Guía Completa de Fco Gral 2021-736-758 PDF

7.111 Fármacos Bactericidas 1: Parietolíticos , INTRODUCCION Los antimicrobianos parietolíticos actúan sobre la pared celular y son sustancias químicas que destruyen ciertas clases de microorganismos sen- sibles y de esta manera permiten un tratamiento etiológico e...

7.111 Fármacos Bactericidas 1: Parietolíticos , INTRODUCCION Los antimicrobianos parietolíticos actúan sobre la pared celular y son sustancias químicas que destruyen ciertas clases de microorganismos sen- sibles y de esta manera permiten un tratamiento etiológico en aquellos pa- cientes que sufren procesos infecciosos. Sin embargo, para conseguir esta eficacia se requiere que se utilicen de acuerdo a criterios clínico-epidemio- lógicos, microbiológicos [sensibilidad in vitro), farmacocinéticos, farmaco- di nám icos, y por u na duración apropiada según localización de la infección, gravedad y enfermedad de base del paciente. Los antibióticos parietolíticos inhiben la síntesis del peptidoglicano principal componente de la pared celular, el cual le proporciona estabilidad mecánica rígida. La síntesis de la pared celular se describe clásicamente en 4 pasos [fi- gura 1): 1. En el citoplasma bacteriano se realiza la síntesis del precursor; 2. El precursor es trasladado al lado interno de la membrana plasmática; 3. El precursor es translocado a través de la membrana a la parte ex- terna de la misma e incorporado al polímero lineal formado por pre- cursores previamente sintetizados e incorporados; 4. Los polímeros lineales, de distintas capas, se unen entre sí mediante enlaces generados por la enzima transpeptidasa. 374  4-Transpeptidación --o ---e~...=--=-_::]_,. 3-Exteriorización del...,_..-r-'-f-+.............................. precursor y formación del polímero linea 2-Traslado del precursor a la membrana 1-Síntesis del precursor 1 1 i Figura 1. Síntesis de peptidoglicano Clasificación de los Parietolíticos a.- B -lactámicos b.- No B -lactámicos , a.- B -LACTAMICOS El anillo B-lactámico forma parte de la estructura de varias familias de antibióticos, consiste en un anillo heterocíclico y según la naturaleza de los radicales se diferencian las distintas moléculas, siendo las cadenas latera- les complementarias las más relacionadas con su actividad antimicrobiana, farmacocinética y toxicidad. Los B-lactámicos incluyen Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenems, Monobactámicos (No disponibles en nuestro País) y un grupo relacionado, los lnhibidores de B- lactamasas, que carecen de actividad bactericida per- sé pero que permiten que los los B-lactámicos no sean metabolizados por éstas enzimas y puedan actuar. 375  Mecanismo de acción Todos los B-lactámicos comparten el mecanismo por el cual afectan la pared celular. El Peptidoglicano es el componente principal de la pared ya que le proporciona la rigidez necesaria. El proceso se inicia al unirse unan - tibiótico B-lactámico a las PBP (Proteínas fijadoras de penicilinas), a fin de iniciar el mecanismo que consiste en la inhibición de la síntesis del pep- tidoglicano, mediante un bloqueo en la última etapa de su producción (la transpeptidación), pero también actúan activando la autolisina bacteriana endógena que destruye el peptidoglicano. (Figura 2). P.ared ce1u11ar gruesa sin poros. (S) B-l.ac:támlcos 1 111 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 Gram (+) Gram (-) 1 1 1 1 1 1 11 1 Pared celular 1 1 1 m 1 1 1 11 1 1 11 1 fin¡¡ con poros 1 1 1 1 1 1 1, 1 -1 -r -1· 1 -1 -1 7 1· -1 -r 11 1 1 1 1 1 1 1 1 11 1 J. 1 1 1 1 1 1 11 1 1 11 1 ji 1 1 1 1 1 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 71 1 1 1 1 11 1, 1 1 1 1 1 1 1 1 JI 1 t 11 1 1 E-spao1o Peri.plásflllico ~ Me,mbrana Cell!Jlar~ Figura 2. Mecanismo de acción de B-lactámicos Son bactericidas parciales, ya que sólo actúan en fase de crecimiento celular, y su eficacia es tiempo dependiente ya que su efecto bactericida máximo ocurre a concentraciones del antibiótico libre 4-5 veces por encima de la concentración inhibitoria mínima (CIM), por lo que es muy importante respetar o acortar los intervalos entre las dosis (obtención de un tiempo de persistencia de antibiótico libre por encima de la CIM en torno al 50-60°/o del intervalo entre dos dosis consecutivas), especialmente en las infeccio - nes graves por bacilos gramnegativos (BGN) resistentes, dado que no tienen efecto postantibiótico frente a éstos, mientras que sí lo muestran (de cerca de 2 horas) frente a cocos grampositivos. (Figura 3). 376.·CODINAMIA 8 -la\!.támicos Glueopéplidos Maerólidos Cliiudan1ifl:hta LbtemUd.a M IC Figura 3. Eficacia tiempo depend iente Los B-lactámicos se resumen, junto a los inhibidores de la B-lactamasa, en la figura 4. Figura 4. Clasificación General de Fármacos B-lactámicos e inhibidores de la B-lacta masa 377  1.