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CARRERA DE MEDICINA ASIGNATURA: MICROBIOLOGÍA MÉDICA UNIDAD II Tema: Respuesta inmune humoral Dr. Gerardo Blass  OBJETIVOS Establecer las características de la inmunidad humoral Mencionar los pasos de la inmunidad humoral Mencionar las difer...

CARRERA DE MEDICINA ASIGNATURA: MICROBIOLOGÍA MÉDICA UNIDAD II Tema: Respuesta inmune humoral Dr. Gerardo Blass  OBJETIVOS Establecer las características de la inmunidad humoral Mencionar los pasos de la inmunidad humoral Mencionar las diferencias entre la respuesta inmunológica primaria y secundaria Explicar los mecanismos efectores de la respuesta inmune humoral  SUMARIO Características de la inmunidad humoral Pasos de la inmunidad humoral Diferencias entre la respuesta inmunológica primaria y secundaria Mecanismos efectores de la respuesta inmune humoral  RECORDEMOS Clases de Inmunidad Ver video Características de las clases de Inmunidad Conjunto de mecanismos que inmunidad: constitutivamente actúan https://www.youtube.com/watch?v=Fjy0z50 Innata o contra todos los bOeg microorganismos patógenos inespecífica desde el primer contacto con ellos. Es de acción inmediata, no específica y no deja memoria Reconoce Se inicia con la Destruye Activa presentación del antígeno a los linfocitos, los cuales lo reconocen y lo Induce Inmunidad atacan en un promedio de 7 a 10 Adquirida o días. Guardan específica memoria para lograr una respuesta mas rápida, eficiente y específica. Pasiva Celular Humoral Para profundizar, leer el capítulo 1 del libro Inmunología de Rojas Recordemos… Diferencias entre inmunidad innata y adquirida Definición de inmunidad adquirida Es una respuesta inmune a un patógeno específico que puede reactivarse si el patógeno se vuelve a encontrar. ¿Cómo desarrollamos realmente esta inmunidad? Por ejemplo, todo el mundo sabe que si ha tenido varicela, no volverá a tenerla porque ha desarrollado ¿Creería que la inmunidad a ella. inmunidad adquirida se basa inicialmente en el azar y el ensayo y error a gran escala? Puede parecer extraño, pero así es como empieza todo. Comparemos respuesta humoral y respuesta celular  Recordemos… Tipos de Linfocitos Median la respuesta inmune humoral. Expresan BCR para unirse al Ag Para activarse requieren señales: Linfocitos B Señal 1: Complejo péptido antigénico-HLA-II con TCR- CD4+ Señal 2: Coestimuladoras CD40 del LB con CD 40L del LTH Señal 3: Citoquinas, LTH activado secreta IL-4, IL-5, IL- 6, IL-13 Efecto: diferencian en células de memoria y células plasmáticas (plasmocitos) que secretan Anticuerpos Linfocitos T Expresan CD8 y TCR Se activan por 3 vías: Señal 1: Complejo péptido antogeníco-HLA-I con TCR-CD8+ Señal 2: Coestimuladores B7-CD28 citotóxicos (Tc) Señal 3: Estimulación autocrina y paracrina con IL-2 Efecto: Destrucción por CCDE (Respuesta celular) secretando perforinas y granzimas Linfocitos T Expresan CD4 y TCR Se activan por 3 vías: Señal 1: HLA II y Ag con CD4 y TCR Señal 2: Coestimuladores B7-CD28 ayudadores (Th) Señal 3: Estimulación citocinas Efecto: Los linfocitos Th proveen ayuda secretando citoquinas a: Macrófagos, LB, LT citotóxicos, Célula NK. Existen diferentes subtipos, según el cual ayudan en la respuesta humoral y celular.  Recordemos… Tipos de Linfocitos Tipos Th1: Secreta IFN-γ y TNF para activar MØs y LTc para combatir patógenos de intracelulares: RI Celular LTh Th2: secreta IL-4, IL-5, IL-13, combate helmintos y activa eosinófilos e IgE: RI humoral. TFH: secreta IL-4 e IL-21 regulando maduración de la afinidad del centro germinal del LB: RI humoral.  