de lactamasa β (véase la sección Inhibidores de la lactamasa β). nistrarse 1 h antes o después de las comidas. Para las infecciones estafilocócicas sistémicas graves, la oxacilina Reacciones adversas o nafcilina, 8 a 12 g/día, se administra en solución intravenosa inter- mitente de 1 a 2 g cada 4 a 6 h (50 a 100 mg/kg/día en niños). Por lo general, las penicilinas se toleran bien y, por desgracia, esto alienta su uso innecesario e inadecuado. La mayor parte de los efec- C. Penicilinas de espectro ampliado (aminopenicilinas, tos adversos graves se debe a hipersensibilidad. Todas las penicilinas carboxipenicilinas y ureidopenicilinas) inducen sensibilidad y reacciones cruzadas. Los determinantes anti- génicos son productos de la degradación de las penicilinas, en parti- Estos fármacos tienen mayor actividad que la penicilina contra bac- cular el ácido peniciloico, y productos de la hidrólisis alcalina unidos terias gramnegativas, por su mayor capacidad de penetrar su mem- a proteínas del hospedador. Un antecedente de reacción a una peni- brana externa. Al igual que la penicilina G, son inactivadas por cilina no es confiable, pero 5 a 8% de las personas refieren tal ante- muchas lactamasas β. cedente, en tanto que sólo un pequeño número experimenta la Las aminopenicilinas ampicilina y amoxicilina tienen espectros de reacción alérgica cuando recibe el antibiótico. Menos de 1% de las actividad casi idénticos, pero la amoxicilina se absorbe mejor después personas que antes recibieron penicilina sin incidentes sufre una de la administración oral. Una dosis de 250 a 500 mg de amoxicilina reacción alérgica cuando se administra de nueva cuenta. Sin embargo, tres veces al día es equivalente a la misma cantidad de ampici- debido a la posibilidad de experimentar anafilaxia, la penicilina debe lina administrada cuatro veces al día. La amoxicilina se administra administrarse con cautela o sustituirse por otro fármaco, si la per- por vía oral para tratar infecciones urinarias, sinusitis, otitis e infec- sona tiene antecedente de alergia grave a la penicilina. La incidencia ciones de vías respiratorias inferiores. La ampicilina y la amoxicilina de reacciones alérgicas en niños pequeños es insignificante. son los lactámicos β orales más activos contra los neumococos con Las reacciones alérgicas incluyen choque anafiláctico (muy raro, MIC elevadas para penicilina, y son los antibióticos lactámicos β en 0.05% de quienes reciben el fármaco); las reacciones del tipo de preferibles para tratar infecciones en las que se sospecha la participa- enfermedad del suero (hoy en día poco frecuentes, entre las que se ción de estas cepas. La ampicilina (pero no la amoxicilina) es efectiva incluyen urticaria, fiebre, edema articular, edema angioneurótico, para la shigelosis. Su empleo en la gastroenteritis por salmonela no prurito intenso y alteraciones respiratorias, que se presentan de siete complicada es causa de controversia porque puede prolongar el a 12 días después de la exposición); y diversos exantemas. Pueden estado de portador. ocurrir lesiones bucales, fiebre, nefritis intersticial (una reacción La ampicilina en dosis de 4 a 12 g/día por vía intravenosa es útil autoinmunitaria a un complejo de penicilina-proteína), eosinofilia, en las infecciones graves por patógenos susceptibles, incluidos anaero- anemia hemolítica y otros trastornos hematológicos, así como vascu- bios, enterococos, L. monocytogenes y cepas negativas para lactamasa β litis. La mayoría de los pacientes alérgicos a la penicilina se puede de cocos y bacilos gramnegativos, como E. coli y Salmonella sp. Por tratar con fármacos alternativos. Sin embargo, si es necesario (p. ej., lo general, las cepas no productoras de lactamasa β de H. influenzae tratamiento de endocarditis por enterococos o neurosífilis en un son susceptibles, pero ahora existen cepas resistentes por PBP altera- paciente con alergia grave a la penicilina), puede optarse por la de­­ das. Muchas especies gramnegativas producen lactamasas β y