-PENICILINAS Las penicilinas se clasifican de acuerdo con sus espectros de actividad anti microbiana. Penicilina G, Penicilina G Benzatínica y Penicilina V Espectro Antimicrobiano Penicilina-G es la representante indiscutible del grupo, mantiene su buena actividad de forma uniforme frente a Streptococcus pyogenes, Clos- tridium perfringens y Treponema pallidum. Otros estreptococos son menos sensibles y los estafilococos suelten ser resistentes. Sin embargo, la peni- cilina Ges 5-1 Oveces más activa que la penicilina V contra Neisseria spp. y ciertos anaerobios. El anaerobio resistente a la penicilina G por excelencia es el Bacteroides fragilis. Usos La faringitis pultácea [Infección por S. pyogenes) se trata en forma habitual con penicilinas, se puede usar la V o la G benzatínica, y si bien disminuye la aparición de fiebre reumática y disminuye su recurrencia una vez instalada la misma, no altera la aparición pos- terior de glomerulonefritis postestreptocóccica. - Infecciones por anaerobios. Las infecciones por clostridios se pue- den tratar con Penicilina G endovenosa, como la fascitis o la gan- grena gaseosa. Además el absceso pulmonar y las infecciones pe- riodontógenas pueden ser tratadas con penicilinas, habitualmente en combinación con clindamicina. - Sífilis, primaria, secundaria o latente. El Treponema pallidum ha sido históricamente sensible a la penicilina G y no ha desarrollado resistencia. - La penicilina G es el agente de elección contra la Actinomicosis [producido por Actinomyces spp.). - Cuando existe aislamiento de gérmenes sensibles a la penicilina como Streptococcus pneumoniae o viridans o meningococos es po- sible utilizar aquéllas para su tratamiento, aunque la resistencia es cada vez más frecuente en estos microorganismos. a. Las penicilinas resistentes a la penicilinasa b, Cloxa ci li na-O ic loxa cili na-Nafci li na-M eti ci li na Espectro y Usos 378  Tienen una actividad antimicrobiana menos potente contra los microor- ganismos que son sensibles a la penicilina G, pero son agentes preferidos para el tratamiento de S. aureus productor de penicilinasa y Staphylococcus epidermidis que son sensibles a la meticilina. En general, para esta indica- ción, han sido reemplazadas por las cefalosporinas de 1° generación. c. Aminopenicilinas (Penicilinas de espectro ampliado) Se incluyen en este grupo la ampicilina y amoxicilina, son de los antibió- ticos más utilizados, en general ampicilina por vía endovenosa, que se puede , asociar a Sulbactam, y amoxicilina por vía oral, que se puede asociar a Acido Clavulánico. Espectro Su actividad antimicrobiana se extiende para incluir algunos microor- ganismos gramnegativos [p. ej., Haemophilus influenzae, Escherichia coli y Proteus mirabilis). Son activas con efecto bactericida frente a microorga- nismos grampositivos y gramnegativos sensibles, asi como contra Lysteria monocytogenes y Neisseria meningitidis. Cabe destacar que la resistencia que aparece en los neumococos, habitualmente es por mutaciones de las PBP, por lo que si hay resistencia a la Amoxicilina, carece de sentido asociar un inhibidor de la betalactamasa para cubrir este germen, porque la resistencia no es adquirida por beta lacta masas. Cierta resistencia tienen Haemophilus influenzae, Streptococcus viridans, E. coli y P. mirabilis. Klebsiella, Pseudo- mona, Serratia, Shigella, Acinetobacter, Proteus y Bacteroides fragilis son resistentes. La adición de un inhibidor de betalactamasas les suma espectro sobre H. influenzae, E. coli, Klebsiella, Proteus y B. fragilis. Usos - Infecciones Respiratorias. Debido al efecto sobre estreptococos (pneumoniae y pyogenes) y Haemophilus pueden utilizarse para el tratamiento de otitis, epiglotitis, faringitis, sinusitis y exacerbacio- nes de la bronquitis crónica. La adición de un inhibidor de beta- lactamasa confiere cobertura adicional contra Moraxella y algunas cepas resistentes de Haemophilus. - Infecciones Urinarias. El espectro sobre las bacterias gramnegati- vas, y sobre todo E. coli y Enterococos sensibles. - Meningitis. La ampicilina tiene excelente actividad sobre L. mono- 379  cytogenes, que genera meningitis en inmunocomprometidos, re- cién nacidos y ancianos. Cabe destacar que debido a la resistencia creciente del neumococo, y de la cobertura parcial contra menin- gococo y H. influenzae, no se utiliza como tratamiento empírico ini- cial en pacientes sin factores de riesgo para L. monocytogenes, y cuando se utiliza a tal fin, debe incluirse acompañando el esquema Ceftriaxona o fármacos activos contra esos gérmenes. Penicilinas con actividad antimicrobiana extendida. Hay dos grupos: carboxipenicilinas, Carbenicilina y Ticarcilina y la urei- , dopenicilina Piperacilina. La Ticarcilina se puede asociar a Acido Clavulánico y la Piperacilina a Tazobactam. Espectro Piperacilina, se puede utilizar contra Pseudomonas, Klebsiella, Entero- bacter y Proteus spp. En Argentina disponemos de un preparado comercial de piperacilina en combinación con un inhibidor de las betalactamasas, ta- zobactam, que es activa frente a cocos grampositivos [excepto SAMR), anae- robios y enterobacterias productoras de betalactamasas. Usos Piperacilina tazobactam se reserva para el tratamiento de los pacientes con infecciones intrahospitalarias graves, sobre todo por bacterias gramnegativas. Bacteriemias, infecciones respira- torias, infecciones del tracto urinario o asociadas a quemaduras por gérmenes resistentes son indicaciones para este grupo de fa rma cológ i co. En pacientes neutropénicos, son comunes las infecciones por Pseudomonas y el tratamiento debe incluir una penicilina antip- seudomónica. Por último tienen utilidad en infecciones intraabdominales por su cobertura contra f. faecalis y B. fragilis. Farmacocinética Después de su administración, las penicilinas se distribuyen amplia- mente por todo el organismo. Las concentraciones terapéuticas de penicili- nas se logran fácilmente en los tejidos y en las secreciones, como