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MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD HUMORAL DR. EDWIN MIRANDA MÉDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD HUMORAL Las principales funciones de los Los anticuerpos los producen anticuerpos so...

MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD HUMORAL DR. EDWIN MIRANDA MÉDICO ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD HUMORAL Las principales funciones de los Los anticuerpos los producen anticuerpos son neutralizar y las células plasmáticas en los eliminar los microbios órganos linfáticos secundarios y infecciosos y las toxinas en la médula ósea. microbianas. Muchas de las funciones efectoras de los anticuerpos Los anticuerpos que median la están mediadas por las regiones inmunidad protectora pueden constantes de la cadena pesada derivar de células plasmáticas de las moléculas de Ig, y de vida corta o de vida larga diferentes isotipos de cadena productoras de anticuerpos. pesada de Ig sirven a diferentes funciones efectoras. Funciones efectoras de los anticuerpos. Inmunidad humoral inducida por vacunas. Funciones de los isotipos de anticuerpos. NEUTRALIZACIÓN DE LOS MICROBIOS Y LAS TOXINAS MICROBIANAS  Los anticuerpos contra los microbios y las toxinas microbianas bloquean la unión de estos microbios y toxinas a los receptores celulares.  los anticuerpos inhiben o neutralizan la infecciosidad de los microbios, así como los posibles efectos lesivos de las toxinas microbianas.  La neutralización de los microbios y toxinas mediada por anticuerpos requiere solo las regiones de los anticuerpos que se unen al antígeno.  Los anticuerpos de afinidad alta se producen gracias al proceso de maduración de la afinidad. OPSONIZACIÓN Y FAGOCITOSIS MEDIADAS POR ANTICUERPOS  Los anticuerpos del isotipo IgG cubren (opsonizan) los microbios y promueven su fagocitosis al unirse a los receptores para el Fe situados en los fagocitos.  El proceso de cobertura de las partículas para promover la fagocitosis se llama opsonización, y las sustancias que realizan esta función, incluidos los anticuerpos y las proteínas del complemento, se llaman opsoninas. Neutralización de los microbios y las toxinas por los anticuerpos. Receptores para el Fc del leucocito  Los leucocitos expresan receptores para el Fc que se unen a las regiones constantes de los anticuerpos y así promueven la fagocitosis de partículas cubiertas de Ig y envían señales que regulan las actividades de los leucocitos e inducen la inflamación; otros receptores para el Fe median el transporte de anticuerpos a varios lugares. Composición por subunidades de los receptores para el Fc-y. Papel de los receptores para el Fc-y en la fagocitosis y activación de los fagocitos.  La unión de los receptores para el Fe en los fagocitos a partículas cubiertas de anticuerpos multivalentes conduce a la interiorización de la partícula y a la activación de los fagocitos.  El entrecruzamiento de las cadenas a de unión al ligando de un FcR da lugar a la transducción de señales similares a las que se producen después del entrecruzamiento del receptor para el antígeno en los linfocitos.  Las principales sustancias microbicidas producidas en los fagocitos activados son las especies reactivas del oxígeno, el óxido nítrico y las enzimas hidrolíticas. Opsonización mediada por anticuerpos y fagocitosis de los microbios. Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. Los anticuerpos de ciertas subclases de IgG se unen a las células (p. ej.. células infectadas) y las regiones Fe de los anticuerpos unidos son reconocidas por un receptor para el Fcy situado en los linfocitos NK. Los linfocitos NK se activan y matan a las células cubiertas de anticuerpos. Eliminación de helmintos mediada por anticuerpos.  Los basófilos, los eosinófilos y los mastocitos funcionan con los anticuerpos para mediar la muerte y expulsión de algunos parásitos helmintos.  Para activar los eosinófilos, los anticuerpos IgE que reconocen antígenos en la superficie de los helmintos pueden iniciar la desgranulación local del mastocito a través del receptor para la IgE de afinidad alta.  EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO El sistema del complemento es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral, y también es un importante mecanismo efector de la inmunidad innata. GENERALIDADES El sistema del complemento consta Los productos de de suero y proteínas La activación del activación del de superficie celular La activación del complemento implica complemento se que interactúan Al sistema del complemento la la proteólisis unen de forma entre sí y con otras complemento lo inhiben proteínas sentential de covalente a las moléculas del activan microbios y reguladoras proteínas para superficies sistema inmunitario anticuerpos unidos a presentes en las generar complejos microbianas, a de una forma muy los microbios y otros células normales del enzimáticos con anticuerpos unidos a bien regulada para antígenos. anfitrión y que faltan actividad los microbios y a generar productos eti los microbios. proteolítica. otros antígenos, y a que actúan cuerpos apoptósicos. eliminando microbios. Vías de activación del complemento  Hay tres vías principales de activación del complemento: la vía clásica, que activan ciertos isotipos de anticuerpos unidos a antígenos; la vía alternativa, que activan las superficies microbianas sin anticuerpos; y la vía de la lectina, que activa una lectina del plasma que se une a las mañosas situadas en los microbios.  