son sensibilización con dosis crecientes de penicilina. resistentes, lo que impide el uso de la ampicilina para el tratamiento En pacientes con insuficiencia renal, la penicilina a dosis altas empírico de infecciones de vías urinarias, meningitis y fiebre tifoidea. puede causar convulsiones. La nafcilina se vincula con neutropenia; La ampicilina no tiene actividad contra Klebsiella sp, Enterobacter sp, la oxacilina puede causar hepatitis y la meticilina produce nefritis P. aeruginosa, Citrobacter sp, Serratia marcescens, especies de Proteus intersticial (y por ese motivo ya no se usa). Las grandes dosis de positivas para indol y otros aerobios gramnegativos que se encuentran penicilina administradas por vía oral pueden ocasionar molestias a menudo en infecciones intrahospitalarias. Estos organismos produ- gastrointestinales, en particular náusea, vómito y diarrea. La ampici- cen lactamasa β que desactiva la ampicilina. lina se ha vinculado con colitis seudomembranosa. Son posibles ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 43 Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares     797 infecciones secundarias, como la candidosis vaginal. La ampicilina y O la amoxicilina causan exantemas que no son de naturaleza alérgica. R1 C NH S Con frecuencia se presentan cuando se prescriben las aminopenicili- B N A R2 O nas de manera inapropiada para una infección viral. – COO R1 R2 N N N N CEFALOSPORINAS Cefazolina N CH2 CH2 S CH3 N S Y CEFAMICINAS Cefalexina CH CH3 NH2 Las cefalosporinas son similares a las penicilinas, pero más estables ante muchas lactamasas β bacterianas y, por lo tanto, tienen un Cefadroxilo HO CH CH3 espectro de actividad más amplio. Sin embargo, las cepas de E. coli NH2 y Klebsiella sp. que expresan lactamasas β de amplio espectro que O hidrolizan a la mayor parte de las cefalosporinas representan una Cefoxitina CH2 CH2 O C NH2 preocupación clínica cada vez mayor. Las cefalosporinas no son S activas contra enterococos y L. monocytogenes. Cefaclor CH Cl NH2 Química HO Cefprozilo CH CH CH3 El núcleo de las cefalosporinas, ácido 7-aminocefalosporánico (fig. NH2 43-6), tiene estrecha similitud con el ácido 6-aminopenicilánico O C O (fig. 43-1). La actividad antimicrobiana intrínseca de las cefalospori- Cefuroxima N CH2 O C NH2 OCH3 nas naturales es baja, pero la unión de diversos grupos R1 y R2 ha O N N N originado cientos de compuestos potentes de baja toxicidad. Las cefa- Cefotetán 1 H2NC C C S C CH2 S N losporinas pueden clasificarse en cuatro grupos importantes o genera- HOOC S CH3 ciones, según sea su principal espectro de actividad antimicrobiana. N C O Cefotaxima N S CH2 O C CH3 H2N OCH3 CEFALOSPORINAS DE PRIMERA N C GENERACIÓN Cefpodoxima 1 H2N S N OCH3 CH2 O CH3 Las cefalosporinas de primera generación incluyen cefazolina, cefa- O OH droxilo, cefalexina, cefalotina, cefapirina y cefradina, fármacos C C H Ceftibutén muy activos contra cocos grampositivos, como neumococos, estrep- H2N N tococos y estafilococos. Las cefalosporinas usuales no son activas S contra cepas de estafilococos resistentes a la meticilina; sin embargo, H2N S N OH CH CH2 se han desarrollado nuevos compuestos que tienen actividad contra Cefdinir N C cepas resistentes a la meticilina (véase más adelante). A menudo, E. coli, K. pneumoniae y Proteus mirabilis son sensibles, pero la activi- N C H Ceftizoxima N dad contra P. aeruginosa, especies de Proteus positivas para el indol, H 2N S OCH3 H Enterobacter sp, S. marcescens, Citrobacter sp. y Acinetobacter sp. Ceftriaxona N C H3C N N O N es escasa. Los cocos anaerobios (p. ej., Peptococcus, Peptostreptococcus) H2N S OCH3 N O suelen ser sensibles pero no Bacteroides fragilis. N C CH2 S CH3 Ceftazidima N H2N S O C COOH CH2 N Farmacocinética y dosificación CH3 A. Oral N C CH2 N+ La cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben en el intestino en Cefepima H2N S N OCH3 CH3 un grado variable. Las concentraciones séricas son de 15 a 20 μg/ml después de dosis orales de 500 mg. La concentración