Activación Linfocitos Requiere 3 señales: 1. Emisión de señales de TCR (Unión del HLA-Ag-TCR) 2. Interacciones coestimuladoras 3. Emisión de señales de citocinas  Respuesta humoral qFunción: eliminar bacterias extracelulares, toxinas bacterias encapsuladas. qCélulas que participan: Macrófagos Linfocitos Th2 Linfocitos B Depende del tipo de Ag: 1. Respuesta Humoral Dependiente de T (Ags Timodependiente): Macrófagos, LTH2/LTFH y Linf B 2. Respuesta Humoral Independiente de T (Ags Timoindependiente): Sólo Linf B Teoría Selección Clonal: Ag----Reconocido por una célula linfocítica----Esta se expande (clona)---Céls hijas----Efectoras y de memoria----Específicas--Ag  La selección clonal Fases 1. Reconocimiento: La Hipótesis de Selección Clonal plantea: Selección clonal Cada Célula B desarrollará un solo receptor (BCR) con especificidad para un único antígeno. 2. Activación: La interacción entre un antígeno y una Expansión clonal célula B con un receptor capaz de unirse a el, provocará la activación linfocitaria. Todas las células B derivadas de un linfocito B activado, tendrán receptores con especificidad idéntica a la de las células de las que derivan. 3. Función efectora: Los linfocitos B que desarrollen Linfocitos efectores receptores contra moléculas propias (linfocitos autorreactivos) serán eliminados en etapas tempranas de su desarrollo.  Respuesta humoral depende del antígeno Activación de Linfocitos B sin ayuda de los LsTh. Proliferación LB productores solo de IgM, pocas células de memoria Antígenos timo independientes Ig M LB de memoria Antígenos timo dependientes Clon seleccionado Requiere ayuda de LsTCD4+: LTh2 y LTFH. Genera Ig M,G,A Activación memoria y ocurre el fenómeno de h Hipermutación somática *Nota: Repasar Tipos (SMH) y Recombinación de de Ag y orgános cambio de clase (CSR) linfoides  FASES DE LA RESPUESTA INMUNE HUMORAL Reconocimiento Activación Efectora Fases de la respuesta inmunitaria humoral. La activación de los linfocitos B la inicia el reconocinniento específico de antígenos por los receptores de superficie (BCR) de estas células. El antígeno y otros estímulos (como los linfocitos T cooperadores), estimulan la proliferación y diferenciación del clon específico de linfocitos B. La progenie del clon puede producir IgM u otros isotipos de Ig (p. ej., IgG), puede realizar una maduración de la afinidad o persistir como células memoria. Pasos de la Respuesta Humoral Dependiente de T Activación y Procesamiento y presentación del diferenciación a antígeno por el Linfocito Linfocito T B ayudador virgen en LTh2 o LTFH Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Formación del conjugado LB + LTh activado Proliferación y diferenciación del LB en: - Células plasmáticas productoras de anticuerpos - Céluas B de memoria  Paso 1: Activación y diferenciación del Linfocito T ayudador virgen Se requieren 3 señales para la activación de un Lifocito T virgen Citocinas 2 3 polarizantes Citocinas polarizantes 1 Activación y diferenciación Gen maestro Reguladores de gen Señales de activación LTH virgen: maestro Señal 1: Complejo péptido antigénico-HLA-II con TCR-CD4+. Señal 2: Coestimuladoras B7 (CD80/86) de la CPA con CD28 del LTH. Señal 3: Citoquinas, IL-1 induce ativación e IL-2 proliferación del LTH. Citocinas efectoras IL-4: Activación y IL-4 e IL-21 en los proliferación LB, secreción IgE folículos linfoides IL-5: Producción Eos estimulan el IL-6: Transformación a células cambio de isotipo plasmáticas del Ac y la TGF-β: Producción IgA Hipermutación somática Paso 2: Procesamiento y presentación del antígeno por Linfocito B BCR