Metabolismo de los Cuerpos Cetónicos PDF

METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETÓNICOS 1. La producción de cuerpos cetónicos tiene lugar en cualquier circunstancia en donde el organismo esté privado de un aporte de glucosa: dietas cetogénicas, ayuno prolongado, diabetes no tratada. 2. En estas circunstancias, los triglicéridos almacenados en el tej...

METABOLISMO DE LOS CUERPOS CETÓNICOS 1. La producción de cuerpos cetónicos tiene lugar en cualquier circunstancia en donde el organismo esté privado de un aporte de glucosa: dietas cetogénicas, ayuno prolongado, diabetes no tratada. 2. En estas circunstancias, los triglicéridos almacenados en el tejido adiposo son hidrolizados a ácidos grasos libres y glicerol, gracias a la estimulación de las hormonas contra reguladoras adrenalina y glucagón. 3. Los ácidos grasos libres y el glicerol, son conducidos a los hepatocitos. El glicerol será un sustrato para la gluconeogénesis y los ácidos grasos libres serán oxidados hasta acetil CoA por la beta-oxidación. 4. Los cuerpos cetónicos, sintetizados por el hígado a partir del acetil CoA de la beta-oxidación, son tres: a) La acetona, de tres carbonos, se sintetiza sólo en pequeñas cantidades. Al ser un compuesto muy volátil, es eliminado fácilmente por el organismo, a través de los pulmones durante la exhalación. b) El acetoacetato y el beta hidroxibutirato, de cuatro carbonos, son compuestos muy solubles en agua, que una vez sintetizados por el hígado, son conducidos en partes iguales a través del sistema sanguíneo hasta los tejidos periféricos, donde serán utilizados como fuente de energía. 5. La síntesis de cuerpos cetónicos ocurre exclusivamente en la matriz mitocondrial de los hepatocitos y se lleva a cabo en 4 pasos: a) Condensación de dos moléculas de acetil CoA con la enzima TIOLASA. (Esta reacción es la inversa a la ocurrida en el último paso de la β-oxidación). b) El acetoacetil CoA se condensa con un tercer acetil CoA para formar β-HMG CoA, de 6 carbonos, con la enzima HMG-CoA sintasa. c) El β-HMG CoA se rompe en acetoacetato libre y acetil CoA con la enzima HMG-CoA liasa. d) El acetoacetato es reducido reversiblemente a β hidroxibutirato por la enzima mitocondrial β-hidroxibutirato deshidrogenasa. Una pequeña cantidad de acetoacetato puede descarboxilarse y formar acetona con la enzima acetoacetato descarboxilasa. 6. La degradación de los cuerpos cetónicos en los tejidos periféricos, tiene lugar en tres pasos: a) El β-hidroxibutirato se oxida a acetoacetato por la β-hidroxibutirato deshidrogenasa. b) El acetoacetato se activa a acetoacetil CoA por la transferencia de CoA desde el intermediario del Ciclo de Krebs, succinil CoA. La enzima TIOFORASA, presente sólo en los tejidos periféricos, transfiere la CoA desde el succinil CoA hasta el acetoacetato. c) La TIOLASA rompe el acetoacetil CoA en dos moléculas de acetil CoA, las cuales entrarán al ciclo de Krebs para proporcionar energía a los tejidos periféricos. 7. EN EL HÍGADO, durante la CETOGÉNESIS, ocurren los siguientes eventos: a) La gluconeogénesis se activa por la presencia del acetil CoA, producto de la beta oxidación (recordar que la enzima piruvato carboxilasa del primer rodeo de la gluconeogénesis es una enzima alostérica cuyo modulador positivo es el acetil CoA). b) El ciclo de Krebs se hace lento, ya que se está extrayendo continuamente el oxalacetato para la gluconeogénesis. El exceso de NADH de la beta oxidación, también inhibe al ciclo de Krebs. c) El hígado no puede utilizar los cuerpos cetónicos para obtener energía, ya que carece de la enzima tioforasa. d) El hígado obtiene su energía de la cadena transportadora de electrones, gracias a las coenzimas reducidas (NADH y FADH2) que se obtienen de la beta-oxidación. 