urinaria suele O ser muy alta, pero en casi todos los tejidos las concentraciones son N N N N+ CH3 Ceftarolina variables y, en general, menores que las séricas. La cefalexina y la S S N S cefradina se administran por vía oral a dosis de 0.25 a 0.5 g cada H 2N 6 h (15 a 30 mg/kg/día) y el cefadroxilo a dosis de 0.5 a 1 g ca- da 12 h. La excreción principal es por filtración glomerular y secreción Figura 43–6 Estructuras de algunas cefalosporinas. Las estructu- tubular hacia la orina. Los fármacos que bloquean la secreción tubu- ras R1 y R2 corresponden a radicales del núcleo del ácido 7-aminocefa- lar, como el probenecid, pueden incrementar en grado sustancial las losporánico, ilustrado en la parte superior. Otras estructuras (cefoxitina concentraciones séricas. En pacientes con alteración de la función 1 y las inferiores) están completas por sí mismas. Los sustitutos adicio- renal debe reducirse la dosis (cuadro 43-2). nales no se muestran. ERRNVPHGLFRVRUJ 798     SecCiÓn vIII Fármacos quimioterapéuticos 43–2 Pautas para la dosificación de algunas cefalosporinas de uso frecuente y otros antibióticos cuadro inhibidores de la pared celular Dosis ajustada como porcentaje de la dosis normal en presencia de insuficiencia renal con base en la depuración de creatinina (Clcr) Antibióticos Clcr de casi Clcr de casi (vía de administración) Dosis de adulto Dosis pediátrica1 Dosis neonatal 2 50 ml/min 10 ml/min Cefalosporinas de primera generación Cefadroxilo (PO) 0.5 a 1 g cada 6 a 12 h 30 mg/kg/día en dos dosis 50% 25% Cefalexina, 0.25 a 0.5 g cada 6 h 25 a 50 mg/kg/día en cuatro 50% 25% cefradina (PO) dosis Cefazolina (IV) 0.5 a 2 g cada 8 h 25 a 100 mg/kg/día en tres o 50% 25% cuatro dosis Cefalosporinas de segunda generación Cefoxitina (IV) 1 a 2 g cada 6 a 8 h 75 a 150 mg/kg/día en tres o 50 a 75% 25% cuatro dosis Cefotetán (IV) 1 a 2 g cada 12 h 50% 25% Cefuroxima (IV) 0.75 a 1.5 g cada 8 h 50 a 100 mg/kg/día en tres o 66% 25 a 33% cuatro dosis Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones, incluido la ceftarolina fosamilo Cefotaxima (IV) 1 a 2 g cada 6 a 12 h 50 a 200 mg/kg/día en cuatro a 100 mg/kg/día en dos 50% 25% seis dosis dosis Ceftazidima (IV) 1 a 2 g cada 8 a 12 h 75 a 150 mg/kg/día en tres 100 a 150 mg/kg/día 50% 25% dosis en dos a tres dosis Ceftriaxona (IV) 1 a 4 g cada 24 h 50 a 100 mg/kg/día en una o 50 mg/kg/día Ninguna Ninguna dos dosis Cefepima (IV) 0.5 a 2 g cada 12 h 75 a 120 mg/kg/día en dos o 50% 25% tres dosis divididas Ceftarolina fosamilo (IV) 600 mg cada 12 h 50 a 66% 33% Carbapenémicos 3 Ertapenem (IM o IV) 1 g cada 24 h 100% 50% Doripenem 500 mg cada 8 h 50% 33% Imipenem (IV) 0.25 a 0.5 g cada 6 a 8 h 75% 50% Meropenem (IV) 1 g cada 8 h (2 g cada 60 a 120 mg/kg/día en tres 66% 50% 8 h para meningitis) dosis (máximo de 2 g cada 8 h) Glucopéptidos Vancomicina (IV) 30 a 60 mg/kg/día en 40 mg/kg/día en tres o cuatro 15 mg/kg de carga y 40% 10% dos a tres dosis dosis después 20 mg/kg/ día en dos dosis Lipopéptidos (IV) Daptomicina 4 a 6 mg/kg IV al día Ninguna 50% Telavancina 10 mg/kg IV al día 75% 50% 1 La dosis total no debe rebasar la del adulto. 2 La dosis que se muestra corresponde a la primera semana de vida. La dosis diaria debe aumentarse en casi 33 a 50% después de las primeras semanas de vida. Debe usarse el límite menor posológico para recién nacidos con peso menor de 2 kg. Después del primer mes de vida se pueden usar las dosis pediátricas. 3 50% de la dosis para Clcr 1 μg/ml no losporinas. responda, ni siquiera a estos fármacos; se recomienda la adición de vancomicina. Otras indicaciones potenciales incluyen tratamiento B. Toxicidad empírico de septicemia por causa desconocida en pacientes inmuno- La irritación local puede causar dolor después de la inyección intra- competentes o inmunosuprimidos, y el tratamiento de infecciones muscular y tromboflebitis luego de la inyección intravenosa. La para las cuales una cefalosporina es el fármaco menos tóxico dispo- toxicidad renal, incluidas nefritis intersticiales y necrosis tubular, nible. En pacientes inmunosuprimidos febriles con neutropenia se está demostrada con varias cefalosporinas y fue la causa del retiro de emplea a menudo la ceftazidima combinada con otros antibióticos. la cefaloridina del uso clínico. ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 43 Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares     801 Las cefalosporinas que contienen un grupo metiltiotetrazol (cefa- actividad máxima contra las lactamasas β de clase A de Ambler (en mandol, cefmetazol, cefotetán y cefoperazona) pueden causar hipo- particular las lactamasas β de elemento de transposición codificado protrombinemia y trastornos hemorrágicos. La administración oral en plásmido [TEM]), como las producidas por estafilococos, H. de vitamina K1, 10 mg dos veces a la semana, puede prevenir este influenzae, N. gonorrhoeae, Salmonella, Shigella, E. coli y K. pneumo- problema. Los fármacos con el anillo metiltiotetrazol también pue- niae. No son buenos inhibidores de las lactamasas β clase C, que casi den causar reacciones tipo disulfiram; por consiguiente, deben evi- siempre están codificadas en los cromosomas y son inducibles; son tarse el alcohol y los compuestos que lo contengan. producidas por Enterobacter sp, Citrobacter sp, S. marcescens y P. aeruginosa, pero inhiben a las lactamasas β cromosómicas de B. fra- gilis y M. catarrhalis. OTROS FÁRMACOS Los tres inhibidores difieren ligeramente en sus aspectos farma- LACTÁMICOS cológicos, estabilidad, potencia y actividad, pero esas diferencias suelen ser de escasa importancia terapéutica. Los inhibidores de la lactamasa β están disponibles sólo en combinaciones fijas con peni- MONOBACTÁMICOS cilinas específicas. El espectro antibacteriano de la combinación se determina por la penicilina acompañante, no por el inhibidor de la Los monobactámicos son fármacos con un anillo lactámico β mono- lactamasa β. (Las combinaciones fijas disponibles en Estados Unidos cíclico (fig. 43-1). Su espectro de actividad se limita a bacilos aeróbi- se enumeran en el apartado Preparaciones disponibles). Un inhibidor cos gramnegativos (incluida P. aeruginosa). A diferencia de otros amplía el espectro de una penicilina siempre y cuando la inactividad antibióticos lactámicos β, no tienen actividad contra bacterias gram- de ésta se deba a la destrucción por la lactamasa β y que el inhibidor positivas o microorganismos anaerobios. El aztreonam es el único sea activo contra la lactamasa β que se produce. En consecuencia, la monobactámico disponible en Estados Unidos. Tiene similitudes combinación de ampicilina-sulbactam es activa contra S. aureus y H. estructurales con la ceftazidima; por lo tanto, su espectro contra influenzae productores de lactamasa β, pero no contra Serratia que microorganismos gramnegativos es similar al de las cefalosporinas de produce una lactamasa β que no es inhibida por el sulbactam. De tercera generación. Es estable ante muchas lactamasas β, con notorias igual manera, si una cepa de P. aeruginosa es resistente a la piperaci- excepciones que incluyen a la lactamasa β AmpC y las de espectro lina, también lo es a la combinación piperacilina-tazobactam, ya que ampliado. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo. El aztreonam se el tazobactam no inhibe a la lactamasa β cromosómica que produce administra por vía intravenosa a dosis de 1 a 2 g cada 8 h, lo que P. aeruginosa. aporta concentraciones séricas máximas de 100 μg/ml, su semivida es Las indicaciones de combinaciones de penicilina-inhibidor de de 1 a 2 h y se prolonga bastante en presencia de insuficiencia renal. lactamasa β incluyen el tratamiento empírico de infecciones causa- Los pacientes alérgicos a la penicilina toleran el aztreonam sin das por una amplia variedad de microorganismos patógenos poten- reacción. Durante la administración del aztreonam se observan exan- ciales en pacientes con inmunodepresión y con buena respuesta temas e incrementos de las aminotransferasas séricas ocasionales, pero inmunitaria