el líquido 380 sinovial, el líquido pleural, el líquido pericárdico y la bilis. Las penicilinas no penetran en gran medida en las células fagocíticas vivas, y sólo se en- cuentran bajas concentraciones de estas en las secreciones prostáticas, el tejido cerebral y el líquido intraocular. Las concentraciones de penicilinas en el LCR son variables, pero son inferiores a 1°/o de las del plasma cuando las meninges son normales. Cuando hay inflamación, las concentraciones pueden aumentar hasta 5°/o del valor plasmático. Los inhibidores de las be- talactamasas penetras muy poco en el LCR, por lo que a veces las penicilinas quedan a merced de la actividad de estas enzimas. Las penicilinas se eli- minan rápidamente por riñón, por filtración glomerular y secreción tubular activa, de modo que sus vidas medias en el organismo son cortas, por lo ge- neral de 30-90 minutos. Como consecuencia, las concentraciones de estos fármacos en la orina son elevadas. Penicilina G no se absorbe por vía oral es ácido lábil, su vida media es muy corta requiriendo la administración cada 4 horas por vía intravenosa, su volumen de distribución aparente tiene un aproximado de 0.35 L/kg. En pro- medio, 60°/o de la penicilina G en plasma está unida en forma reversible a la albúmina. La anuria aumenta la t1/2 de la penicilina G de 0.5 a aproximada- mente 1O h. Cuando la función renal está alterada, el hígado puede inactivar de 7-10°/o del antibiótico cada hora. Al añadirle a la molécula de penicilina G un antidifusor como benza- tina y administrada en forma de depósito por vía IM, las concentraciones se mantienen durante horas o semanas (Figura 5). El tratamiento crónico habitual con penicilina G benzatínica es una aplicación intramuscular cada 21-28 días. Penicilina-benzatínica representa el tratamiento de elección para Treponema pallidum. La administración endovenosa de este preparado está contraindicado, ya que puede producir Hiperpotasemia, potencialmente fata l. 381  AREA, BAJO LA ,CURVA AN'í JD.-FUSORES PíENl'C[LrNA G BENZATlNfCA 1 1 o 2·4 M 2JJ Figura 5. Concentraciones estables de Penicilina G benzatínica Penicilina V (fenoximetilpenicilina) es ácido resistente y se puede admi- nistrar por vía oral, la absorción es rápida y las concentraciones máximas en sangre se alcanzan entre 30-60 minutos. La ingestión de alimentos puede interferir con la absorción entérica de todas las penicilinas. Por tanto, las penicilinas orales generalmente deben administrarse al menos 30 minutos antes de una comida o 2 horas después. Respecto a las aminopenicilinas, ampicilina muestra una limitada ab - sorción oral (40°/o) de allí que se recomienda utilizarla por vía EV, posterior- mente se desarrolló una molécula con mejor biodisponibilidad oral, amoxici- lina (75°/o de absorción oral), con similar patrón de actividad in vitro, (Figura 6). Ampicilina tiene un 50°/o de eliminación biliar, por lo que resulta atractiva para el uso en infecciones de la vía biliar. A,AEA BAJO LA ,CURVA MIOXJCILINA Al\1PICILINA 1 1 4 8 Figura 6. Comparación de ABC de amoxicilina y ampicilina. 382  Piperacilina es ácido lábil y sólo está disponible para administración pa- renteral. Se alcanzan altas concentraciones biliares, se elimina por vía renal y requiere un ajuste en la disfunción renal. Si bien Piperacilina llega a SNC cuando están inflamadas las meninges, el tazobactam no atraviesa con fa- cilidad la barrera hematoencefálica, por lo que puede ser metabolizado por las betalactamasas. Reacciones adversas Las reacciones adversas más frecuentes de las penicilinas son las re- acciones de hipersensibilidad, la cual se presenta para todas las penicilinas en forma cruzada, o sea que un paciente con hipersensibilidad a penicilina G no puede recibir tampoco amoxicilina o piperacilina. Además puede existir hipersensibilidad cruzada con cefalosporinas, de grado variable. Sus manifestaciones de hipe rsensibi li dad son erupciones, urticarias, broncoespasmo, Síndrome de Stevens Johnson o epidermiolisis, anemia he- molítica, vasculitis y anafilaxia. Estas reacciones pueden aparecer en pacien- tes previamente no expuestos a penicilinas o se pueden dar en los que pre- sentaron alergias previamente, con distintas manifestaciones. Los pacientes que presentan reacciones más graves en general han estado expuestos pre- viamentea penicilinas del medio ambiente que producen los hongos. Cabe destacar que algunas reacciones tardan hasta 3 semanas en aparecer, por lo que una "buena tolerancia" inicial no excluye la chance de hipersensibilidad. U na vez detectada la intolerancia por hipersensibilidad debe ser advertido al paciente, debido también a la sensibilidad cruzada con cefalosporinas y, en menor medida, carbapenems. Por último, es importante recordar que los productos de degradación de las penicilinas también actúan como haptenos para estas reacciones adversas. Son especialmente graves el angioedema y el shock anafiláctico, debido al riesgo de muerte inminente, al igual que el broncoespasmo severo. Estos cuadros deben ser tratados con adrenalina subcutánea, corticoides y asegu- rando la vía aérea si el caso lo requiere. Otros efectos adversos mucho menos frecuentes, además, incluyen la depresión de la médula ósea y la elevación transitoria de las enzimas hepáti- cas. La penicilina G y la piperacilina pueden alterar la agregación plaqueta ria. La administración intramuscular