El acontecimiento central en la activación del complemento es la proteólisis de la proteína del complemento C3 para generar productos con actividad biológica y la posterior unión covalente de un producto del C3, llamado C3b, a las superficies microbianas o a anticuerpos unidos a antígenos. La vía alternativa  La vía alternativa de activación del complemento da lugar a la proteólisis del C3 y ala unión estable de su producto de escisión C3b en las superficies microbianas, sin la participación de los anticuerpos.  La proteína C3 contiene un enlace tioéster reactivo que está enterrado en una región de la proteína conocida como dominio tioéster.  La activación de la vía alternativa se produce fácilmente en las superficies microbianas, pero no en las células de los mamíferos.  La properdina es el único regulador positivo conocido del complemento. La vía alternativa de activación del complemento. Proteínas de la vía alternativa del complemento Enlaces tioéster internos de las moléculas de C3 La vía clásica  La vía clásica la inicia la unión de la proteína del complemento Cl a los dominios CH2 de la IgG o al CH3 de las moléculas de IgM que se han unido al antígeno.  Solo los anticuerpos unidos a los antígenos y no los anticuerpos libres circulantes pueden iniciar la vía clásica de activación.  ElClryelCls son serina proteasas, que forman un tetrámero que contiene dos moléculas de cada proteína.  Algunas moléculas de C3b generadas por la C3-convertasa de la vía clásica se unen a la convertasa y forman un complejo C4b2a3b.  Este complejo funciona como C5-convertasa de la vía clásica; escinde al C5 e inicia los últimos pasos de la activación del complemento. Proteínas de la vía clásica del complemento Estructura del C1 El C1q consta de seis subunidades idénticas dispuestas de manera que forman un núcleo central y brazos radiales que se proyectan de forma simétrica. Las cabezas globulares en el extremo de cada brazo, designadas H, son las regiones de contacto con la inmunoglobulina. El C1 r y el C1 s forman un tetrámero compuesto de dos moléculas de C1 r y dos de C1 s. Los extremos del C1 r y del C1 s contienen los dominios catalíticos de estas proteínas. Un tetrámero C1r2s2 envuelve los brazos radiales del complejo C1 q de forma que yuxtapone los dominios catalíticos del C1 r y del C1 s. La vía de la lectina  La vía de la lectina de activación del complemento se produce sin el anticuerpo por la unión de polisacáridos microbianos a lectinas circulantes, como la lectina ligadora de manosa o las ficolinas plasmáticas.  Las proteínas MASP tienen una estructura homologa a las proteasas Clr y Cls, y sirven a una función similar, es decir, la escisión del C4 y el C2 para activar la vía del complemento. Proteínas de la vía de la lectina del complemento Últimos pasos en la activación del complemento  Las C5-convertasas generadas por las vías alternativa, clásica o de la lectina inician la activación de los componentes finales del sistema del complemento, que culmina en la formación del complejo citolítico de ataque de la membrana.  El C 5b mantiene transitoriamente una estructura tridimensional capaz de unirse a las siguientes proteínas de la cascada, el C6 y el C7.  El componente C7 del complejo C5b,6,7 resultante es hidrófobo y se inserta en la bicapa lipídica de las membranas celulares, donde se convierte en un receptor de afinidad alta para la molécula C8.  Los poros formados por el C9 polimerizado son similares a los poros de la membrana formados por la perforina, la proteína granular histolítica que se encuentra en los linfocitos T citotóxicos y los linfocitos NK. Proteínas de los últimos pasos de la activación del complemento Últimos pasos en la activación del complemento y formación del MAC. Receptores para proteínas del complemento Muchas de las actividades biológicas del sistema del  complemento están mediadas por la unión de fragmentos del complemento a receptores de membrana expresados en varios tipos celulares. El receptor para el complemento del tipo 1 (CR1 o CD35) funciona, sobre todo, para promover la fagocitosis de partículas cubiertas de C3b y C4b y la eliminación de inmunocomplejos de la circulación. El receptor para el complemento del tipo 2 (CR2 o CD21) funciona