y el de infecciones mixtas por microorganismos aero- es infrecuente que cause toxicidad considerable. En pacientes con bios y anaerobios, como las intraabdominales. Las dosis son las antecedentes de anafilaxia por penicilina se puede usar aztreonam para mismas administradas para los fármacos únicos, excepto que la reco- tratar las infecciones graves, como neumonía, meningitis y septicemia mendada de la piperacilina en la combinación piperacilina-tazobac- causadas por microorganismos patógenos gramnegativos susceptibles. tam es de 3 a 4 g cada 6 h. Se hacen ajustes para la insuficiencia renal con base en el componente de penicilina. INHIBIDORES DE LA LACTAMASA (ÁCIDO CLAVULÁNICO, SULBACTAM CARBAPENÉMICOS Y TAZOBACTAM) Los carbapenémicos tienen relación estructural con los antibióticos Estas sustancias tienen similitud estructural con los lactámicos β lactámicos β (fig. 43-1). El doripenem, ertapenem, imipenem y (fig. 43-7), pero ejercen una muy débil acción antibacteriana. Son meropenem tienen autorización de uso en Estados Unidos. El imi- inhibidores potentes de muchas lactamasas β bacterianas, aunque no penem, el primer fármaco de esta clase, tiene un espectro amplio de todas, y pueden proteger a las penicilinas hidrolizables de la inacti- actividad contra muchos bacilos gramnegativos, incluidos P. aerugi- vación por dichas enzimas. Los inhibidores de la lactamasa β tienen nosa, patógenos grampositivos y anaerobios. Es resistente a la mayor O – O S CH3 H2C CH O H2C CH CH2 R C N C C N O CH CH2OH O COOH R= N N COOH R=H N Ácido clavulánico Sulbactam Tazobactam Figura 43–7 Inhibidores de la lactamasa β. ERRNVPHGLFRVRUJ 802     SecCiÓn vIII Fármacos quimioterapéuticos parte de las lactamasas β, pero no a las carbapenemasas ni a las sólo tiene actividad contra bacterias grampositivas. La vancomicina metalolactamasas β. Enterococcus faecium, cepas de estafilococos es un glucopéptido con peso molecular de 1 500, hidrosoluble y resistentes a meticilina, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia y bastante estable. Stenotrophomonas maltophilia son resistentes. El imipenem es inacti- vado por las deshidropeptidasas en los túbulos renales, con el resul- Mecanismos de acción y bases tado de bajas concentraciones urinarias. En consecuencia, se para la resistencia administra junto con cilastatina, un inhibidor de la deshidropepti- dasa renal, para su uso clínico. El doripenem y el meropenem son La vancomicina inhibe la síntesis de la pared celular por unión firme similares al imipenem, pero tienen una actividad ligeramente mayor al extremo d-Ala-d-Ala del pentapéptido peptidoglucano de síntesis contra microorganismos aerobios gramnegativos y un poco menor reciente (fig. 43-5). Esto inhibe a la transglucosilasa y evita la mayor elongación del peptidoglucano y sus enlaces cruzados. El peptido- contra los grampositivos. No se degradan en proporción significativa glucano se debilita así y las células se hacen susceptibles a la lisis. La por la deshidropeptidasa renal y no requieren un inhibidor. El erta- membrana celular también se daña, lo que contribuye a su efecto penem es menos activo comparado con los otros carbapenémicos antibacteriano. contra P. aeruginosa y Acinetobacter y tampoco se degrada por la La resistencia de los enterococos a la vancomicina se debe a la deshidropeptidasa renal. modificación del sitio de unión d-Ala-d-Ala del bloque de cons- Los carbapenémicos penetran bien tejidos y líquidos, incluido el trucción, peptidoglucano, donde el d-Ala terminal se sustituye por líquido cefalorraquídeo. Todos se depuran por vía renal y la dosis debe d-lactato. Esto da lugar a la pérdida de un enlace de hidrógeno crí- reducirse en pacientes con insuficiencia renal. La dosis habitual de tico que facilita la unión de alta afinidad de la vancomicina a su sitio imipenem es de 0.25 a 0.5 g cada 6 a 8 h por vía intravenosa (semivida de acción y la pérdida de actividad. Este mecanismo también está de 1 h). La dosis regular del adulto del meropenem es