puede generar otras reacciones ad- versas como dolor en el sitio de aplicación, hematomas y abscesos, por lo que debe haber un especial cuidado en pacientes con alteraciones de la 383  coagulación o que reciban antitrombóticos, y sobre todo en pacientes inmu- nodeprimidos, como diabéticos o bajo tratamiento crónico con corticoides. Asimismo, la administración endovenosa de Penicilina G Benzatínica, que tiene altas concentraciones de potasio, puede llevar a hiperpotasemia grave y potencialmente mortal. Por lo tanto es necesario asegurar la administra- ción intramuscular aspirando la jeringa y constatando que no haya retorno venoso. Por último las penicilinas pueden producir diarrea por disbacteriosis in- testinal, debido a que tiene efecto sobre algunas bacterias, y esto permite el crecimiento de otras. Cuando la bacteria que prolifera es el C. difficcile, puede ocasionar colitis pseudomembranosa. 2.-CEFALOSPORINAS Constituyen el segundo grupo de derivados betalactámicos descubiertos y probablemente es el más amplio en cuanto a moléculas desarrolladas. Clásicamente se agrupan en generaciones. A rasgos generales, la evolu- ción de las generaciones se ha asociado a un incremento de su espectro y de su actividad intrínseca frente a gramnegativos a expensas de una progresiva reducción de la actividad frente a grampositivos [Figura 7). Su mecanismo de acción es el mismo que el de las penicilinas y su eficacia clínica se correla- ciona con la obtención de una concentración de antibiótico libre de 4-5 veces superior a la CI M y la persistencia por encima de ésta durante el 60- 70°/o de intervalo entre dosis consecutivas [actividad tiempo-dependiente) [Figura 3). Celalosporinas GENERACIONES Estaf,lococos+++, Anaerobios Cavidad Oral Gramnegativos+++, Esta fi Iococos++ Anaerobios (cefoxitína y cefotetán) Gram (- )+++. Estreptococos. Meningococos. Haemophilus. Gonococos Pseudomonas (sólo Ceftazidima y Cefoperazonal Pseudomonas y Gram (-) multiresistentes Anti SAMR e Igual Cefalosporinas de 3ra Gen SAMR. Figura 7. Generalidades del espectro de las Cefalosporinas. 384  Farmacocinética.V Espectro En general las cefalosporinas son de administración parenteral, aunque en algunas de las generaciones disponemos de fármacos acidorresistentes para administrar por vía oral y el resto son ácidos lábiles por lo que se admi- nistran por vía inyectable, principalmente endovenosa. De las cefalosporinas de 1ª generación se destacan en la actualidad cefalotina y cefazolina, de administración parenteral y alcanza buenas con- centraciones plasmáticas y tisulares, con una eliminación fundamentalmen- te renal. Su actividad antimicrobiana incluye a cocos grampositivos (excep- to enterococo), fundamentalmente SASM y es muy limitada frente a bacilos gramnegativos. Cefadroxilo y cefalexina son ácido-resistentes, por lo que se administran por vía oral, mientras que cefalexina presenta u na duración del efecto corta (alrededor de 6 hs), Cefadroxilo tiene un mecanismo de excreción renal un poco mas lento lo cual le confiere una vida media más larga que permite su administración cada 12 horas. El espectro antimicrobiano es semejante al de cefalotina. La segunda generación de cefalosporinas está integrada por diversas clases con diferencias antibacterianas y farmacológicas significativas y en general son moléculas con una mayor resistencia frente a las betalactama- sas lo que les confiere actividad frente a algunas enterobacterias. En la actualidad la más usada es cefuroxima, que se puede administrar por vía parenteral, y un preparado derivado para la vía oral: axetil-cefuroxi- ma. Es más activa que cefalotina frente a E. coli, K. pneumoniae y H. influen- zae, pero es destruida por betalactamasas de diversas especies de bacilos gram negativos y al igual que todas las cefalosporinas presenta resistencia frente a enterococos. Su T 1/ 2 plasmática es de 1,5 horas pudiendo administrase cada 8 ho- ras. La absorción oral de la prodroga axetil-cefuroxima es discreta y puede aumentarse si se administra junto con las comidas. Cefuroxima no alcanza buenas concentraciones en LCR. Cefoxitina, que es una cefamicina, presenta una mayor resistencia frente betalactamasas lo que le confiere actividad frente a B. fragilis a diferencia de otras cefalosporinas de segunda generación, pero tiene una menor actividad frente a cocos grampositivos. En la actualidad prácticamente no se utiliza. La tercera generación de cefalosporinas agrupa a diversos medicamen- tos con propiedades diferentes. El primer grupo está constituido por agentes 385  que incluyen a cefotaxima y ceftriaxona de administración parenteral; Cef- triaxona dispone de una Forma farmacéutica para administrar por vía IM y presenta una destacada particularidad cinética, con una T 1/ 2 del efecto de 24 hs, lo que permite administrarla en una dosis diaria, excepto en infecciones graves, donde se suele acortar el intervalo entre dosis a 12 horas. Ambas tienen una elevada actividad frente a Streptococcus spp., incluido neumo- coco con o sin resistencia a penicilina, Haemophilus, Neisseria meningiti- dis y gonorrheae, así como frente a enterobacterias (excepto Enterobacter cloacae en los que el tratamiento con cefalosporinas de tercera generación puede seleccionar mutantes resistentes a todos los betalactámicos excepto a carbapenemes). No son activas frente a anaerobios. Cefotaxima tiene una vida media