8. EN LOS TEJIDOS PERIFÉRICOS, durante la CETOGENÓLISIS, ocurren los siguientes eventos: a) Las enzimas tioforasa y la succinil CoA sintetasa, del ciclo de Krebs, trabajan simultáneamente. b) El acetil CoA que se obtiene al final de la vía, alimenta al ciclo de Krebs para proporcionar energía a los tejidos periféricos. c) El ciclo de Krebs se encuentra muy activo, ya que se alimenta continuamente con el acetil CoA, producto de la cetogenólisis, y porque se regenera el oxalacetato cuando el succinil CoA se usa como fuente de CoA durante la formación de acetoacetil CoA. 9. La acumulación de cuerpos cetónicos en el organismo, puede conducir a condiciones patológicas como la acetonuria y acetonemia, que pueden desencadenar en una cetoacidosis y finalmente en coma. 10. El metabolismo de los cuerpos cetónicos, no tiene enzimas regulatorias, su control positivo o negativo dependerá de si hay o no movilización de triglicéridos almacenados en el tejido adiposo, y de la beta-oxidación.  BETA REDUCCIÓN 1. La síntesis de los lípidos en el organismo (lipogénesis), tiene lugar en el citosol de los hepatocitos, adipocitos y glándulas mamarias principalmente. Este proceso se activa en el estado postprandial, cuando la glucosa está en exceso y ante la presencia de INSULINA. 2. La lipogénesis se lleva a cabo a través de cuatro procesos consecutivos: · Lanzadera de grupos acetilo al citosol. · Síntesis de malonil CoA. · Síntesis de palmitato (BETA REDUCCION) · Síntesis de triglicéridos y fosfolípidos. 3. LANZADERA DE GRUPOS ACETILO AL CITOSOL: a) La glucosa en exceso, entra primero a glucólisis para producir piruvato en el citosol. b) El piruvato entra a la matriz mitocondrial para convertirse en acetil CoA, gracias a la acción de la enzima piruvato deshidrogenasa (PDH). c) El acetil CoA se condensa con oxalacetato para sintetizar citrato, gracias a la actividad de la enzima del ciclo de Krebs citrato sintetasa. d) El citrato sale de la mitocondria al citosol a través de un transportador específico. e) El citrato, ya en el citosol, se rompe en acetil CoA y oxalacetato, gracias a la actividad de la enzima CITRATO LIASA. Esta reacción requiere ATP, y es estimulada por INSULINA. f) El acetil CoA, se encuentra ahora disponible para la beta reducción. g) El oxalacetato se reduce a malato con la enzima malato deshidrogenasa. h) La enzima málica, convierte el malato en piruvato, generando NADPH que servirá para las reacciones de hidrogenación de la beta reducción. i) El piruvato ingresa a la matriz mitocondrial donde se vuelve a convertir en oxalacetato para completar el ciclo de la lanzadera. Esta reacción es catalizada por la enzima piruvato carboxilasa de la gluconeogénesis y requiere ATP. j) Por cada acetil CoA que sale al citosol por la lanzadera: SE CONSUMEN DOS ATP Y SE LIBERA UN NADPH. 4. SINTESIS DE MALONIL CoA: a) Se lleva a cabo en el citosol con la enzima acetil CoA carboxilasa (ACC). b) El acetil CoA adquiere un grupo carboxílico adicional para sintetizar MALONIL CoA (3 carbonos) c) Esta reacción es irreversible y requiere ATP, biotina y bicarbonato. d) La enzima ACC, es una enzima alostérica y es activada por insulina. 