de 0.5 a 1 g por presente en cepas de S. aureus resistentes a la vancomicina (MIC vía intravenosa cada 8 h. La dosis usual del doripenem para el adulto ≥16 μg/ml), que adquirieron las determinantes de resistencia de los es 0.5 g administrado en infusión durante 1 o 4 h cada 8 h. El ertape- enterococos. Se desconoce el mecanismo subyacente de la menor nem tiene la semivida más prolongada (4 h) y se administra a dosis susceptibilidad a la vancomicina de las cepas de S. aureus con suscep- única diaria de 1 g por vía intravenosa o intramuscular. El ertapenem tibilidad intermedia respecto de la vancomicina (MIC = 4 a 8 μg/ intramuscular es irritante y, por ese motivo, el fármaco se presenta en ml). Sin embargo, dichas cepas tienen alteración del metabolismo de un preparado con lidocaína al 1% para administración por esa vía. la pared celular, que da como resultado su engrosamiento con una Está indicado un carbapenémico para infecciones causadas por cifra mayor de porciones d-Ala-d-Ala que sirven como sitios unión microorganismos susceptibles que son resistentes a otros fármacos de extremo ciego para la vancomicina. Se secuestra la vancomicina disponibles (p. ej., P. aeruginosa) y para el tratamiento de infecciones en estos sitios falsos dentro de la pared celular y no puede alcanzar mixtas, aerobias y anaerobias. Los carbapenémicos tienen actividad su sitio de acción. contra muchas cepas de neumococos no susceptibles a la penicilina. Los carbapenémicos son muy activos en el tratamiento de infeccio- Actividad antibacteriana nes por Enterobacter porque son resistentes a la destrucción con la La vancomicina es bactericida para los grampositivos a concentracio- lactamasa β producida por estas bacterias. La experiencia clínica nes de 0.5 a 10 μg/ml. Casi todos los estafilococos patógenos, inclui- sugiere que los carbapenémicos también son el tratamiento de elec- dos los que producen lactamasa β, y los resistentes a la nafcilina y ción para infecciones causadas por bacterias gramnegativas produc- meticilina, se eliminan con 2 μg/ml o menos. La vancomicina eli- toras de lactamasa β de amplio espectro. El ertapenem carece de mina los estafilococos en una forma relativamente lenta y sólo si las actividad suficiente contra P. aeruginosa y no debe utilizarse para células se encuentran en división activa; la tasa es menor que la de tratar infecciones causadas por este patógeno. El imipenem, mero- las penicilinas in vitro e in vivo. La vancomicina presenta sinergismo penem o doripenem, con o sin un aminoglucósido, pueden ser in vitro con gentamicina y estreptomicina contra cepas de Enterococcus efectivos en pacientes neutropénicos febriles. faecium y Enterococcus faecalis que no muestran alto grado de resis- Los efectos adversos más frecuentes de los carbapenémicos, que tencia a los aminoglucósidos. tienden a ser más comunes con imipenem, son náusea, vómito, diarrea, exantemas y reacciones en los sitios de administración en solución. Las concentraciones excesivas de imipenem en pacientes Farmacocinética con insuficiencia renal pueden causar convulsiones. El meropenem, La vancomicina se absorbe poco en el intestino y se administra por vía doripenem y ertapenem tienen mucha menos probabilidad de cau- oral sólo para el tratamiento de colitis por antibióticos causada por C. sar convulsiones que el imipenem. Los pacientes alérgicos a la peni- difficile. Las dosis parenterales deben administrarse por vía intrave- cilina pueden también ser alérgicos a los carbapenémicos. nosa. Una solución intravenosa de 1 g en 1 h produce concentraciones sanguíneas de 15 a 30 μg/ml durante 1 o 2 h. El fármaco se distribuye con amplitud en el cuerpo. Cuando hay inflamación meníngea se ANTIBIÓTICOS alcanzan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo de 7 a 30% de las concentraciones séricas simultáneas. Hasta 90% del fármaco se GLUCOPEPTÍDICOS excreta por filtración glomerular y en presencia de insuficiencia renal puede ocurrir su acumulación notoria (cuadro 43-2). En pacientes