cor- ta y, al igual que ceftriaxona, alcanzan buenas concentraciones en LCR, lo que permite el tratamiento de pacientes con meningitis por meningococo, Haemophilus y neumococo; en las meningitis neumocócicas con sensibili- dad disminuida a penicilina, cefotaxima y ceftriaxona representan el trata- miento de elección. Ceftriaxona difiere de cefotaxima en su mayor vida media y su eliminación renal (60°/o) y biliar (40°/o), frente a la fundamentalmente bi- liar en el caso de cefotaxima); este dato hace que pueda favorecer en mayor medida el desarrollo de diarreas asociadas a C. difficile. Además Ceftriaxona tiene unión a proteínas plasmáticas alta (90°/o) por lo que la difusión hacia los abscesos podría ser menor. La mayor vida media le confiere una facilidad en la posología permitiendo la administración en dosis única diaria, lo que per- mite el tratamiento en régimen ambulatorio de diversas infecciones que de otra forma precisarían ingreso hospitalario (infecciones urinarias de vías al- tas, neumonías, etc.). En general, están indicadas en el tratamiento de neu- monías comunitarias, en sepsis de origen respiratorio en adultos y niños, en sepsis de origen urinario sin riesgo de resistencias (Resistencias como por ejemplo bacterias BLEE, P. aeruginosa o enterococo), en meningitis bacteria- nas (de elección), en infecciones gonocócicas, fiebre tifoidea y salmonelosis. Dentro de las cefalosporinas de tercera generación de administración parenteral se incluye a ceftazidima con destacada actividad frente a P. aeru- ginosa. Su eliminación es fundamentalmente renal y su T 1/2 plasmática es de 1,8 horas, aunque la vida media del efecto alcanza las 6-8 horas. Es de elección dentro de las cefalosporinas en el tratamiento empírico de las infec- ciones intrahospitalarias en las que se sospecha que pueda estar implicada P. aeruginosa. En infecciones graves y dado que al igual que otros antibióticos 386 de la familia es un fármaco tiempo-dependiente, se aconseja administrarla a intervalos cortos. Dentro de las cefalosporinas de tercera generación hay moléculas que permiten la administración oral, se destaca Cefixima activa frente a la mayo- ría de enterobacterias, H. influenzae, M. catarrhalis, Neisseria y Streptococ- cus. La T 1/2 plasmática de cefixima es de 4 horas, aunque puede utilizarse cada 12-24 horas según la gravedad y lugar de la infección. Las sucesivas generaciones de cefalosporinas aumentan la actividad frente a bacilos gramnegativos, pero pierden en eficacia frente a cocos gram positivos. Fueron estas limitaciones las que llevaron a desarrollar nuevas molé- culas que se conocen como cefalosporinas de 4ª generación. Hoy en día contamos con cefepima. En general se trata de moléculas estructuralmente similares a las de tercera generación pero con una estructura altamente hidrófila que mejora su penetración a través de la pared bacteriana, sobre todo en los gramnegativos, entre ellos P. aeruginosa y otros gramnegativos resistentes, con u na actividad conservada frente a los cocos g ram positivos. Su fijación proteica es baja y su T 1/2 plasmática es de 2.6 horas, pudiéndose administrar cada 12 horas, podría recomendarse su uso en el tratamiento empírico de pacientes con sepsis grave de foco no aclarado, aportando la ventaja frente a otras cefalosporinas de tercera generación de tener a priori actividad tanto frente a neumococo como a P. aeruginosa. En los últimos años han aparecido nuevas cefalosporinas conocidas como de quinta generación, buscan resolver el problema de esta familia de antibióticos, la ausencia de actividad frente a S. aureus y S. epidermidis re- sistentes a meticilina. Se trata de la ceftarolina, que se administra en for- ma de sal, ceftarolina fosamil, profármaco que se transforma en ceftarolina por acción de las fosfatasas plasmáticas. Es activa frente a grampositivos multiresistentes, incluyendo S. aureus meticilin resistente y vancomicin re- sistente y estafilococos coagulasa negativa también resistentes, neumococo resistente a penicilina y a cefalosporinas de tercera generación, estrepto- cocos y E. faecalis resistente a vancomicina. Es también activo frente a H. influenzae y enterobacterias no productoras de BLEE. La mayoría de bacilos gramnegativos no fermentadores, incluida P. aeruginosa, y los anaerobios son resistentes. Tiene una T 1/2 plasmática de 2,5 h y una fijación proteica del 20°/o, eliminándose por vía renal en un 90°/o. 387  Los usos más importantes de la práctica clínica de las cefalospori nas se resumen en la figura 8. usos de cetatosporinas a Infección de piel y tej blandos. Profilaxis Ouirúrgica 11 En general se usan poc_oen nuestro país Neumonía - Meningitis - Gonorrea ( Infecciones graves e.a usad.as por E. coli, Klebsiella. Proteus, Providenc,a. Serratia y H.aemophilus spp Ceftazidima y Cefoperazona ~ Infecciones nosocomiales por Pseudomonas y otros bacilos gramnegativos resistentes ( Enterobacter, Citrobacter y Serratia) Pseudomonas resistentes.9 CEFTALOZANO TAZOBACTAM a ceftazidima Betalactamasas de 1 Anti ~ CEFTAZIDl'MA 1 SAMR Espectro Extendido y KPC SAMij AVIBACTAM Figura 8. Usos más relevantes de las Cefalosporinas. Reacciones Adversas de las Cefalosporinas Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad son comunes, y se com- parte el espectro de estas reacciones con las penicilinas, desde un simple rash cutáneo hasta una epidermólisis tardía o un