5. BETA REDUCCIÓN (síntesis de ácido palmítico): a) Se lleva a cabo en el citosol con el complejo multienzimático ácido graso sintetasa o FAS (fatty acid sinthetase) b) La enzima FAS contiene 7 regiones catalíticas: ACP, AT, MT, KS, KR, HD y ER. c) La región AT, transfiere primero un acetil CoA a su sitio activo, que corresponde a la región KS. d) La región MT, transfiere posteriormente un malonil CoA a su sitio activo, que corresponde a la región ACP. e) Cada vuelta de la beta reducción consiste de 4 reacciones: condensación, primera reducción, deshidratación y segunda reducción. f) En la reacción de condensación, se elimina el grupo carboxílico del malonil y condensa con el grupo acetilo para formar un fragmento de 4 carbonos. Esta reacción es catalizada por la región KS. g) En la primera reducción, el grupo carbonilo se hidrogena y se forma un grupo hidroxilo (-OH). Esta reacción es catalizada por la región KR y requiere NADPH. h) En la reacción de deshidratación, se elimina el grupo hidroxílico en forma de agua y se forma un doble enlace. Esta reacción es catalizada por la región HD. i) En la segunda reducción, se hidrogena el doble enlace para formar un fragmento completamente saturado de 4 carbonos. Esta reacción es catalizada por la región ER y requiere NADPH. j) El fragmento de 4 carbonos recién formado, es transferido ahora a la región KS y queda ACP vacía para recibir a un nuevo grupo malonilo. k) Inicia entonces la segunda vuelta con los mismos 4 pasos anteriores. l) Después de siete vueltas, se completa el ácido palmítico de 16 C, el cuál es cortado por la enzima palmitoil tioestearasa. m) Para la síntesis de una molécula de ácido palmítico se requieren: 8 acetil CoA, 7 de las cuales se usarán para sintetizar 7 moléculas de malonil CoA; 23 ATP, de los cuales 7 son requeridos para la síntesis de malonil CoA y 16 para la lanzadera de acetil CoA. Finalmente se requieren también 14 NADPH (2 por cada vuelta de la beta reducción), de los cuales 8 se obtienen de la lanzadera y 6 de la vía de las pentosas. n) La regulación de la beta reducción se cuya centra en dos enzimas: · CITRATO LIASA cuya transcripción se activa con insulina (aumenta el número de copias). · ACETIL CoA CARBOXILASA (ACC), que es una enzima alostérica, el citrato la activa y el palmitoil CoA la inhibe. También está sujeta a regulación covalente, la insulina la activa en el estado alimentado y el glucagón la inhibe durante el ayuno. o) La beta oxidación y la beta reducción ocurren en circunstancias totalmente opuestas. Cuando la ACC está activa, la concentración de malonil CoA empieza a elevarse, inhibiendo a la enzima CAT-1 de la lanzadera de carnitina para que no ocurra la beta oxidación. p) La síntesis de ácidos de cadenas mayores a 16 carbonos, ya sean saturados o insaturados, ocurre en el retículo endoplásmico liso, mediante reacciones de elongación y/o de insaturación. q) Los únicos ácidos grasos esenciales para el ser humano, son al ácido linoléico (omega 6) que tiene propiedades pro-inflamatorias y el ácido linolénico (omega 3) que tiene propiedades anti-inflamatorias. r) El ácido oleico es un omega 9 y aunque no es esencial, su consumo es beneficioso para combatir ciertos tipos de cáncer. 6. SINTESIS DE TRIGLICÉRIDOS Y FOSFOLÍPIDOS. a) El ácido fosfatídico es el precursor común de los triglicéridos y los fosfolípidos. Consiste una molécula de glicerol 3P sustituida con dos ácidos grasos en los carbonos 1 y 2: b) Para la síntesis de los triglicéridos, el grupo fosfato del ácido fosfatídico es eliminado por una fosfatasa y sustituido por otro ácido graso. c) Para la síntesis de los fosfolípidos, el grupo fosfato del ácido fosfatídico se queda y sólo se transfiere a molécula de un compuesto nitrogenado que puede ser: colina, inositol, serina o etanolamina.