VANCOMICINA con insuficiencia renal grave, la semivida de la vancomicina es de seis a 10 días. Una cantidad significativa (casi 50%) de vancomicina se La vancomicina es un antibiótico producido por Streptococcus orien- elimina durante una hemodiálisis estándar, cuando se usa una mem- talis y Amycolatopsis orientalis. Con la excepción de Flavobacterium, brana moderna de alto flujo. ERRNVPHGLFRVRUJ  CAPÍTULO 43 Lactámicos β y otros antibióticos activos en la pared y la membrana celulares     803 Usos clínicos llamado síndrome de “hombre rojo” o “cuello rojo”, rubor relacio- nado con la administración del fármaco en solución producido por Las indicaciones importantes para la vancomicina parenteral son la liberación de histamina. Casi siempre puede prevenirse si se pro- infecciones sanguíneas y endocarditis causada por estafilococos resis- longa el periodo de infusión a 1 a 2 h o si se administra antes un tentes a la meticilina. Sin embargo, la vancomicina no es tan efectiva antihistamínico, como la difenhidramina. como una penicilina antiestafilocócica para el tratamiento de infec- ciones graves como la endocarditis consecutiva a cepas susceptibles a la meticilina. La vancomicina combinada con gentamicina es un TEICOPLANINA régimen alternativo para el tratamiento de la endocarditis enterocó- cica en un paciente con alergia grave a la penicilina. La vancomicina Es un antibiótico glucopeptídico muy similar a la vancomicina en (combinada con cefotaxima, ceftriaxona o rifampicina) también se su mecanismo de acción y espectro antibacteriano. A diferencia de recomienda para el tratamiento de la meningitis en la que se sospe- la vancomicina se puede administrar por vía intramuscular así cha que la causa es una cepa de neumococo resistente a la penicilina como intravenosa. La teicoplanina tiene una semivida prolongada (es decir, MIC de penicilina >1 μg/ml). La dosis recomendada en (45 a 70 h) que permite su dosificación una vez al día. Este fármaco un paciente con función renal normal es 30 a 60 mg/kg al día divi- está disponible en Europa pero no ha tenido aprobación de uso en dida en dos o tres dosis. El régimen posológico habitual en adultos Estados Unidos. con función renal normal es 1 g cada 12 h (~30 mg/kg/día). Sin embargo, esta dosis no siempre alcanza las concentraciones mínimas recomendadas (15 a 20 μg/ml) para las infecciones graves. En caso TELAVANCINA de una infección grave (véase más adelante), debe administrarse una dosis inicial de 45 a 60 mg/kg al día, con ajuste posológico para La telavancina es un lipoglucopéptido semisintético derivado de la alcanzar concentraciones mínimas de 15 a 20 μg/ml. La dosis en vancomicina, activo contra bacterias grampositivas, incluidas las niños es de 40 mg/kg/día dividida en tres o cuatro dosis. La elimi- cepas con menor susceptibilidad a la vancomicina. La telavancina nación de vancomicina mantiene una proporción directa con la eli- tiene dos mecanismos de acción. Como la vancomicina, inhibe la minación de creatinina, y la dosis se reduce de manera acorde en síntesis de la pared celular mediante la unión con el extremo pacientes con insuficiencia renal. Para los adultos sin función renal d-Ala-d-Ala del peptidoglucano en la pared celular en crecimiento. puede ser suficiente con una dosis de 1 g administrada cada semana. Además, altera el potencial de membrana de la célula bacteriana y Para los pacientes sometidos a hemodiálisis, un régimen posológico aumenta la permeabilidad de la membrana. La semivida de la tela- regular es una dosis de impregnación de 1 g seguida por 500 mg vancina es cercana a 8 h, lo que permite la administración intravenosa después de cada sesión de diálisis. En las personas que reciben un una vez al día. La telavancina está aprobada para el tratamiento curso terapéutico prolongado deben medirse las concentraciones séri- de infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos en dosis de cas. Las concentraciones mínimas recomendadas son 10 a 15 μg/ml 10 mg/kg al día por vía IV. A dife