choque anafiláctico agudo. Es de destacar, que a veces puede presentarse alergia cruzada entre cefa- losporinas y penicilinas. Todas pueden generar irritación local en el sitio de administración, que puede llevar a una tromboflebitis. Menos frecuentemente pueden producir insuficiencia renal, necrosis tu- bular y nefritis intersticial Las cefalosporinas de tercera generación además de presentar reac- ciones adversas similares a penicilinas pueden producir en relación con su eliminación biliar no solo trastornos gastrointestinales en un 10°/o de los pa- cientes en forma de diarrea sino también hemorragias por aumentos en el valor del RIN en los pacientes en tratamiento con dicumarínicos ya que al alterar la flora intestinal pueden disminuir la absorción de vitamina K. En e u a n to a los efe et os se eu n da ri os de las eefalos por in as de e u a rta ge - neración y frente a otras cefalosporinas cabe destacar la toxicidad neuro- lógica (encefalopatía, mioclonías, confusión, convulsiones e incluso estatus epiléptico no convulsivo) en pacientes con insuficiencia renal cuando se em- plean dosis elevadas. 388 3.- CARBAPENEMES Los carbapenemes son los antimicrobianos betalactám icos de más am- plio espectro, actividad y resistencia a las betalactamasas, incluidas BLEE, y, por lo tanto, reservados para infecciones i ntra hospitalarias graves. Derivan del anillo carbapenem y se dividen en dos grupos según tengan o no activi- dad frente a P. aeruginosa, perteneciendo al primero imipenem y merope- nem [con actividad antipseudomónica) y al segundo ertapenem [sin actividad anti pseudomónica). A diferencia del resto de B-latámicos se unen a las PBP, fundamental- mente PBP-2, con distinta afinidad que explicará la diferente actividad in- trínseca frente a gramnegativos. Además, en relación con esta alta afinidad por las PBP, los carbapenémicos liberan pocas cantidades de endotoxinas, lo cual explicaría la menor respuesta inflamatoria aguda asociada al trata- miento con betalactámicos de los pacientes con infecciones de alta gravedad. Del primer grupo, el que se utilizó inicialmente en clínica fue lmipenem, el cual muestra excelente actividad frente a aerobios grampositivos [inclu- yendo neumococo resistente a penicilina y E. faecalis, aerobios gramnegati- vos incluidas Brucella, enterobacterias productoras de BLEE y Pseudomona aeruginosa. Asimismo, es activo frente a Listeria monocitogenes y Bacillus y la gran mayoría de anaerobios. lmipenem no se absorbe por vía oral por su inestabilidad en jugo gástri- co. Se hidroliza por una dihidropeptidasa a nivel del túbulo proximal, por lo que tiene que administrarse en combinación con cilastatina como inhibidor de dicha peptidasa. Tiene una T 1/2 plasmática corta, 1 h, por lo que su admi- nistración debe hacerse cada 6 horas. Consigue elevadas concentraciones plasmáticas y tisulares. Su principal efecto tóxico son las convulsiones, en especial si se admi- nistra en dosis altas y/o el paciente tiene insuficiencia renal o enfermedad del SN C. También se ha observado la presencia de náuseas y vómitos en relación con la administración en perfusión rápida. El Meropenem tiene características muy similares al espectro de lmipe- nem, se diferencia en que no es hidrolizado por peptidasas renales y casi no produce convulsiones. Podría tener un espectro más amplio que imipenem frente a gramnegativos. Ertapenem es activo frente a bacterias grampositivas aerobias inclu- yendo neumococo, estafilococo sensible a meticilina y Listeria, pero no lo 389  es frente a Enterococcus spp.y tampoco frente a estafilococos resistentes a meticilina. También es activo frente a enterobacterias (con una CIM in- ferior a la de imipenem), incluidas las productoras de BLEE, Haemophilus spp., gonococo y microorganismos anaerobios incluyendo B. fragilis, pero no es activo frente a gramnegativos no fermentadores (P. aeruginosa, Acineto- bacter). Puede aparecer con cierta frecuencia resistencia en Klebsiella por hiperproducción de AmpC, una betalactamasa. Ofrece la ventaja de poderse administrar c/12-24h por vía intravenosa. Los efectos secundarios son su- perponibles a los de imipenem, pudiendo al igual que todos los carbapené- micos, favorecer las crisis comiciales, especialmente en enfermos con falla renal. En los últimos años, probablemente en relación con un mayor con- sumo de carbapenemes , estamos asistiendo a un incremento en las resis- tencias de P. aeruginosa, Acinetobacter spp. y otras enterobacterias frente a esta familia de antibióticos. Se puede decir que la gran ventaja de ertapenem frente a los otros carbapenemes es su administración en dosis única diaria (o en dos dosis). La eliminación de los carbapenemes es fundamentalmente renal pero en todos ellos existe un componente de eliminación enteral (muy escasa con imipenem), más frecuente en el caso de ertapenem, lo cual hace que puedan existir casos de diarrea asociada a C. difficile, aunque en principio son me- nos probables que con otras familias de antibióticos. 4.