Linfocito Linfocito Linfocito B B B El endosoma se une al lisosoma Los antígenos ingresan al ganglio Los Linfocito B se unen al Ag a través del y ocurre fragmentación del linfático por los vasos linfáticos BCR o correceptores, se produce antígeno. Los epítopes se aferentes que perforan la corteza. expansión y contracción de membrana, procesan por vía exógena y se Los linfocitos B vírgenes ubicados en los agrupación de BCR e Internalización del presentan con el HLA-II en la folículos reconocen estos BCR por Clatrina (Endocitosis mediada superficie del LB, que ahora determinantes antigénicos sobre Ag por receptores) actúa como CPA. naturales, no procesados.  Paso 3: Formación del conjugado Linfocito B +Linfocito T ayudador activado (Activación del Linfocito B) LB se moviliza a LT es activado, LB es activado por las Proliferación y paracorteza y expresa CD40L y señales diferenciación presenta antígeno secreta citoquinas LB LTH folicular al LTH LB LB LT LB LT Citoquinas LB Señales de activación: Señal 1: Complejo péptido antogeníco-HLA-II con TCR-CD4+. Señal 2: Coestimuladoras CD40 del LB con CD 40L del LTH Señal 3: Citoquinas, LTH activado secreta IL-4, IL-5, IL-6, IL-13.  Paso 4: Proliferación y Diferenciación del Linfocitos B Después del contacto del LB con el LT que dura varias horas, el LB entra en proliferación y diferenciación en células plasmáticas y de memoria Células plasmáticas: Especializada en secretar Acs, tiene poca o ninguna Linfocito Ig de superficie. 2 tipos: B corta y larga duración La diferenciación puede ser por tres vías: 1. Foco Primario (Extrafolicular) 2. Célula B de memoria con IgM+/IgD+ 3. Centro germinal/Foco Secundario (Folicular) Foco primario: Cordones medulares LB de memoria  Vías de activación: Folicular y extrafolicular Vía folicular (Respuesta lenta) Vía extra folicular (Respuesta rápida) Linfocitos B deben regresan a los folículos de la corteza. Foco primario ocurre en cordones medulares. Produce una respuesta con más afinidad pero más lenta, requiere la Produce una respuesta de anticuerpos más rápida pero con baja formación de Centros Germinales (4-7 días) que permanecen activos por 3 afinidad. semanas o más (origina ganglios inflamados y dolorosos) Genera células plasmáticas de vida corta (5-10 d) que secretan LB sufren alta proliferación, hipermutación somática y cambio de clase gran cantidad de Acs con baja afinidad, poca duración y solo (isotipo IgG, IgA e IgE). isotipo Ig M. Estas células no se dividen más y no expresan más BCR Genera células de memoria y plasmáticas de larga duración con muy alta Bajos niveles de cambio de clase e hipermutación somática. afinidad por un Ag en particular. Algunas de estas células viajan a la médula Mayoría Acs isotipo M del ganglio y liberan Acs al torrente sanguíneo. Otros salen por los vasos No se forma centro germinal linfáticos eferentes hacia la médula ósea para producir Acs.  Vías de activación Folicular (Centro Germinal) Zona clara Células: Centrocitos (células B de la zona clara que proliferan más lento), Macrófagos, Células dendríticas foliculares (FDC) , Linfocito T Microcosmos folicular (TFH). Funciones: Darwiniano Macrófagos eliminan células B muertas Macrófago FDC testan a LB o centrocitos por el Ag: Centrocitos Selección de LB con BCR de mayor afinidad TFH inducen cambio de clase de Ig LB siendo testados por el Ag Centroblastos Zona oscura Células: Centroblastos (células B de la zona oscura en proliferación rápida), células Se observa completamente reticulares. diferenciado a los 7 días Funciones: posterior al contacto del Ag. Rápidas Expansión