estimulando respuestas inmunitarias humorales a! potenciar la activación del linfocito B por el antígeno y promover el atrapamiento de complejos antígeno- anticuerpo en los centros germinales El receptor para el complemento del tipo 3, también llamado Mac-1 (CR3, CDllbCD18), es una integrina que funciona como un receptor para el fragmento iC3b generado por la proteólisis del C3b. El receptor para el complemento del tipo 4 es otra integrina con una cadena a diferente y la misma cadena 3 Mac-1. El receptor para el complemento de la familia de las in- munoglobulinas (CRIg) se expresa en la superficie de los macrófagos del hígado conocidos como células de Kupffer. Regulación de la activación del complemento  La activación de la cascada del complemento y la estabilidad de las proteínas activas del complemento están muy bien reguladas para evitar que el complemento se active en las células normales del anfitrión y limitar la duración de su activación incluso en los microbios y en los complejos antígeno-anticuerpos.  La función de las proteínas reguladoras puede verse superada por la activación excesiva de las vías del complemento. El ensamblaje de Al C3b asociado a los componentes la célula lo La actividad de las convertasas degrada mediante proteolítica del del C3 y del C5 lo proteólisis una La formación del Clr y del Cls la inhiben la unión serina proteasa MAC la inhibe una inhibe una de proteínas plasmática proteína de la proteína reguladoras al llamada factor I, membrana plasmática C3b y el C4b que es activa solo llamada CD59. llamada inhibidor depositados en las en presencia de del Cl (Cl INH). superficies proteínas celulares. reguladoras. Reguladores de la activación del complemento Regulación de la formación del MAC. Funciones del complemento Los microbios sobre los cuales se activa el complemento por las Opsonización y vías alternativa o clásica se cubren de C3b, iC3b o C4b, y son fagocitados por la unión de estas proteínas a receptores fagocitosis específicos situados en los macrófagos y los neutrófilos. Los fragmentos proteolíticos del complemento C5a, C4a y C3a Estimulación de las inducen una inflamación aguda al activar a los mastocitos, los neutrófilos y las células endoteliales. respuestas inflamatorias Citólisis mediada por el complemento Al unirse a complejos antígeno-anticuerpo, las proteínas del Otras funciones del complemento promueven su solubilización y eliminación gracias a los fagocitos. sistema del complemento Deficiencias del complemento  Se han descrito deficiencias génicas en los componentes de la vía clásica, incluidos el Clq, el Clr, el C4, el C2 y el C3; la deficiencia del C2 es la deficiencia más frecuente del complemento en los seres humanos.  Las deficiencias en los componentes de la vía alternativa, incluidos la properdina y el factor D, dan lugar a una mayor propensión a la infección por bacterias piógenas.  Las deficiencias de las proteínas reguladoras del complemento se asocian a una activación anómala del complemento y a diferentes alteraciones clínicas relacionadas.  Las deficiencias en los receptores para el complemento abarcan la falta del CR3 y del CR4, ambas debidas a mutaciones raras del gen de la cadena (3 (CD 18) común a la familia de moléculas de integrina de CD 11 CD 18. Evasión del complemento por los microbios Los microbios pueden evadirse del sistema del complemento reclutando proteínas reguladoras del complemento del anfitrión. Varios microorganismos patógenos producen proteínas específicas que simulan las proteínas reguladoras humanas del complemento. La inflamación mediada por el complemento también pueden inhibirla productos de genes microbianos. INMUNIDAD NEONATAL  Los mamíferos recién nacidos están protegidos de la infección por anticuerpos producidos por la madre, que se transportan a través de la placenta hasta la circulación fetal, y por anticuerpos presentes en la leche ingerida, que se transportan a través del epitelio intestinal de los recién nacidos mediante un proceso especializado conocido como transcitosis.  El transporte de la IgG materna a través de la placenta y del epitelio intestinal neonatal está mediado por un receptor específico para el Fc de la IgG llamado receptor neonatal para el Fc. BIBLIOGRAFÍA  Gros P, Milder FJ, Janssen BJ: Complement driven by conformational changes, Nature Reviews Immunology 8:48-58, 2008.  Holers VM: Complement and its receptors: new insights into human disease, Annual Review of Immunology 32:433-459, 2014.  Manderson AP, Botto M, Walport MJ: The role of complement in the development of systemic lupus erythematosus, Annual Review of Immunology 22:431-456, 2004.  Ricklin D, Lambris JD: Complement in immune and inflammatory disorders, Journal of Immunology 190:3831-3838, 2013.  Roozendaal R, Carroll MC: Emerging patterns in complement-mediated pathogen recognition, Cell 125:29-32, 2006. GRACIAS POR SU ATENCIÓN