- MONOBACTAMS El Aztreonam es un fármaco con actividad sólo ante gramnegativos ae- robios, incluyendo a P. aeruginosa. Sólo es sensible ante betalactamasas AmpC y BLEE, por lo que presenta buena cobertura, incluso para cepas re- sistentes, sobre gramnegativos. Se administra por vía endovenosa cada 8 horas, entra bien en el LCR y se acumula en insuficiencia renal. No presenta alergia cruzada con Penicilinas aunque posee el anillo betalactámico en su estructura, aunque al ser de estructura similar a Ceftazidima, es posible la alergia cruzada con ésta. Puede generar reacciones adversas en piel y alteración transitoria del hepatograma. Se reserva para el tratamiento de infecciones intrahospitalarias graves como neumonías, meningitis o sepsis por gramnegativos sensibles. Resistencia a 8-lactámicos Las bacterias pueden ser resistentes a los antibióticos B-lactámicos por 390 numerosos mecanismos. U na cepa sensible puede adquirir resistencia por mutaciones que disminuyen la afinidad de las PBP por el antibiótico, tam- bién es el resultado de la incapacidad del agente para penetrar en su sitio de acción. En bacterias grampositivas, el polímero de peptidoglicano está muy cer- ca de la superficie de la célula y pequeñas moléculas de antibiótico beta- lactámico pueden penetrar fácilmente a la capa externa de la membrana ci- toplásmica y las PBP. En las bacterias gramnegativas, la membrana interna está cubierta por la membrana externa, el lipopolisacárido y la cápsula. La membrana externa funciona como una barrera impenetrable para algunos antibióticos. Las bacterias también pueden inactivar los antibióticos lactámi- cos B enzimáticamente a través de la acción de las B- lactamasas. 5.- INHIBIDORES DE B-LACTAMASAS En general, la administración conjunta de un betalactámico y un inhibi- dor de beta lacta masas no modifica las propiedades farmacocinéticas de cada uno de los componentes considerados individualmente. El primer inhibidor de las betalactamasas comercializado fue el ácido clavulánico, tiene una actividad antimicrobiana intrínseca insignificante, a pesar de compartir el anillo betalactámico que es característico de los antibióticos betalactámicos. Sin embargo, la similitud en la estructura química permite a la molé- cula interactuar con la enzima betalactamasa secretada por ciertas bacte- rias para conferir resistencia contra los antibióticos betalactámicos. ElAcido Clavulánico es un inhibidor suicida, se une covalentemente al sitio activo de un residuo de serina de la betalactamasa. Esta inhibición restablece la actividad antimicrobiana de los antibióticos betalactámicos contra bacterias resistentes por producción de betalactamasas plasmídicas y algunas cro- mosómicas, pero no las productoras de betalactamasas cromosómicas in- ducibles (Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella y P. aeruginosa). En nuestro país se dispone de la combinación de amoxicilina-clavulánico por vía oral. El aumento en la prevalencia de resistencias entre las enterobacterias limita su uso empírico en infecciones graves de la comunidad. Sulbactam al unirse a ampicilina aumenta su actividad antibacteriana y se utiliza por vía endovenosa. Tazobactam, al unirse a piperacilina restablece la actividad de esta fren- te a E. coli, Klebsiella spp., Morganella, Proteus vulgaris y Citrobacter y en 391  general frente a diversos grupos de enterobacterias productoras de betalac- tamasas, manteniendo la actividad de piperacilina frente a Streptococcus y Pseudomona aeruginosa. En la actualidad, representa el inhibidor de beta lac- ta masas más utilizado en el ámbito intrahospitalario. La combinación pipe- racilina-tazobactam es usada en el tratamiento empírico inicial de diversas infecciones graves, especialmente las de tipo mixto (flora polimicrobiana). Todos los inhibidores de betalactamasa en asociación con penicilinas tienen una alta eliminación bilio-entérica, por lo que se asocian a diarreas por e. di ff i c i le. Actualmente se están realizando ensayos clínicos en distintas fases con la combinación de ceftazidima, una cefalosporina con actividad antipseudo- mónica, con Avibactam, un inhibidor de betalactamasas no betalactámico que podría ampliar el espectro de la cefalosporina frente a BLEE, cepas pro- ductoras de Amp-C y de carbapenemasas. Las AmpC son serin-betalactamasas, presentes de forma natural en diversas enterobacterias y en bacilos gramnegativos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii. Estas enzimas son capaces de resistir la inhibición por ácido clavulánico, sulbactam y tazobactam. b.- PARIETOLITICOS (O MEMBRANOLÍTICOS) NO 8-LACTAMICOS (Figura 9) Figura 9. Parietolíticos y mebranolíticos no Beta-Lactámicos. , 1. GLUCOPEPTIDOS Vancomicina es el principal fármaco de este grupo, aunque disponemos también de Teicoplanina, un glucopéptido relacionado similar a la vancomi- 392 cina en su estructura química, mecanismo de acción, espectro de actividad y vía de eliminación. Poseen actividad contra un espectro amplio de bacterias grampositivas, incluidos estafilococo meticilino resistente y estreptococos resistentes a la penicilina. Todas las especies de bacilos gramnegativos son resistentes a g lucopépti dos. Mecanismo de Acción Los glucopéptidos inhiben la síntesis de la pared celular de bacterias sensibles, al unirse con gran afinidad a las unidades precursoras de la pa - red celular, en una etapa distinta, previa, de los antibióticos B-lactámicos. (Figura 9). 4-Trans.peptidaci ·.-.---. o.