clonal: Todos mismo BCR divisiones y Hipermutación somática: Mutaciones mutación en los puntuales genes de las Ig de los LB Centro Germinal Centro germinal: Hipermutación somática, maduración afinidad y cambio de clase Selección centrocitos con BCR de alta afinidad, cambio de clase y maduración a células plasmáticas y de memoria Centro Germinal: Hipermutación somática, maduración afinidad y cambio de clase La SMH es una mutación rápida y Linfocito T folicular explora a la El cambio de clase es inducida por alta inducida por la enzima AID célula B. la enzima AID en los LB, que ocurre en los linfocitos B Si BCR no reconoce Ag el LB sufre afectando las regiones después del contacto con el Ag. apoptosis constantes, lo que cambia la Afecta las regiones variables de Si lo reconoce lo selecciona y expresión de cualquier clase de las cadenas H y L, diversificando regresan a los zona oscura donde cadena pesada. el repertorio del BCR y ayudando prolifera rápido para futuras Citocinas especificas emiten a la selección de afinidad. rondas de selección y mutación señales para que se generen La SMH ocurre en la zona oscura diferentes clases de cadenas del centro germinal, luego estos pesada: γ, α, ε, μ y δ. LB se movilizan a la zona clara para analizar la unión al Ag, interactuando con el LTFH (CD40- IFN-ƴ: IgG1, IgG2, IgG3 CD40L). IL4: IgG4, IgE VL VH LTFH explora al LB TGF-β e IL5: IgG4, IgE CH Enzima AID (Citidina desaminasa Maduración afinidad: Se selecciona al inducida por activación) Enzima AID clon LB “ganador”  Función efectora y Memoria Inmunológica de Linfocitos B Células plasmáticas LB de memoria Recordar funciones Acs Las Células B de memoria son Memoria inmunológica: capacidad del sistema inmune para más longevas que las efectoras. responder de manera más rápida y con mayor eficiencia Activación Ls durante una segunda exposición al mismo patógeno. Están encargadas de la respuesta Neutralización secundaria. Propiedad LB virgen LB de memoria Aglutinación Producción principalmente de IgG Ig de membrana Ig M, Ig D Ig M, Ig D, Ig G, Ig A, Ig E Precipitación Se localizan principalmente en la Localización Bazo Médula ósea, ganglios, bazo Activación vía clásica del zona subcapsular de los ganglios Lapso de vida Breve Puede ser´prolongada complemento linfáticos y otros pasan a la Afinidad del Baja Alta gracias a la maduración de Opsonización receptor afinida resultante de la SMH y circulación para viajar a piel y selección clonal CCDA mucosas, donde realizarán Recirculación Sí Sí vigilancia inmunológica. Moléculas de ICAM-1 ICAM-1 alta adhesión baja  Cinética Respuesta Humoral Respuesta primaria Respuesta secundaria Primer contacto con el Ag Segundo contacto con el Ag IgG Fase estacionaria IgM Fase latencia IgM LB de LB vírgen memoria IgG Fase logarítmica Fase declinativa Tiempo Respuesta primaria Respuesta secundaria Primer contacto con el Ag, activa Ls vírgenes Segundo contacto con el Ag, activa Ls de memoria Mayor tiempo en desarrollarse (respuesta lenta 1- Menor tiempo desarrollo (Respuesta más rápida y 2 semanas/7-10 días) efectiva 24-72 hrs) Títulos de Acs bajos, de corta duración, con baja Mayor producción (títulos) de Acs, de más larga afinidad por el Ag y baja hipermutación somática duración (F. Logaritmica es mayor), con alta afinidad Mayor predominio de IgM que G del Ag y alta hipermutación somática Predomina IgG. Se produce Ig A e IgE  BIBLIOGRAFÍA Punt, J., Stranford, S., Jones, P., Owen, J. (2018). Inmunología de Kuby. (8va ed.) D.F. México: McGraw-Hill Interamericana. 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