-----r;::: ~~ Betalactámico,s 3-Exteriorización del __.... precu1rsor y formación del polímero linea Vancomicina Teicop lanina 2-Traslado ,del precursor a la membra1na 1-Sítntesis del p:recursor 11 1 1 Figura 9. Mecanismo de acción de los Glucopéptidos y su diferencia con Betalactámicos Farmacocinética Los glucopéptidos no se absorben después de la administración oral, vancomicina sólo se administra por vía intravenosa lenta, cerca de 30°/o de la 393  vancomicina se une a proteínas plasmáticas, se distribuye en distintos flui- dos corporales, incluido el SNC cuando las meninges están inflamadas, la bilis y fluidos pleural, pericárdico, sinovial y ascítico. A veces se puede dosar la vancomicna en sangre, especialmente en pacientes con fallo renal, debido a la variabilidad en la farmacocinética. Alrededor de 90°/o de vancomicina se excreta por filtración glomerular; la t1/2 de eliminación es de, aproxi- madamente 6 horas, si la función renal es normal. Se puede utilizar por vía oral únicamente en pacientes con colitis pseudomembranosa por C. difficile, para obtener un efecto local sobre este germen en la luz del intestino. La Teicoplanina puede administrarse por inyección intramuscular e intravenosa, se compleja a proteínas plasmáticas (90- 95°/o) y tiene una t1/2 de eliminación sérica en extremo larga (hasta 100 h), lo que permite su administración una vez al día. La excreción ocurre a través de filtración glomerular. Otros Glucopéptidos La Televancina es un lipoglucopéptido similar a la Vancomicina que tie- ne un espectro similar pero más marcado sobre grampositivos resistentes. Un mecanismo de acción adicional a la Televancina, además de inhibir la síntesis de la pared, es interrumpir el potencial de la membrana bacteriana y aumentar su permeabilidad. Se utiliza poco, en especial para infecciones complicadas de piel y tejidos blandos y en neumonías intrahospitalarias. La Dalbavancina y la Oritavancina son similares a la Teicoplanina y ade- más de los mecanismos de acción mencionados para Televancina se suma la probable inhibición de la síntesis de ARN. También extienden levemente la actividad sobre grampositivos resistentes, pero la cobertura no es completa contra gérmenes resistentes a la Vancomicina. En éstos últimos, se prefiere Daptomicina o Linezolid. Reacciones Adversas La infusión intravenosa rápida de vancomicina puede causar reacciones eritematosas o urticarias, enrojecimiento, taquicardia e hipotensión (síndro- me del "hombre rojo" o del "cuello rojo"). Esto no se debe a un mecanismo de hipersensibilidad, sino un efecto directo de la vancomicina en los masto- citos, que hace que liberen histamina, responsable de los efectos descriptos. Se puede evitar esta reacción adversa administrando vancomicina en infu- sión más lenta; habitualmente se infunde en 90 minutos. 394  Tanto vancomicina como Teicoplanina pueden producir nefrotoxicidad y se relaciona especialmente para vancomicina con la dosis administrada. Además pueden producir reacciones adversas locales como enrojeci- miento y flebitis. Fiebre y escalofríos son menos frecuentes. 2. DAPTOMICINA Es un lipopéptido cíclico, producido por un hongo, con similar espectro a la vancomicina pero que brinda cobertura a enterococos y estafilococos resistentes a ésta. Genera una despolarización de la membrana a través de la rápida salida de potasio, pero se desconoce con exactitud su mecanismo de acción. Se utiliza en dosis de 4, 6, 8 o 1O mg/kg, dependiendo del sitio de infección y de la gravedad. Se elimina por vía renal y se utiliza para el trata- miento (por gérmenes resistentes a vancomicina) de infecciones de la piel y te ji dos blandos, ba cteriem ias, endocarditis o infecciones en dispositivos intravasculares, como cables de marcapasos. Debido a que el surfactante pulmonar antagoniza a la Daptomicina no debe utilizarse para infecciones pulmonares. Puede producir miopatía y aumento de la CPK. En pacientes que han recibido Daptomicina por más de dos semanas puede generar neu- monitis alérgica. 3. FOSFOMICINA Se trata de una sal que inhibe la enzima enolpiruvato transferasa, en- zima responsable del primer paso de la síntesis del precursor de mureína (UDP-N-Acetilmurámico) para la síntesis de la pared celular. Para ello debe transportarse al citoplasma gracias al glicerofosfato y la glucosa 6 fosfato; por lo tanto, mutaciones en estos transportadores le confieren resistencia. Presenta cobertura frente a gérmenes grampositivos como gramne- gativos, con excelente sinergia con Betalactámicos, Aminoglucósidos o Quino lonas. Tiene una biodisponibilidad oral del 40°/o y una vida media de 4 horas. Vie- ne preparados orales y parenterales. Se excreta por riñón sin metabolizarse. Se puede utilizar para infecciones urinarias bajas en mujeres. Puede ensayarse el tratamiento de infecciones urinarias o prostatitis en hombres, pero en general no debe utilizarse para la pielonefritis. 395  4. BACITRACINA La bacitracina altera la desfosforilación del transportador encargado de llevar los peptidoglucanos a la pared que se va sintetizando por fuera de la membrana plasmática. Tiene una gran actividad sobre grampositivos. Su principal reacción adversa es la nefrotoxicidad, por lo cual se indica sólo por vía tópica sobre piel o sobre mucosas. Referencias bibliográficas Goodman & Gilman, Las bases farmacológicas de la Terapéutica, Me Graw Hill-lnteramericana, 12ª Edic. México, 2018. Lorenzo P, et al. "Velázquez", Farmacología Básica y Clínica. Ed. Médica Panamericana, 19ª Edic. Madrid, 2018. Flórez, J. Farmacología Médica. Editorial Masson. 2014. Katzung, B. Farmacología Básica y Clínica. Ed. Me Graw Hill-lnteramericana, 14ª Edic. México, 2018. 396